Farmaceutska Hemija - Skripta

Tehnološki fakultet, Novi Sad
FARMACEUTSKA HEMIJA
2009/2010
Skripta za I i II kolokvijum
Marina Rajič
FARMACEUTSKA HEMIJA 2009/2010
Marina Rajič
- PITANJA ZA PRVI KOLOKVIJUM -
1. β-laktamski antibiotici (penicilini): struktura, nomenklatura

2. Na primeru benzilpenicilina prikazati nastajanje penicilinske kiseline (degradacija u kiseloj sredini)
3. Na primeru benzilpenicilina prikazati nastajanje penicilenske kiseline
4. Prikazati šematski (mehanizam) uticaj OH- jona ili β-laktamaze na molekul benzil penicilina
5. Navedite odnos struktura-delovanje penicilina
6. Penicilin G (benzilpenicilin)
7. Depo penicilini
8. Penicilin V (fenoximetil penicilin)
9. Ciljevi proizvodnje polusintetičkih penicilina (ampicilin)
10. p-hodroxi derivat ampicilina
11. Izoxazol penicilini
12. Ureido derivati ampicilina (azlocilin, mezlocilin)
13. Ihnibitori β-laktamaze (inhibitori klase 1)
14. Prikažite šematski (mehanizam) inhibicije β-laktamaze klase A pomoću klavulanske kiseline
15. Prikažite mehanizmom ireverzibilnu inhibiciju β-laktamaze pomoću tazobaktama i sulbaktama
16. β-laktamski antibiotici (cefalosporini): struktura, nomenklatura
17. Cefalosporin C
18. Hemijska degradacija cefalosporina
19. Polusintetički cefalosporini – ciljevi polusinteza (šematski prikazati u opštoj strukturi cefalosporina mesta gde se može vršiti
derivatizacija)
20. Cefalosporini za per os primenu
21. Aminoglikozidni antibiotici – streptomicini
22. Neomicini
23. Kanamicin
24. Polusintetički antibiotik amikacin
25. Gentamicini (gentamicin C1, C1,2 C2) struktura i osobine
26. Sisomicin i netilmicin (struktura, delovanje)
27. Makrolidi (struktura, delovanje)
28. Azitromicin (struktura, delovanje)
29. Hinoloni – fluorohinoloni
30. Sulfonamidi – mehanizam dejstva
31. Podela sulfonamida prema rastvorljivosti, resorpciji, biološkom poluvremenu eliminacije. Iz svake grupe dati strukture dva
sulfonamida
32. Rezistencija na sulfonamide
Marina Rajič
- PITANJA ZA DRUGI KOLOKVIJUM -
33. Antivirotici: gruba podela, nukleozidni antimetaboliti – derivati pirimidina: jodoxiuridin (Idu®, Herpid®, Kerecid®), trifluridin
(Viroptic®), zidovudin (AZT)
34. Različiti nukleozidni antimetaboliti; derivati 1,2,4-triazola
35. Derivati purina: vidarabin (Ara-A®), aciklovir – ACU (Zovirax®)
36. AntiHIV antivirotici: saquinovir, indinavir
37. Inhibitori virusne reversne transkriptaze: nukleozidni inhibitori – zidovudin, didanozid, stavudin, zalcitabin, lamivudin
nenukleozidni inhibitori – ateviradin, delaviridin
38. Antivirotici; derivati adamantana: amantadin hidrohlorid (Symadin®) i njegovi derivati – tromantadin i rimantadin
39. Antineoplastici (citostatici): antimetaboliti
 antagonisti glutamina: azaserin, DON
 antagonisti folne kiseline: aminopterin, metotroxat
 antagonisti pirimidinskih baza (uracila i citozina): 5-fluopouracil, 5-azauracil, citarabin (Cytosar®)
 antagonisti purinskih baza: azatioprin
40. Antineoplastici: agensi za aliklovanje (mehanizam delovanja), alifatični agensi, aromatični agensi (hlorambucil), metilhidrazini
(prokarbazin), prodroga ciklofosfamid
41. Jedinjenja tipa N-alkil-N-nitrozouree
42. Derivati purina kao antimetaboliti – merkaptopurin (Mercalukin®)
43. Antituberkulotici: polusintetički derivat rifamicina-SV (rifampicin) i derivati rifamicina-B (rifabutin)
44. Antituberkulotici: p-aminosalicilna kiselina, etambutol, izoniazid
45. Antihelmintici, cijaninske boje: pirvinijum-ditiazamin (nerastvoran emboat – pamoat)
46. Antimalarici: derivati 4-aminohinolina (hlorohin) i derivati 8-aminohinolina (pamahin, primakin)
47. Akridinski derivati: mepakrin, kinakrin hidrohlorid
48. Derivati 4-hinolin metanola kao lekovi izbora za profilaxu malarije: meflokin (racemska smeša, Lapiam®)
49. Neuroleptici: bazno alkilovani fenotiazini
50. Strukturni elementi kod bazno alkilovanih fenotiazina koji utiču na kvalitet i intenzitet delovanja
51. Na osnovu zaključaka o uticaju pojedinih strukturnih elemenata koji utiču na kvalitet i intenzite delovanja navedite strukturu
optimalnog neuroleptika
52. Neuroleptici sa jakim delovanjem: derivati butirofenona – haloperidol (Haldol®)
53. Antipsihotici različitih struktura: derivati benzamida – sulpirid (Eglonyl®), remoxipirid
54. Trankvilizeri: derivat 1,4-benzodizepina – diazepam (Bensedin®)
55. Metabolizam diazepama (Valium®) i izlučivanje metabolita (oxazepam, oxazepam-glukuronid) navedite strukture
56. Triciklični antidepresivi: derivati dibenzoazepina – imipramin
57. Metabolizam imipramina i izlučivanje metabolita, napisati strukture
58. Narkoanalgetici (morfin), veza struktura-delovanje analgetika
59. Polusintetički derivati morfina – racemorfan, levorfanol, dextromorfan
60. Sintetički proizvodi: derivati N-metil-4-piperidin karbonske kiseline – meperidin
61. Sintetički proizvodi: derivati alkohola N-metil-4-piperidinola – trimeperidin-promedol
62. Metadon, metabolizam metadona
63. Levometadil-acetat HCl
64. Analgoantidiuretici: derivati pirazolin-5-ona – propifenazon, metamizol-Na (Novalegetol®)
65. Derivat pirazolidin-3,5-diona – fenilbutazon, butazolid (Azolid®)
66. Derivati salicilne kiseline – aspirin (acetilsalicilna kiselina)
67. Nesferoidni antiinflamatorni lekovi: derivat 2-aminofenilske kiseline – diklofenak (Diclofenac Duo - MBS®);
derivat 1H-3-indosirćetne kiseline - indometacin
Marina Rajič
1. β-laktamski antibiotici (penicilini): struktura, nomenklatura
Kondenzacija β-laktamskog i tiazolidinskog prstena je izvršena pod uglom
acil ostatak 6-APK
β-laktamski tiazolidinski
prsten prsten
Ako se izvrši kontrolisana degradacije 6-APK u kiseloj sredini (tačno definisan pH) dobijaju se dve aminokiseline, cistein i valin.
IUPAC: 7-oxo-4-tia-3-dimetil CA: 1-tia-3-dimetil-4-azabiciklo

1-azabiciklo[3,2,0]-heptan [3,2,0]-heptan-7-on
Nomenklatura: po IUPAC-u se polazi od zajedničkog heteroatoma u smeru suprotnom od kretanja kazaljke na satu, a po CA
obeležavanje se počinje od atoma sumpora u smeru kretanja kazaljke na satu.
2. Na primeru benzilpenicilina prikazati nastajanje penicilinske kiseline (degradacija u kiseloj sredini)
Osnovni razlog degradacije penicilina je reaktivnost β-laktamskog prstena naročito prema hidrolizi. Tok hidrolize i priroda degradacije
zavisi od pH vrednosti rastvora.
U jako kiselim rastvorima (pH<3) penicilini podležu komplexnim reakcijama pri čemu se stvara velik broj inaktivnih proizvoda. Ovaj
proces je iniciran protonovanjem β-laktamskog azota. Pri ovome dolazi do nukleofilnog napada kiseonika iz acil ostatka (grupe) na
karbonilni ugljenik β-laktama.
Otvaranje β-laktamskog prstena destabilizuje tiazolidinski prsten koji tada podleže kiselo katalizovanom otvaranju prstena tj. formiranju
odgovarajućeg proizvoda. Rastvorljivi penicilini mogu da se čuvaju u obliku vodenih rastvora i po nekoliko nedelja ukoliko je pH
vrednost rastvora između 6,0 i 6,8 i ukoliko se čuvaju na nižim temperaturama. Kiselo katalizovana degradacija u želucu doprinosi
dobroj resorpciji oralno unetih penicilina.
3. Na primeru benzil penicilina prikažite nastajanje penicilenske kiseline

Marina Rajič
4. Prikazati šematski (mehanizam) uticaj OH- jona ili β-laktamaze na molekul benzil penicilina
5. Navedite odnos struktura-delovanje penicilina
cis-stereohemija
Molekul penicilina sadrži 3 asimetrična centra (C3, C5 i C6). Svi prirodni
(esencijalna)
penicilini i mikrobiološki aktivni sintetički i polusintetički penicilini imaju
amid S je važan, ali
istu apsolutnu konfiguraciju ova tri centra. C6 atom koji nosi acil-amino
(es.) nije esencijalan
grupu je L-konfiguracije. Acil-amino i karboxilna grupa su trans-
orijentisane jedna u odnosu na drugu, α- i β- orijentisane u odnosu na
„penam“ prsten. Apsolutna stereohemija penicilina se označava kao
3S, 5R, 6R.
laktamski prsten (es.)
slobodna karboxilna
biciklični sistem (es.) grupa (es.)
6. Penicilin G (benzil penicilin)
Penicilin G (benzil penicilin) je godinama bio najviše korišćen penicilin, čak i danas je lek izbora za
terapiju više različitih bakterijskih infekcija nego bilo koji drugi antibiotik, ako se izuzmu pacijenti
alergični na njega. Prvo je bio korišćen u vidu soli Na, K i Ca rastvorenih u vodi koje bivaju inaktivisane
želudačnim sokom i nisu efikasne pri per os primeni, osim ukoliko se ne kombinuju sa antacidima
(CaCO3, Al(OH)3, Mg-trisilikat) ili jakim puferima (Na-citratni pufer).
Zbog slabe apsorpcije nakon oralne aplikacije doze date na taj način moraju biti i do 5 puta veće nego pri parenteralnoj upotrebi.
Rastvorne soli se danas koriste oralno i parenteralno da bi se brzo postigla visoka koncentracija penicilina G u plazmi. Ono o čemu bi
trebalo povesti računa je to da se pacijentima sa insuficijencom rada bubrega moraju davati Na-soli, a onima u dijeti bez K-soli.
7. Depo penicilini
Brza eliminacija penicilina iz krvotoka preko bubrega aktivnom tubularnom sekrecijom, i nasuprot tome potreba za održavanjem
terapijskog nivoa preparata u krvi dovelo je do stvaranja novih formi penicilina koje su dobile naziv depo penicilini. Prvo su upotrebljeni
ulje kikirikija i susamovo ulje sa belim pčelinjim voskom u cilju produženja trajanja penicilina aplikovanim injekcionim putem. Ovakav tip
prolongiranog dejstva je zamenjen upotrebom suspenzija u biljnom ulju sa dodatkom Al-monostearata ili Al-distearata. Najveći broj
danas korišćenih depo penicilina su suspenzije amino soli penicilina velike molekulske mase u sličnoj osnovi.
Penicilin G prokain – prva široko korišćena so penicilina G i prokaina. Može se dobiti tretiranjem Na-soli benzil penicilina prokain
hidrohloridom. Ova so je relativno nerastvorna u vodi naročito u poređenju sa solima alkalnih metala i potrebno je 250 ml vode da bi se
rastvorio 1 g ovog jedinjenja. Slobodni penicilin se oslobađa tek nakon rastvaranja i disocijacije preparata, ima aktivnost od 1009
jedinica/mg.
Marina Rajič
PENICILIN G PROKAIN (KRSTICILIN)

Danas je dostupan veliki broj različitih injekcionih preparata penicilin G prokaina u vidu suspenzija u vodi sa odgovarajućim dodacima
– puferima, konzervansom ili u vidu suspenzija u ulju kikirikija i susama sa dodatkom 2% Al-stearata. Neki komercijalni preparati su
mešavina Na ili K soli i prokain soli penicilina G, kako bi se obezbedilo brzo postizanje visoke koncentracije penicilina u plazmi
disocijacijom rastvorne soli, a istovremeno i produženo dejstvo zbog prisustva teže rastvorne soli. Zaštićeni naziv preparata je Jugocilin®
(Galenika). Benzil penicilin se iz ove soli oslobađa i sporo resorbuje na mestu primene. Nakon primene penicilin G prokaina resorpcija
traje više sati te se terapijske koncentracije benzil penicilina u krvi održavaju i do 24 h. Prokain penicilin se daje kod lečenja umereno
teških i teških infekcija izazvanih osetljivim bakterijama.
Penicilin G benzatin – strukturno to je N,N'-dibeziletilendiamin dipenicilin G. Pošto je u pitanju so diamina, svaki molekul oslobađa 2
molekula penicilina. Veoma je slabo rastvoran u vodi (za rastvaranje 1 g potrebno je 3000 ml vode). Zbog toga je izuzetno stabilan, a
njegov depo efekat je dodatno produžen. Na pH želuca je relativno stabilan, a uzimanje hrane ne ometa njegovu resorpciju. Proizvodi
se u formi tableta i brojnih parenteralnih preparata. Aktivnost mu je 1211 jedinica/mg.
Poznat je preparat pod zaštićenim nazivom Extencilin®. Terapijske

koncentracije koje se postižu nakon primene su veoma niske i
nedovoljne za lečenje većih bakterijskih infekcija. Primenjuje se
samo i.m. Daje se u prevenciji reumatske groznice.
Nekoliko drugih amina je korišćeno za proizvodnju soli sa
penicilinom: 2-hlorprokain; L-N-metil-1,2-difenil-2-hidroxietilamin (L-
efenamin); dibenzilamin i tripelenamin (piribenzamin). Ispitivanja na
tom planu još uvek nisu završena.
8. Penicilin V (fenoximetil penicilin)
Penicilin V je prvi put je registrovan kao biosintetski proizvod 1948. Od 1953. on se široko
primenjuje zahvaljujući svojoj otpornosti na kiselinu u želucu i sposobnosti da održava
nepromenljive koncentracije u krvi (kada se uzima per os). Slobodna kiselina zahteva oko 1200
ml vode za rastvaranje 1 g i ima aktivnost od 1695 jedinica/mg. Za parenteralne preparate se
uglavnom koriste Na soli koje su dobro rastvorne u vodi. Rastvori se prave od liofilno osušene
soli ex tempore (neposredno pre upotrebe).
U prometu su i oralne forme Na-soli koje obezbeđuju brzo postizanje efektivne terapijske koncentracije penicilina u krvi. So fenoximetil
penicilina sa N,N'-bis(dihidroabietil)-etilendiaminom se takođe koristi kao depo preparat. Veoma slaba rastvorljivost ove soli čini
preparat pogodnim za per os primenu u obliku tečnih formi. Kao što je rečeno, stabilan je u kiseloj sredini zbog toga što fenoximetil
radikal sa karbonilnom grupom privlači elektrone (-Ief) pri čemu se smanjuje relativna elektronska gustina na kiseoniku, tj. na azotu.
Smanjuje se uticaj kiseline na prsten.
9. Ciljevi proizvodnje polusintetičkih penicilina (ampicilin)
Ciljevi dobijanja polusintetičkih peniciina su:

 povećanje stabilnosti u kiseloj sredini radi per os primene
 otpornost na penicilinazu (radi primene kod penicilorezistentnih organizama)
 dobijanje penicilina šireg spektra dejstva (na G+ i G- mikroorganizme)
 smanjenje osetljivosti na penicilin
 smanjenje toxičnosti
Za dobijanje polusintetičkih penicilina potrebna je 6-APK, ona se može dobiti iz fermentacione mase kiselom hidrolizom penicilina
pomoću imobilisanog enzima (penicilinamidaza).
Marina Rajič
acilovanje
6-APK acilhlorid penicilin
Hemijskim promenama na α-C atomu u acil radikalu dobijaju se polusintetički penicilini za per os primenu.
R=-C2H5 PROPICILIN
R=-CH3 FENETICILIN
Ampicilin (D-α-aminobenzilpenicilin)
Spada u grupu penicilina sa proširenim spektrom dejstva. Aktivan je protiv istih G+ m.o. koji su osetljivi
i na druge peniciline, ali je aktivniji protiv G- bakterija i enterokoknih infekcija nego drugi penicilini.
Očigledno je da α-amino grupa ima značajnu ulogu u proširenju spektra dejstva, ali je mehanizam
koji to obezbeđuje još uvek nepoznat. Ampicilin nije otporan na penicilinaze i može izazvati alergije.
Takve reakcije su retke pa se ampicilin koristi u terapiji infekcija izazvanih G- bacilima za koje primena
drugih antibiotika šireg spektra dejstva, kao što su hloramfenikol i tetraciklini nije preporučljiva zbog
slabijeg baktericidnog efekta tih preparata u odnosu na ampicilin.
Ali ampicilin nema tako širok spektar dejstva kao tetraciklini. Posebno je značajan u terapiji akutnih infekcija urinarnog trakta izazvanih
E.coli i Protens miribilisis. Takođe je lek izbora protiv Haemophilus influenzae. Poslednjih godina ampicilin zajedno sa probenicidom koji
inhibira njegovu aktivnu tubularnu exkreciju, postao je lek izbora za gonoreju. Ipak broj β-laktamaze produkujućih sojeva G- bakterija
visoko rezistentnih na ampicilin raste. Najveća pretnja je pojava takvih sojeva Haemophilus influenzae i Neisseria gonorrheae, jer postoji
vrlo malo alternativnih terapija koje mogu biti korišćene za njihovo lečenje. Nepotpuna resorpcija zajedno sa značajnom exkrecijom
žuči najverovatnije doprinose efikasnosti ampicilina u terapiji salmoneloze i šigeloze.
Ampicilin je rastvoran u vodi i stabilan u kiselij sredini. Protonovana α-amino grupa ima pKa=7,3 zbog toga se u velikoj meri protonuje u
kiselim medijumima što objašnjava otpornost ampicilina na kiselu i neotpornost na baznu hidrolizu. Aplikuje se oralno i resorbovan iz GIT
daje max koncentraciju u plazmi za oko 2 sata. Oralno davane doze se moraju ponavljati na svakih 6 sati jer se brzo izlučuju u
nepromenjenom obliku putem bubrega. Dostupan je kao beli, kristalni, anhidrovani prah, umereno rastvoran u vodi ili kao bezbojni ili
bledo žućkasti kristalni trihidrat dobro rastvoran u vodi. Obe forme se mogu koristiti oralno u obliku kapsula ili suspenzija. Bela kristalna
Na-so je dobro rastvorna u vodi. Rastvori za injekcije se moraju iskoristiti u roku od 1 sata od trenutka kada se pripreme.
10. p-hodroxi derivat ampicilina
Amoxicilin 6-[D-(-)-α-amino-p-hidroxifenilacetamido] penicilanska kiselina

Polusintetički penicilin uveden u upotrebu 1974. On je p-hidroxi analog ampicilina dobijen
acilovanjem 6-APK p-hidrxifenilglicinom. Njegov spektar dejstva je vrlo sličan spektru dejstava
ampicilina, kao i otpornost na kiseline, podložnost baznoj β-laktamskoj hidrolizi i slabo vezivanje za
proteine plazme. Rana klinička ispitivanja ukazala su na mnoge prednosti oralno aplikovanog
amoxicilina u odnosu na ampicilin, uključujući i potpuniju GIT resorpciju, smanjenjem učestalosti
pojave dijareje i mali ili nikakav uticaj hrane na resorpciju.
Zbog svega toga amoxicilin je u većini slučajeva zamena ampicilinu u terapiji određenih sistemskih infekcija i infekcija urinarnog trakta
kod kojih se upotrebljavaju oralni preparati. Zapaženo je da amoxicilin pokazuje slabije rezultate u terapiji bacilarne dijauterije u
odnosu na ampicilin, verovatno zbog većeg stepena resorpcije u GIT. Amoxicilin je beo kristalan prašak, umereno rastvoran u vodi.
Dostupan je u više različitih farmaceutskih formi za oralnu aplikaciju. Vodeni rastvori su stabilni nedelju dana na sobnoj temperaturi.
Zaštićeni nazivi preparata koji sadrže amoxicilin: Sinacilin® (Galenika), Amoxicilin® (Belupo), Amoxyl® (Pliva).
11. Izoxazol penicilini
Izoxazol penicilini su polusintetički penicilini, izuzetno stabilni na dejstvo penicilinaza, a stabilni su i

u kiseloj sredini. U acil ostatku se nalazi heterociklična kiselina sa supstituentima. Ova
heterociklična kiselina može da bude derivatizovana i to u položaju C3 (fenil) i u položaju C5
(metil). Preparati koji se klinički koriste sadrže u fenil radikalu supstituente u o-položaju.
3-fenil-5-metil-izoxazol-4-
karbonska kiselina
Marina Rajič
Supstituenti u o-položajima imaju -Ief usled čega smanjuju baznost na azotovom atomu tj. na β-laktamskom prstenu.
X=H; Y=H OXACILIN

5-metil- 3-fenil-4-izoxazolil penicilin
X=Cl; Y=H KLOXACILIN (Tegopen®)
5-metil-3-(2-hlorfenil)-4-izoxazolil penicilin
X=Cl; Y=Cl DIKLOXACILIN
5-metil-3-(2,6-dihidrofenil)-4-izoxazolil penicilin
X=F; Y=Cl FLOXACILIN
Oxacilin – Sterna zaštita 3-fenil i 5-metil grupama izoxazolil ostatak očigledno otežava vezivanje za aktivno mesto β-laktamze i tako štiti
laktamski prsten od degradacije. Ovaj preparat je dostupan u formi kapsula i relativno dobro se resorbuje iz GIT. Terapijski nivo oxacilina
u krvi se postiže već za 1 sat nakon aplikacije, ali se uprkos visokom procentu vezivanja za proteine plazme brzo izlučuje preko
bubrega. Pri prvom prolasku kroz jetru oxacilin se hidroximetiluje u položaju C 5 izoxazolil ostatka. Tako nastali metabolit ima
antibakterijsku aktivnost sličnu oxacilinu, ali se u manjoj meri vezuje za proteine plazme i brže izlučuje urinom.
Halogenovani anlozi se 5-hidroximetiluju u manjoj meri. Upotreba oxacilina i drugih izoxazol penicilina bi trebalo da bude ograničena
na tretman infekcija izazvanih stafilokokama rezistentnim na penicilin G. Iako imaju slične spektre dejstva, kod pacijenata osetljivih na
penicilin treba ih primenjivati oprezno jer izazivaju alergijske reakcije slične onima koje izazivaju i drugi penicilini.
Kloxacilin – U o-položaju fenil ostatka sadrži Cl koji u odnosu na izoxazolil ostatak pojačava aktivnost ovog proizvoda u poređenju sa
oxacilinom, ali isključivo zbog olakšane resorpcije koja vodi povećanju nivoa preparata u plazmi. U svim drugim aspektima skoro se
podudara sa oxacilinom u farmakokinetici.
12. Ureido derivati ampicilina (azlocilin, mezlocilin)
Ureido derivati ampicilina su antibiotici širokog spektra delovanja,

R= -H AZLOCILIN
nestabilni u kiseloj sredini pa se primenju samo parenteralno kao Na-
R= -SO2CH3 MEZLOCILIN
so. Promene se vrše na α-C atomu amino grupe ampicilina. Ima širi
spektar delovanja od ampicilina, ali je neotporana na β-laktamaze
N-(2-oxo-1-imidazolidinil)-
(penicilinaze). Mezlocilin je nestabilan u kiseloj sredini, daje se
karbonil-α-amino-benzil
parenteralno kao Na-so. Neotporan je na β-laktamazu. Ima širi spektar
ostatak
dejstva u odnosu na ampicilin.
2-oxoimidazolidin
13. Ihnibitori β-laktamaze (inhibitori klase 1)
Inhibitori β-laktamaze su β-laktamski antibiotici sa slabim antibakterijskim delovanjem zbog čega se ne koriste samostalno. U kontaktu
sa β-laktamazom vežu se za nju i inaktivišu je, pri čemu inaktivišu i sebe. U kombinaciji sa β-laktamskim antibioticima osetljivim na β-
laktamaze omogućavaju delovanje antibiotika i na bakterije koje proizvode β-laktamazu .
Opisane su dve klase inhibitora: 1. inhibitori klase I (klavulanska kiselina, sulbaktam, tazobaktam)
2. inhibitori klase II (karbapenemi)
Klasa I je naročito korisna u kombinaciji sa penicilinima sa produženim spektrom delovanja za tretiranje infekcija izazvanih bakterijama
koje proizvode β-laktamaze. Tri takva inhibitora: klavulanska kiselina, sulbaktam i tazobaktam su trenutno u prometu na tržištu SAD.
Relativna podložnost različitih β-laktamaza inhibiciji od strane inhibitora prve klase izgleda da je povezana sa molekularnim svojstvima
enzima β-laktamaze koje pripadaju velikoj i heterogenoj grupi A serumskih enzima. Neki od njih imaju uske specifičnosti (penicilinaze), a
neki široke (osnovne β-laktamaze) ali su svi oni inaktivni od strane inhibitora klase I. Samo jedna manja grupa sa širokim supstratnim
specifičnostima koja zahteva Zn2+ metalo β-laktamaze (iz grupe B) je rezistentna na inhibitore klase I.
Klavulanska kiselina
Antibiotik izolovan iz Streptomyces clavuligeris. Ispoljava veoma slabu antibakterijsku
aktivnost, koja može da se poredi sa 6-APK i zato nije korisna kao antibiotik. Međutim, K-KLAVULAT
klavulanska kiselina je inhibitor Staphylococcus aureus β-laktamaza i plazmida medijalne
laktamaze elaborirane sa G- bacilima. Kombinacija amoxicilina i K-soli klavulanske kiseline β-laktam
(Augmentin®) u raznim tačno određenim dozama, forme oralnog doziranja su namenjene
za lečenje kože, respiratornih organa, uha i infekcije urinarnog trakta uzrokovane vrstama
bakterija koje proizvode β-laktamazu: Staph. aureus, E. coli, Clostridium pneumoniae,
Enterobacter, H. influenzae, Moraxella catarrhalis i H. ducreyi koje su rezistentne na sam
amoxicilin. Klavulanska kiselina je stabilna, ne podleže stvaranju kiseline zato što joj oxazolidinski prsten
nedostaje amidni bočni lanac.
Marina Rajič
K-klavulat i tirkacilin sa proširenim penicilinskim spektrom kombinovani su u tačno određenoj dozi, injekcioni oblik za kontrolu ozbiljnih
infekcija izazvanih bakterijama koje proizvode β-laktamaze. Ova kombinacija se preporučuje za septikemiju, infekciju donjeg
respiratornog trakta, infekcije urinarnog trakta izazvanih bakterijama E. coli, Klebsiella, Pseudomonas aeruginossa i drugih Ps. vrstama,
Citrobacter, Enterobacter, S. marcescens i Staph. aureus koje proizvode β-laktamaze. Takođe se koristi u infekcijama kostiju i zglobova
izazvanih ovim m.o. Kombinacija sadrži 3 g Na-tirkacilina i 100 g K-klavulata u obliku sterilnog praška za injekcije (Timentin®)
Sulbaktam
Sulfan penicilanske kiseline ili 1,1-dioxopenicilanska kiselina. Ovaj sintetički penicilanski derivat je mogući inhibitor S.
aureus β-laktamaza, kao i mnogih drugih β-laktamaza elaboriranih sa G- bacilima. Sulbaktam ima slabu
antibakterijsku aktivnost, ali potencira aktivnost ampicilina i karbenicilina protiv β-laktamaze koje proizvode Staph.
aureus i članovi Enterobacter porodice. Ali sulbaktam ne sinergira ni sa karbenicilinom niti sa tirkacilinom protiv
Pseudomonas aeruginossa (vrstama otpornim na te agense). Nemogućnost sulbaktama da prođe do ćelija zida
bakterije je jedan od mnogobrojnih razloga zbog kojih ta sinergija nije idealna.
Određene kombinacije Na-ampicilina i Na-sulbaktama su u proizvodnji obeležene kao Unasys® i koristi se u obliku sterilnog praška protiv
infekcija u SAD. Ove kombinacije se preporučuju za lečenje kože, tkiva, unutrašnjosti abdomena i ginekoloških infekcija izazvanih β-
laktamaza Stph. aureus, E. coli, Klapsiella, Pr. fragilis, Enterobacter i Acinetobacter koje ih proizvode.
Tazobaktam
Sulfam penicilanske kiseline koji je sličan strukturi sulbaktama. Pošto je β-laktamaza inhibitor, ima veći
potencijal nego sulbaktam i malo širi spektar delovanja od klavulanske kiseline. Antibakterijska aktivnost koju
ima je veoma slaba. Tazobaktam se koristi u kombinaciji sa piperacilinom u tačno određenom odnosu kao
injekcije. Širok spektar penicilinskog dejstva koji sadrže soli piperacilina u proporciji 8:1 (piperacilin :
tazobaktam) poznat je kao Zosyn®. Farmakokinetika ova dva leka je veoma slična.
Oba imaju kratke poluživote (t1/2), minimalnu sposobnost vezivanja za proteine, slabo se metaboliše i u visokim koncentracijama se
izlučuje urinom u obliku aktivnih formi. Indikacije za kombinovanje piperacilin-tazobaktam uključuje lečenje upale slepog creva
(apendictisa), zatim postoperacionog endometrisa, i inflamatorne zaraze creva uzrokovane β-laktamazama koje su proizvodi S. aureus
i pneuminiae i H. influenze
14. Prikažite šematski (mehanizam) inhibicije β-laktamaze klase A pomoću klavulanske kiseline
Marina Rajič
15. Prikažite mehanizmom ireverzibilnu inhibiciju β-laktamaze pomoću tazobaktama i sulbaktama
16. β-laktamski antibiotici (cefalosporini): struktura, nomenklatura
Cefalosporini su β-laktamski antibiotici kod kojih je β-laktam kondenzovan sa šestočlanim sistemom

(dihidrotiazin). Prema IUPAC-u cefalosporini su derivati cefema-2, a prema CA cefema-3.
skelet cefalosporina
CEFAM CEFEM-2 CEFEM-3
dihidrotiazinski prsten
Svi cefalosporini su monokarbonske kiseline (u položaju C4 sadrže karboxilnu grupu).
U položaju C3 sadrže acetil-oxi-metil ostatak. Cefalosporini su izolovani iz
Cephalosporium vrste ili su dobijeni polusintetički (posle 1945.)
Mnogo su rezistentniji na dejstvo β-laktamaze, naročito one koje produkuju G+
bakterije. Međutim ampicilin je uopšteno aktivniji protiv vrsta G+ i G- koje ne
7-ACK aminocefalosporanska kis. produkuju β-laktamaze a osetljive su i na cefalosporine. Cefalosporini pokazuju
najjaču aktivnost od svih β-laktamskih antibiotika protiv većine vrsta.
17. Cefalosporin C
Cefalosporin C je sličan cefalosporinu N
jer sadrži dihidrotiazinski prsten umesto
tiazolidinskog prstena kod penicilina.
Uprkos činjenici da je cefalosporin C
rezistentan na β-laktamazu
Staphilococcus aureus, u početku
interesovanje za njega nije bilo veliko
CEFALOSPORIN C CEFALOSPORIN N (Penicilin N) jer je njegovo antibakterijsko dejstvo bilo
slabije od dejstva penicilina N i drugih penicilina. Otkrićem da se α-amino adipinski bočni lanac može ukloniti i na taj način efikasno
proizvesti 7-ACK, započela su istraživanja radi dobijanja polusintetičkih cefalosporina značajnih za medicinu.
Wudvord i sar. su elegantnim sintetskim postupkom sintetisali i cefalosporin C, klinički koristan Cefalofin, ali se komercijalno dostupni
lekovi dobijaju kao polusintetički proizvodi iz 7-ACK. Bočni lanac aminokiselinskog ostatka uslovljava povećanu aktivnost protiv G-
bakterija naročito protiv Salmonella vrste, ali smanjuje aktivnost protiv G+ organizama u odnosu na penicillin G.
18. Hemijska degradacija cefalosporina
Cefalosporini se metabolišu velikim brojem različitih hidrolitičkih reakcija koje su specifične za cefalosporine određene strukture. Među
derivatima 7-acilaminocefalosporanske kiseline, 3-acetoxi grupa je najreaktivnija. Pored toga što je aktivna u reakcijama nukleofilne
supstitucije, acetoxi grupa ove funkcije podleže solvolizi u jako kiselim rastvorima nakon čega nastaju derivati dezacetilcefalosporina.
Od ovih derivata dalje veoma lako nastaju dezacetilcefalosporini laktoni koji su inaktivni. 7-acilamino grupa nekih cefalosporina
takođe može da hidrolizuje pod dejstvom enzima (acilaza) kao i neenzimskim reakcijama čime nastaju derivati 7-ACK ili 7-
aminodeacetilcefalosporanske kiseline (7-ADCK). U kiselim uslovima isto tako, nakon hidrolize ili solvolize 3-acetoxi metil grupe, od
nastale 7-ACK formira se laktonski derivat.
Struktura odgovorna za dejstvo svih cefalosporina je β-laktamski prsten. Pretpostavlja se da hidrolizom β-laktamskog prstena
cefalosporina primarno nastaju cefalosporinska kiselina (u kojoj je R’ grupa stabilna, na primer R’=H ili heterociklus koji sadrži sumpor) ili
anhidrodezacetilcefalosporinska kiselina. Pokušaji da se bilo koji od ova dva proizvoda izoluje iz vodenih rastvora nisu bili uspešni.
Izgleda da oba tipa cefalosporinske kiseline podležu reakcijama fragmentacije koje nisu još potpuno objašnjene.
Marina Rajič
In vivo metabolizmom dolazi do formiranja arilacetilglicina ili arilacetamidofenola za koje se smatra da nastaju od odgovarajućih
arilacetilaminoacetaldehida metaboličkom oxidacijom odnosno redukcijom. Ovi aldehidi bez sumnje potiču od neenzimske hidrolize
odgovarajućih cefalosporinskih kiselina.
Kod cefalosporina se nije došlo do rezultata koji bi ukazali da dolazi do intramolekulskog otvaranja β-laktamskog prstena pod dejstvom
7-acilaminooxidaze i stvaranja oxazolona tipa penicilinske kiseline. Međutim u neutralnoj do slabo baznoj sredini kod derivata 7-ADCK:
Cefaloglicina, Cefradina i Cefadroxila dolazi do intramolekulske aminolize β-laktamskog prstena pod uticajem α-amino grupe i
stvaranja diketopiperazin derivata. Takođe može da dođe do formiranja dimera ili polimera 7-ADCK derivata koji sadrže α-amino
grupu u aminokiselinskom bočnom lancu, naročito u koncentrovanim rastvorima i u baznoj sredini.
19. Polusintetički cefalosporini – ciljevi polusinteza (šematski prikazati u opštoj strukturi cefalosporina mesta
gde se može vršiti derivatizacija)
pozicije gde je moguće vršiti modifikacije
Ciljevi polusinteze:
 povećanje stabilnosti u kiseloj sredini
 poboljšanje farmakokinetičkih osobina (oralna apsorpcija)
 poboljšanje antimikrobnog spektra
 povećanje aktivnosti protiv rezistentnih mokroorganizama
 smanjenje osetljivosti na cefalosporine
 poboljšanje podnošljivosti nakon parenteralne upotrebe
20. Cefalosporini za per os primenu
Cefaloglicin – oralna aktivnost fenilglicinskog ostatka pripisuje se povećanju stabilnosti

laktamskog prstena u kiseloj sredini, koja je posledica prisustva protonovane amino
grupe u 7-acilamino radikalu. Takođe je važan faktor u njihovoj oralnoj aktivnosti i
transport ovih dipeptidnih cviterjonskih cefalosporina pomoću nosača. Za stabilnost u
kiseloj sredini je bitno i odsustvo odlazeće grupe u položaju C3. Zato se ovaj antibiotik
veoma slabo oralno apsorbuje, najverovatnije zbog solvolize 3-acetoxi grupe u kiseloj sredini želuca. Tako nastali 3-hidroxi derivat
podleže laktonizaciji pod kiselim uslovima. 3-hidroxi derivat, a posebno odgovarajući laktoni su značajno manje aktivni in vitro od
cefalosporina od kojih su nastali.
Cefalexin – Preparati su Palitrex® i Ceporex® (Pliva). Oralna aktivnost se može postići esterifikacijom.
Možemo reći da promene na C7 dovode do veće stabilnosti na β-laktamatu i širi spektar dejstva a
promene na C3 dovode do promene u resorpciji i distribuciji u tkivima, odnosno dolazi do promena u
metabolizmu leka tj. promena u farmakokinetičkim osobinama.
Cefalosporini za parenteralnu primenu

Ova grupa antibiotika se mnogo više primenjuje, jer mogu da grade stabilne komplexe sa katjonima.
Cefalotin (I generacija) – Preparat je Keflin® (Lek). Parenteralni cefalosporini koji u položaju C3 nemaju
gurpu koja je podložna hidrolizi nisu supstrat za esteraze. CEFALEXIN
Marina Rajič
CEFALOTIN C7 C3 C3 i C7
Cefradin (II generacija) – jedini cefalosporin koji se koristi per os i parenteralno. Rastvorljiv je u
kiselinama i skoro se u potpunosti apsorbuje nakon oralne primene. Minimalno se vezuje proteine a
izlučuje se skoro isključivo preko bubrega. Preporučuje se u lečenju nekomplikovanih infekcija
urinarnog i gornjeg respiratornog trakta.
21. Aminoglikozidni antibiotici – streptomicini
Aminoglikozidni antibiotici imaju najmanje jedan aminošećer (aminohexozu) a neki imaju i pentozu kojoj nedostaje jedna NH2 grupa,
npr: streptomicin, neomicin, paromomicin. Pored toga svaki od klinički korisnih aminoglikozida sadrži visoko supstituisanu 1,3-
diaminociklohexozu u osnovi: kanamicin, neomicin, gentamicin i tobramicin, a u streptomicinu to je streptidin. Svi aminoglikozidi su
veoma rastvorni u vodi. Nalaze se u obliku sulfata. Rastvori aminoglikozidnih soli su stabilni. Visoka rastvorljivost u vodi bez sumnje
doprinosi njihovim farmakokinetičkim osobinama. Dobro prodiru u većinu telesnih tečnosti ali ne i u CNS, kosti, masno i vezivno tkivo.
Imaju tendenciju koncentrisanja u bubrezima. Izlučuju se glomenularnom filtracijom. Metabolizam aminoglikozida in vivo, očigledno se
ne dešava.
Iako se aminoglikozidi klasifikuju tako da imaju široki antibakterijski spektar, najveća korist je u tretmanu ozbiljnih sistemskih infekcija
uzrokovanih aerobnim G- bacilima. Aerobne G+ i G- koke sa izuzetkom stafilokoka imaju tendenciju da su manje osetljive, tako da se β-
laktami i drugi antibiotici upotrebljavaju pri infekcijama uzrokovanim ovim organizmima. Anaerobne bakterije su otporne na
aminoglikozide. Streptomicin je najaktivniji u terapiji TBC-a Brucelose tuleremije. Pod određenim uslovima aminoglikozidi i β-laktamski
antibiotici pokazuju sinergističko dejstvo in vivo protiv određenih bakterijskih rodova kad se propisuju zajedno, (karbenicilin, gentamicin)
protiv gentamicin osetljivog roda Pseudomonas aeruginosa i nekoliko drugih rododva G- bacila. Penicilin i streptomicin (ili gentamicin ili
kanamicin) imaju tendenciju da su efikasniji od drugih agenasa u tretmanu enterokoka i endokardija.
Mehanizam dejstva
Većina studija koje se odmose na mehanizam dejstva odnose se na streptomicin. Aminoglikozidi deluju direktno na bakterijski ribozom
kako bi inhibirali inicijaciju sinteze proteina i da bi ometali doslednost translacije genetičke poruke. Vezuju se za 30S ribozomsku
subjedinicu da bi ostvarili celinu koja ne može da inicira odgovarajuću polimerizaciju aminokiselina. Vezivanje streptomicina i drugih
aminoglikozida za ribozome takođe prouzrokuje pogrešno očitavanje genetskog koda koji je posledica nesposobnosti specifične
aminokiseline da prepozna odgovarajući kod na RNK i uvođenja neodgovarajuće aminokiseline u peptidni lanac.
Dokazi govore da se deoxistreptamin, koga sadrže aminoglikozidi, kvantitativno

razlikuje od streptomicina tako što uzrokuje pogrešno očitavanje pri nižim
koncentracijama koje su potrebne za sprečavanje proteinske sinteze gde
streptidin
streptomicin inhibira inicijaciju sinteze proteina ali ne uzrokuje pogrešno
očitavanje poruke. Svi aminiglikozidi koji su dostupni na tržištu su baktericidni
osim streptomicina. Mehanička osnova baktericidnog dejstva aminoglikozida
još uvek nije objašnjena.
Streptomicin sulfat je beo prah bez mirisa koji je higroskopan ali je stabilan na
svetlosti i vazduhu. Rastvoran je u vodi a njegovi rastvori su kiseli ili skoro
L-streptoza
neutralni. Veoma se slabo rastvara u alkoholu a skoro se uopšte ne rastvara u
većini organskih rastvarača. Sa HCl daje streptidin i streptobiamin jedinjenje
koje je kombinacija L-streptoze i N-metil-L-glukozamina.
Streptomicin – deluje kao trokisela baza preko svoje 2 osnovne gradivne grupe i
mnogo slabije preko metil-amino grupe. Vodeni rastvori se mogu čuvati na
sobnoj temperaturi nedelju dana bez gubitaka dejstva, ali oni su stabilniji ako je
pH rastvora od 4,5 – 7,0. Rastvori se inaktivišu ukoliko se sterilišu na toploti pa se
N-metil-L-glukozamin
tako sterilnom rastvoru doda destilovana voda u sterilni prah. Prve soli
streptomicina sadrže nečistoće koje je teško otkloniti i prouzrokuju reakcije
poput histamine. Rastvaranjem sa CaCl2 bilo je moguće izolovati streptomicin iz
ovih nečistoća i dobiti dobar proizvod. Organizam koji proizvodi streptomicin
Streptomyces griseus takođe stvara i nekoliko drugih antibiotika:
hidroxistreptomicin i ciklohexamid.
Klinički problem koji se ponekad javlja pri upotrebi streptomicina je brz razvoj rezistencije što uzrokuje promenu u terapiji. Drugi faktor
koji ograničava njegovo terapijsko dejstvo je njegova toxičnost. Određene mikrotoxične reakcije su posmatrane posle upotrebe
streptomicina. One su okarakterisane gubitkom ravnoteže, vrtoglavicom i oštećenjem sluha. Manje toxični nus-efekti uključujući i osip su
malaxalost, bolovi u mišićima i groznica. Kao hemoterapeutski agens delije i na G+ i G- bakterije. Jedna od najvećih prednosti
streptomicina je efikasnost protiv bacila tuberkuloze. On sam nije lek ali je značajan dodatak standardnom tretmanu TBC-a.
Marina Rajič
Najznačajniji razlog ponovne upotrebe antibiotika je prilično brz razvoj rezistencije mikroorganizama. Prilikom infekcija koje mogu biti
uzrokovane bakterijama koje su osetljive na streptomicin i penicilin prepisuju se oba antibiotika istovremeno. Moguće oštećenje pri
dugotrajnoj upotrebi streptomicina dovelo je do prestanka njegove upotrebe. Postoji tendencija očuvanja proizvoda na bazi
streptomicina pri lečenju TBC-a. Tako on ostaje jedan od agenasa izbora u tretmanu određene “profesionalne” bakterijske infekcije
kao što su Brucelosa tularemija, kuga. Pošto se streptomicin ne apsorbuje pri per os primeni niti se značajno razgrađuje u GIT-u, za
sistemsko dejstvo streptomicin se obično daje i.m.
22. Neomicini
U potrazi za manje toksičnim antibioticima dobijen je neomicin, produkt Streptomyces fradiae. Od tada se proizvodnja neomicina
stalno usavršava, tako da je on sada jedan od najkorisnijih antibiotika u terapiji gastrointestinalnih i dermatoloških infekcija, akni i
bakterijske peritonije.
On se takođe koristi i u abdominalnoj hirurgiji da smanji
NEOMICIN C ili spreči komplikacije uzrokovane infekcijom bakterijske
flore creva. Ima širok spektar dejstva na različite
organizme. Pokazuje nisku toxičnost i hipersenzitivne
reakcije. Veoma malo se apsorbuje iz digestivnog
trakta tako da oralna primena ne dovodi do
odgovarajućih efekata.
Neomicin kao product S. fradiae je smeša sličnih

supstanci. U komplex neomicina spada neomicin
(prvobitno osmišljen kao neomicin A), neomicin B i
neomicin C.
Neomicin sulfat je bledožuti kristalni prah rastvoran u
vodi. Higroskopan je i senzitivan (ali i stabilan u širokom
rasponu pH vrednosti). S.fradiae takođe produkuje i
druge antibiotike kao što je fradicin koji ima
antifungicidne osobine ali nije antibiotik. Ova
supstanca nije prisutna u čistom neomicinu.
NEOMICIN B (FRAMICETIN) je epimer sa neomicinom C
23. Kanamicin
Kanamicin je izolovan 1957. iz Streptomyces canamyceticus. U fermentacionoj masi nađene su tri slične strukture: kanamicin A,B,C.
Finansijski pristupačan kanamicin je skoro čist kanamicin A, koji je najmanje toxičan u odnosu na ostale kanamicine. Nađeno je da se iz
svakog kanamicina posle hidrolize dobijaju tri supstance. Dve od njih su 2-dezoxistreptamin i kanazamin. U slučaju trećeg proizvoda
hidrolize situacija je sledeća: iz kanamicina A dobija se 6-amino-D-glukoza, iz kanamicina C 2-amino-D-glukoza a iz kanamicina B 2,6-
diamino-D glukoza.
Kanamicin B ima jače izraženu fiziološku aktivnost u odnosu na niz G+ bakterija, na

mikrobakterije tuberkuloze deluje 4–5 puta slabije od kanamicina A i znatno je toxičniji,
zato se njegov sadržaj u preparatu obračunava na 5%. Kanamicin C je u preparatu u
količini manjoj od 1%, tako da ne utiče na kvalitet preparata.
Kanamicin monosulfat se primenjuje oralno u formi tableta za lečenje dizenterije,

enterokolitisa i dr. Kanamicin disulfat se daje parenteralno (i.m.) za lečenje tuberkuloze i
radi profilaxe gnojnih komplikacija posle hirurških zahvata.
Prsten I je najznačajniji za karakteristično široko spektralno antibakterijsko dejstvo i

predstavlja najvažniji cilj (metu) inaktivišućih enzima. Uklanjanje 3’-OH ili 4’-OH grupe ili
obe u kanamicinu (npr: 3’,4’-dideoxi kanamicin B ili dibekacin) ne smanjuje antibakterijsko
dejstvo. Nekoliko modifikacija II prstena (dezoxistreptamina) su moguće bez gubitka
dejstva kod većine aminoglikozida. U položaju C1, NH2 grupa može biti acilovana (npr:
amikacin). Funkcionalne grupe u prstenu III su se pokazale manje osetljive na strukturne
promene u odnosu na I ili II prsten.
Kanamcin je baza i gradi soli sa kiselinama preko svojih NH 2 grupa. Rastvara se u vodi kao slobodna baza ali se u terapiji koristi kao
sulfatna so koja se dobro rastvara. Otporan je na povišene temperature i hemijska jedinjenja. Rastvori su otporni na kiseline i baze u
okviru pH=2 -11. Zbog moguće inaktivacije kanamicin i penicilinske soli ne bi trebalo kombinovati u istom rastvoru.
U SAD-u kanamicin se obično primenjuje kod infekcija intestinalnog trakta (kod dizenterije) i infekcija koje nastaju od G- bacila (npr:
Klebsiella, Proteus, Enterobacter seratia) koje su razvile rezistenciju na druge antibiotike. Slabo se apsorbuju iz intestinalnog trakta pa se
tako sistemske infekcije moraju lečiti i.m. ili kod ozbiljnih infekcija i.v. Infekcije su bolne tako da se preporučuje upotreba lokalnih
anestetika. Upotreba kanamicina za lečenje TBC-a se ne preporučuje od kada se došlo do saznanja da mikrobakterije vrlo brzo
razvijaju rezistenciju na kanamicin. Kanamicin razviija unakrsnu rezistenciju.
Slično streptomicinu kanamicin može uzrokovati umanjenje ili potpuni gubitak sluha. Ukoliko se pojave takvi simptomi treba odmah
prestati sa terapijom.
Marina Rajič
24. Polusintetički antibiotik amikacin
Amiakcin je derivat kanamicina A i antibiotik specijalnog područja dejstva. Spada u rezervne antibiotike. Koristi se u obliku ampula
(injekcija). Ototoxičan je.
acilovanje
KANAMICIN A
2-hidroxi-4-aminobuterna kiselina
(hlorid) AMIKACIN
Prvi put je sintetisan u Japanu. Sinteza uključuje acilovanje C1 -NH2 grupe. Ovaj poseban acil-radikal zadržava oko 50% početnog
dejstva kanamicina A protiv osetljivih vrsta G- bacila. L-oblik je aktivniji od D-oblika. Otporan je na inaktivišuće enzime, osim
aminotransferaze koja acetiluje C6 -NH2 grupu i 4-nukleotidil transferaze koja adeniluje C6 -OH grupu aminoglikozida. Amikacin je
manje ototoxičan od kanamicina ili gentamicina. Preporučuje se za lečenje običnih infekcija izazvanih bakterijskim rodovima otpornim
na druge aminoglikozide.
25. Gentamicini (gentamicin C1, C1,2 C2) struktura i osobine
U ovoj grupi se nalaze sledeći antibiotici: gentamicin (Garamicin®) kao ampule,

sisomicin (derivat netilmicina, kao sulfat) i tobramicin.
Gentamicin – izolovan je 1958. Za široku upotrebu dobija se pomoću

Micromonosporaceae purpurea. Ima širok spektar dejstva protiv mnogih
običnih patogena, kako G+ tako i G- tipa. Efikasan je u lečenju više različitih
infekcija kože pri čemu se mogu koristiti kreme i masti za lokalnu upotrebu.
*uključuje i 26. pitanje
26. Sisomicin i netilmicin (struktura, delovanje)
Sisomicin – pokazuje slična farmakološka i farmakokinetička svojstva sa gentamicinom. Poseduje širok spektar antimikrobnog dejstva,
aktivan je u odnosu na većinu G+ i G- bakterija. Po spektru dejstva sličan je gentamicinu ali je aktivniji i primenjuje kao sisomocin sulfat
kod gnojnoseptičkih procesa: sepsa, meningitis, peritonit, endokardit, pneumonija i dr.
Potvrđeno je da neki enzimi mogu da ih deaktiviraju pa nastaju rezistentni sojevi bakterije. Takvi enzimi su npr. fosfotransferaza koja
gradi fosfatne estre sa ekvatorijalnim -OH grupama aminošećera pri čemu se inaktivira i antibiotik i enzim, ili npr. acetil-transferaza koja
aciluje ekvatorijalnu -NH2 grupu aminošećera. S obzirom da pojedini enzimi mogu da inaktiviraju antibiotik, sprovodi se selektivna
polusintetska modifikacija.
R= -C2H5 NETILMICIN
Netilmicin je 1N-etil sisomicin. Zadržava antibakterijsko dejstvo sisomocina i R= -H SISOMICIN
rezistentan je na nekoliko bakterijksih inaktivišućih enzima. Farmakološke i toxikološke
osobine netilmicina i gentamicina su klinički slične. 2”-deoxigentamicini su znatno
slabijeg dejstva od njihovog 2”-hidroxi derivata. C3” -NH2 grupa gentamicina može
biti 1o ili 2o sa visokim antibakterijskim dejstvom. Enterobacteriaceae, Pseudomonas
aeruginosa i Staphilococcus aureus se mogu porediti sa gentamicinom.
Međutim netilmicin deluje protiv mnogih rodova otpornih na gentamicin kao što su
E. coli, Enterobacter, Klebsiela i Citrobacter. Nekoliko rodova koji su otporni na
gentamicin Ps. aeruginosa, S.marcescens i indol pozitivni proteus su takođe osetljivi
na netilmicin. Međutim nekliko rezistentnih rodova na gentamicin je osetljivo i na
sisomicin. Dejstvo netilmicina protiv određenih bakterija otpornih na gentamicin
potiče od njegove nesposobnosti da se inaktiviše bakterijskim enzimima koji
adeniluju i fosforiluju gentamicin i sisomicin.
Zbog toga uvođenje 1-etil grupe u sisomicinu znatno smanjuje afinitet ovih enzima prema molekulu. Netilmicin se inaktiviše većinom
bakterijskih enzima koji acetiluje aminoglikozide pri čemu je amikacin rezistentan na većinu tih enzima. Iako odobren za humanu
upotrebu u SAD-u, sisomicin se ne prodaje. Njegovo antibakterijsko dejstvo protiv inaktivišućih enzima slično je gentamicinu. Sisomicin
takođe pokazuje slična farmakološka i farmakokinetička svojstva sa gentamicinom.
Marina Rajič
27. Makrolidi (struktura, delovanje)
Među mnogim antibioticima koji su izolovani iz aktinomiceta je i grupa hemijski povezanih jedinjenja koja nose naziv makrolidi –
makrociklusi od 12-16 C-atoma u prstenu, koji predstavljaju makrociklični laktonski prsten povezan za bar jedan prisutni aminošećer
(npr: D-dezozamin, D-furozamin, D-mikozamin)
Laktonski prsten obično sadrži 12, 14 ili 16 C-atoma i često je nezasićen sa nezasićenom R1= -OH; R2= -CH3 ERITROMICIN A
olefinskom grupom konjugovanom sa ketonskom funkcijom. Oni mogu imati osim aminošećera i R1= -H; R2= -CH3 ERITROMICIN B
neutralni šećer koji je glikozidno vezan za laktonski prsten. Makrolidi su baze koje formiraju soli sa R1= -OH; R2= -H ERITROMICIN C
pKa vrednošću između 6 i 9. Spektar antibakterijskog dejstva moćnih makrolida – eritomocina
ekvivalentna je ili slična onoj kod penicilina.
Oni su uglavnom efikasni protiv G+ bakterija koka i pokazuju korisno dejstvo prema G- kokama,
pogotovo Neisseria vrste. Mnogi makrolidi deluju protiv Treponema palodium. Za razliku od
penicilina makrolidi deluju na Mycoplasma chlamidia, Campylobacter i Legronella vrste.
Njihova aktivnost uglavnom je niska i često nepredvidiva na većinu G- bacila. Tako, neki sojevi
Haemophilus influenza i Brucella spp. su osetljivi na makrolide. Eritromicin A (iloticin), B i C su
prirodni makrolidi kulture Saccharopolyspora erythreae. Komercijalni proizvod je mešavina koja
najviše sadrži eritromicina A a u manjoj meri B i C. Kao što je rečeno eritromicin se prepisuje za
pacijente alergične na penicilin (Staphylococcus lanei) u tretmanu infekcija respiratornog
trakta.
Inhibiraju sintezu proteina. Ireverzibilno se vežu za 50S subjedinicu bakterijskog ribozoma i blokiraju translokaciju. Relativno je bezbedan
lek, ali se mogu javiti mučnina i povraćanje a u visokim dozama se javlja i gubitak sluha, hepatotoxičnost je takođe jedna od neželjenih
efekata koja prati primenu visokih doza. Eritromicin je nestabilan u kiseloj sredini. Da bi se omogućila oralna primena koriste se
filmovane tablete ili u obliku nerastvornih estara (npr: etilsukcinat) koji hidrolizuje u intestenumu. Estar (propionat estar) uključuje
obično -OH grupu amino šećera dezozamina.
Razvili su se semisintetski eritromicini. Hemijske modifikacije eritromicina su izvršene prvenstveno za postizanje različitih ciljeva:
 da se poveća rastvorljivost kako u vodi tako i u mastima za oblike za parenteralnu primenu
 da se poveća stabilnost na kiseline (i verovatno i rastvorljivost u mastima) za poboljšanu oralnu apsorpciju
Modifikovani derivati antibiotika:

Kisele soli dimetilamino grupe dezozamina (npr: glukoheptonat laktiolionat i stearat) i estri sa sekundarnom OH-grupom dezozamina
(npr: etilsukcinat) i propionoli, upotrebljen kao laurilsulfatna so poznata kao estolat. Estolat je otporan na dejstvo kiselina i apsorbuje se
kao propionat estar. Estar sporo hidrolizuje in vivo. Samo se oslobođeni eritromicin vezuje za bakterijske ribozome. Međutim postoje
dokazi koji govore da bakterijske ćelije brže uzimaju estar nego slobodan eritromicin i podležu hidrolizi dejstvom lokalne esteraze u
ćelijama. Estolat čine dugački kristali koji se slabo rastvaraju u vodi, ali se rastvaraju i u organskim rastvaračima.
Estolat – eritromicin propionat laurilsulfat je laurilsulfatna so 2’-propionat estra eritromicina
Eritromicin laktobionat – rastvorena so koja nastaje reakcijom eritromicina i laktobiona-δ-faktora
28. Azitromicin (struktura i delovanje)
Azitromicin je prvi sintetički derivat eritromicina dobijen _________________ preraspodelom odgovarajućeg 6-oxima praćenog N-
metilovanjem i redukcijom prstenastog laktama. To je prototip niza 15’-očlanih prstena makrolida koji sadrži azot, poznatijih kao azolidi.
Uklanjanjem 9-keto grupe i uvođenjem slabo bazne funkcije tercijarnog amino azota u makrolidni prsten
povećava se otpornost azitromicina na razgradnju u kiseloj sredini. Ove promene takođe povećavaju lipidnu
rastvorljivost molekula što mu daje jedinstvena farmakokinetička i makrobiološka svojstva.Preparati su
Hemomicin®, Sumamed® (kapsule, film tablete, sirup). Polusintetički antibiotik širokog spektra nastao kao
analog makrolida eritromicina i predvodnik nove grupe antibiotika – azolida. Inhibira sintezu proteina
vezivanjem za 50S subjedinicu ribozoma i na najveći broj osetljivih bakterija deluje bakteriostatički.
Antimikrobna aktivnost obuhvata veći broj mikroorganizama. G+ bakterije osetljive in vitro na azitromicin su: Strptococcus pneumonia,
Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridians, Streptococcus agalactiae, streptokoke grupe C, F i G, Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis. G- bakterije osetljive in vitro na azitromicin su: Haemophilus influenza, H. parainfluenzae, H. ducreyi,
Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Et. parapertussis, Neisseria gonorrehae, Neisseria meningitidis, Bricella melitensis, Helicobacter
pylori i Gardnerella vaginitis. Intracelularni patogeni osetljivi na azitromicin in vitro su: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis,
Legionella pneumophila, Listoria monocytogenes, Mycophlasma pneumoniae, Uzeplasma arebyticum, Borrelia burgdozferi ,
Treponema pallidum. Anaerobne bakterije osetljive in vitro su: Clostridium spp., Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp.
Minimalne inhibitorne koncentracije ( MIC) za vrlo osetljive patogene su u rasponu od 0,0001 – 2 μg/ml a za umereno osetljive od 2-8
μg/ml. Bioraspoloživost azitromicina, uzetog oralno je 37%. Max koncentracija posle uzimanja doze od 500 mg je 0,4 μg/ml postiže se
posle 2-3 h. Hrana smanjuje resorpciju za 50%. Azitromicin se malo vezuje za proteine plazme, 12-50% ali brzo prelazi u tkiva i ima veliki
volumen distribucije od 31 l/kg. Srednja koncentracija u tkivima 12-24 h posle primanja doze od 500 mg je 1-9 μg/ml - nekoliko puta više
od MIC za većinu patogena.
Jedinstvena osobina azetromicina jeste nakupljanje u mikrofagima i polumorfonukleazima koji ga transportuju u žarišta zapaljenja, te su
koncentracije u obolelim tkivima nekoliko puta više nego u zdravim. Poluvreme eliminacije iz tkiva j 68 h, te se terapijske koncentracije u
njima održavaju 5-7 dana posle prestanka uzimanja leka. Azitromicin se delimično metaboliše u jetri iz čega nastaje 10-ak neaktivnih
metabolita koji se izlučuju preko žuči i stolice, a samo oko 6% se izluči nepromenjeno urinom. Od novih makrolida pored azetromicina
poznati su i drugi npr: roxitromicin (Runac®, Roximisan®), klaritromicin (Klacid®) (6-o-metil Eritromicin A), spiromicin (Rovamicine®).
Marina Rajič
29. Hinoloni – fluorohinoloni
Hinoloni su sintetička jedinjenja, baktericidni antibiotici koji utiču na DNK tako što deluju na DNK-
piraze (topoizomeraze I tipa A). Najznačajnija su grupa uranoseptika. Predstavljaju derivate 1,8-
dinaftirid-4-on-3-karbonske kiseline.
Položajni izomeri naftirida, gde je heteroatom u položajima 1,6; 1,5 ili 1,2 takođe mogu biti
uranoseptici.
Klasični hinoloni – I generacija

Nalidixinska kiselina – u prometu je od 1962. Ima izrazito kisele osobine (pK a=1) ali poseduje i bazne
osobine (u urinu je amfoterno jedinjenje). Fotosenzibilna je i kristališe sa 3H 2O. Koristi se protiv infekcija
urinarnog trakta. Mehanizam antimikrobne aktivnosti: gradi helatne komplexe sa metalnim jonima.
Deluje na velik broj G- klica, s tim što ne deluje na Pseudomonas. Efikasne koncentracije se postižu
samo u mokraći, gde se klasični hinoloni koncentruju prilikom izlučivanja. Preparati su: Baktogram ®,
Naligram®, Negram®, Renogram®, Negramon®, Urogram®...
I/II generacija
Dodavanjem piperazinskog radikala u položaj 7 u osnovni molekul nastaje pipemidna kis. koja
ispoljava i umereno antipseudomonasno dejstvo. Zbog povećanja hidrofilnosti molekula izlučivanje
pipemidne kiseline je usporeno u odnosu na nalidixinsku kiselinu. Koncentracije u krvi su takođe više
nego nakon primene klasičnih hinolona, iako još uvek nedovoljne za standardno lečenje sistemskih
infekcija. Zbog toga je ova kiselina samo uranoseptik. Preparati su: Palin®, Pipegal®, Uripal®, Pipem®.
Fluorisani hinoloni
Dobijeni su uvođenjem fluora u položaj 6 klasičnih hinolona. Proizvodi II generacije imaju poboljšane farmakokinetičke osobine, proširen
antibakterijski spektar i sporiji razvoj rezistencije bakterija na njih. To su: norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, defloxacin, enoxacin.
Dodavanjem još jednog do dva fluora dobijaju se proizvodi III generacije: temafloxacin, sparfloxacin, fleroxacin, lomefloxacin.
Fluorisani hinoloni deluju na neke G+ i većinu

G- bakterija. Ne deluju na anaerobe, ali deluju
na teške infekcije urinarnog i respiratornog
trakta.
Norfloxacin je baktericidni uranoseptik sličan

nalidixinskoj, oxolinskoj i piperidinskoj kiselini.
NORFLOXACIN CIPROFLOXACIN OFLOXACIN
Deluje na većinu G- i neke G+ bakterije kao
Renosept® (Hemofarm) Ciprocinal® (Zdravlje) Viseren® (Jugoremedija)
što su: E.coli, Klebsiela, Providentia,
Enterobacter, Morgonella, Citobacter,
Serratia, Pseudomonas, stafilokoke. Delovanje na Acinetobactes i enterokoke je slabije izraženo. Koristi se u terapiji akutnih i hroničnih
komplikovanih i nekomplikkovanih infekcija donjih delova urinarnog trakta. Posle oralnog davanja ovaj norfluxadin se brzo ali
nepotpuno resorbuje. Izlučuje se urinom do 80% pretežno u nepromenjenom obliku. Dobro prodire u tkiva.
30. Sulfonamidi – mehanizam dejstva
Kada se unesu u organizam, sulfonamidi se uključuju u metabolizam. Biosintetišu se lažni metaboliti – lažni faktor rasta mikroorganizama
koji se ugrađuje u pojedine strukture DNK i RNK pri čemu dolazi do zaustavljanja rasta i razvoja bakterija. Npr. folna kiselina je faktor
rasta većine mikroorganizama. Sulfonamidi ulaze u sastav folne kiseline, pri čemu biosntetiše lažna folna kiselina, koja dovodi do
zaustavljanja rasta bakterija.
PAB je veoma slična sa sulfonamidom, pa se umesto nje u sintezi
ugradi sulfonamid, koji nije faktor rasta mikroorganizama.
Po svojoj elektronskoj građi anjon p-aminobenzoeve kiseline je

sličan sa sulfonamidom i prilikom sinteze folne kiseline dolazi do
konkurentne inhibicije. Da bi došlo do ugrađivanja sulfonamida u lažnu folnu kiselinu potrebno je da koncentracija sulfonamida bude
1000 i više puta veća od koncentracije p-aminobenzoeve kiseline.
Marina Rajič
Terapijski index sulfonamida je merilo hemioterapeutske aktivnosti i efikasnosti sulfonamida. Ako sa [A] obeležimo koncentraciju p-
aminobenzoeve kiseline, a sa [C] koncentraciju sulfonamida u biosredini, terapijski index se dobija kao odnos: T = [C]/[A]
Pod uticajem enzima folat reduktaze folna kiselina se prevodi u dihidrofolnu kiselinu (DFK), koja se redukuje do tetrahidrofolne kiseline
(TFK) i ona je aktivni oblik folne kiseline zato što je u 5-formil obliku važna kao prenosilac ugljenika pri sintezi nukleotida i dalje RNK i DNK.
N5,N10-metilentetrahidrofolat DFK THF
Folna kiselina se rastvara u vodi (ima dve karboxilne funkcije koje u vodenom rastvoru mogu da jonizuju). Možemo tačnije da kažemo
da TFK prenosi formil grupu sa supstrata na supstrat pri sintezi DNK mikroorganizama. Retistencija mikroorganizama na sulfonamide
razvija se tako što se biohemijskim transformacijama bakterije prilagođavaju da ne sintetišu folnu kiselinu, već da koriste folnu kiselinu iz
ćelije domaćina. U terapiji su uvedeni inhibitori enzima folat reduktaze koji ne dozvoljavaju prevođenje folne kiseline u TFK (aktivni
oblik), a u isto vreme i deluju sinergistički sa sulfonamidima (povečavaju efekat, deluju aditivno). Jedna takva supstanca je trimetoprim.
Veza između strukture i dejstva sulfonamida:

 Za dejstvo sulfonamida je neophodno i primarno da aromatična amino grupa (u položaju 4) bude u p-položaju u odnosu na
sulfonamidnu grupu. Položajni izomeri (o- i m-položaj) dovode do gubitka aktivnosti.
 Supstitucija u položaju 2, 3 i 5, 6 kod sulfonamida u smislu uvođenja drugih radikala ili grupa (-Cl, -OH, -CH3...) dovodi do
gubitka hemoterapijske aktivnosti.
 Proširenje niza u delu gde je NH2 grupa, pri čemu se NH2 grupa prevodi u alifatičnu, dovodi do gubitka aktivnosti. Ovde je
izuzetak marfalin koji deluje na anaerobe (verovatno je mehanizam različit)
31. Podela sulfonamida prema rastvorljivosti, resorpciji, biološkom poluvremenu eliminacije. Iz svake grupe dati strukture dva
sulfonamida
Podela sulfonamida prema

 rastvorljivosti
 resorpciji
 biološkom poluvremenu eliminacije (t1/2) – vremenski interval tokom kojeg se koncentracija leka u krvi smanji na polovinu svoje
vrednosti tokom eliminacionog procesa prvog reda. To je vreme u časovima potrebno da se koncentracija leka u krvi, plazmi
ili serumu promeni (smanji) na polovinu posle postizanja dinamičke ravnoteže.
Klasični sulfonamidi
Relativno se dobro rastvaraju i brzo resorbuju,
biološko poluvreme eliminacije t1/2 je relativno
kratko, 3-8h. Pri njihovoj primeni postoji velika
opasnost od kristalurije zbog čega su napušteni,
samo neki se primenjuju. Jeftini su, koriste se lokalno i
SULFACETAMID-Na SULFOTIAZOL u veterinarskoj praxi. Sulfacetamid-Na se koristi u
obliku kapi za oči kao deramtoantiseptik, dobro se rastvara u vodi, pH je oko 8 što je blizu fiziološkom pH=7,4. Može da se steriliše
(termostabilan). Primenjuje se u obliku kapi za oči pri infekcijama oka i nekih oblika konjuktivitisa. Sulfotiazol se brzo eliminiše iz
organizma, slabo je rastvorljiv, može dovesti do kristalurije. Danas se koristi samo u veterini (velike količine sulfonamida se zadržavaju u
mesu)
Sulfonamidi srednje dužine dejstva

Dobro se resorbuju sa biološkim poluvremenom t1/2 približno
6-18 h. Svi su N1-supstitisani sa heterocikličnim petočlanim ili
šestočlanim radikalom u R1. Dobro su rastvorni u vodi, manje
su toxični, sa manjom močućnošću pojave kristalurije.
(pKa=5-7) Sulfometoxazol je jedan od najčešće primenjivanih SULFAMOXOL SULFOMETOXAZOL
sulfonamida, daje se sa trimetoprimom, npr. preparat Baktrim® (sulfometoxazol + trimetoprim 4:1) deluje sinergistički na dva nivoa u
sintezi folne kiseline. Sulfometoxazol je slabo rastvoran pod uticajem svetlosti, dolazi do delimične degradacije (fotosenzibilan je).
Sulfonamidi sa vremenom eliminacije 35 h i više (do 40 h)

Depo sulfonamidi, relativno brzo se resorbuju imaju produženo
delovanje. U velikom procentu (90%) se vezuje za proteine
plazme. Ova grupa sulfonamida strukturno se razlikuje i na R1
sadrži metoxi grupe (na heterociklu koji je najčešće diazinski SULFADOXIN SULFOMETOXIDIAZIN
Marina Rajič
prsten). Sulfadoxin se kombinuje sa inhibitorom folat reduktaze – pirimitaminom. Biološko poluvreme eliminacije 65 h.
Sulfonamidi za lokalnu upotrebu
Slabo se resorbuju, teško su restvorni i sa

lokalnim dejstvom za neke infekcije kože i GIT.
Derivati sulfogvanidina – sulfogvanidin se
koristi za lečenje crevnih infekcija, naročito u
veterini. Bazno jedinjenje, izrazito visoka
FTALILSULFOTIAZOL vrednost pKa. Ne apsorbuje se iz digestivnog
SULFOGVANIDIN N4 i N1 disupstituisani trakta, praktično je nerastvoran u vodi
Sulfosalazin – značajan je za humanu medicinu, koristi se u lečenju ulceroznog kolitisa (Kronova

bolest) – degenerativne promene na sluzokoži debelog creva usled dejstva m.o. Pod uticajem
enzima jedan deo molekula se biotransformiše reakcijom redukcije azo preko intermedijera
hidrazo-derivata do 5-aminosalicilne kiseline (5 ASA). Drugi deo molekula je sulfapirin koji ima
hemoterapijsko dejstvo. Fotosenzitivan je i obojen narandžasto (zbog prisustva azo grupe).
32. Rezistencija na sulfonamide
Može se razvijati na više načina:

1. Najznačajnija je sposobost bakterija da proizvede i do 80 puta više PAB-a nego što je potrebno. Pošto se sulfonamidi
vezuju umesto PAB-a kao konkurentni antagonisti, to se povećanjem koncentracije PAB-a sulfonamid istiskuje iz veze
i onemogućuje se njegovo delovanje
2. Promena strukture enzima za koji se sulfonamidi ili trimetoprim vezuju
3. Rezistencija može biti i posledica mutacije gena odgovornih za dihidropteroat sintezu; npr. duplikacija pojedinih
aminokiselina u enzimu…
33. Antivirotici: gruba podela, nukleozidni antimetaboliti – derivati pirimidina: jodoxiuridin (Idu®, Herpid®, Kerecid®), trifluridin (Viroptic®),
zidovudin (AZT)
Vursi su infektivni afensi koji se razlikuju od ostalih infektivnih izazivača prvenstveno u metabolizmu i građi. Najčešće su to DNK i RNK
strukture (nisu biološki organizovane jedinke) koje ulaze u citoplazmu ćelija i priključuju se metabolizmu domaćina, pri čemu dolazi do
patoloških promena. Virusi su jezgra NK okružena proteinskom opnom. Najgrublja podela je na DNK i RNK viruse. Retrovirusi su posebna
klasa RNK virusa koji imaju RNK-zavisne DNK polimeraze (reversne transkriptaze) koje su potrebne za reprodukciju.
Antivirotici (virustatici) deluju tako što sprečavaju razmnožavanje virusa u organizmu, a da pri tome ne dođe do značajnijeg
poremećaja funkcija u organizmu. Oni su toxični i neselektivni za ćelije domaćina, naročito na one u fazi deobe, tako što ih uništavaju
ili oštećuju. Najveći broj antivirotika je dobijen hemijskom modifikacijom metabolita ćelija koji se onda u biosredini ponašaju kao
antimetaboliti – antivirotici, tj. ulaze u metaboličke procese i inaktiviraju viruse.
Nukleinske kiseline su polinukleotidi, tj. sastavljene su od monomernih jedinica nukleotida. Nukleotid je sastavljen od tri komponente:
prostog šećera (riboza, 2-dezoxiriboza), fosforne kiseline i purinske (A, G) ili pirimidinske baze (C, U, T). Šećerna komponenta i baza čine
nukleozid (adenozin, guanozin, timidin, citidin, uridin), a ako se na šećernu komponentu veže i fosforna grupa dobija se nukleotid.
ADENIN GUANIN URACIL CITOZIN TIMIN

6-aminopurin 2-amino-6-oxipurin 2,4-dioxipirimidin 2-oxi-4-aminopirimidin 5-metil-2,4-dioxipirimidin
U toku razvoja virusa postoji nekoliko faza u kojima se može delovati na njih antiviroticima:
 adsorpcija – vezivanje virusa za posebne receptore na površini ćelije domaćina
 penetracija – prodiranje virusa u ćeliju
 odmotavanje – oslobađanje virusne NK iz proteinske ovojnice
 transkripcija – proizvodnja virusng prenosioca RNK iz virusnog genoma
 translacija – sinteza virusnih proteina (ovojnice i enzima za replikaciju virusne NK)
 sastavljanje virusne čestice
 oslobađanje zrelog virusa iz ćelije razvijanjem pupoljka iz ćelijske membrane
Marina Rajič
Derivati pirimidina – nukleozidni antimetaboliti

Izvestan efekat pokazuju derivati uracila. Inhibitor DNK-polimeraze aktivan je samo protiv
DNK virusa (herpes). Modifikacije se vrše na položaju 5, a na položaj 1 je vezana
dexokiriboza.
Jodoxiuridin je slaba kiselina (pKa=8,5) vodeni rastvori su slabo kiseli (pH=6), osetljivi na
svetlost i toplotu zbog organski vezanog joda u položaju 5. Javlja se u obliku oftamoloških
rastvora i masti, primenjuje se u tretmanu virusnih infekcija oka. Preparati su Idu ®, Herpid®,
Kerecid®. JODOXIURIDIN TRIFLURIDIN
Trifluridin u položaju 5 ima vezanu –CF3 grupu pa je fotosenzitivan i termolabilan. Dobro se rastvara u vodi i koristi se lokalno u obliku
sterilnih oftamoloških rastvora kod lečenja konjuktivitisa prouzrokovanih virusom herpes simplexa tipa 1 i 2. Efikasan je kada postoji
rezistencija na jodoxiuridin. Preparat je Viroptic®. Ako se čuva na temperaturi 25oC u toku mesec dana gubi oko 10% svoje aktivnosti, a
na temperaturi frižidera (od -4 do 8oC) gubi manje od 10% aktivnosti.
Antivirotici koji imaju radikale vezane u položaju 5 inhibiraju metaboličke biohemijske reakcije transformacije
uridina u timidin (timidin u položaju 5 sadrži metil grupu). Pored promena u položaju 5 modifikacije se mogu
vršiti i na šećernom delu.
Zidovudin (AZT) je izuzetno nestabilno jedinjenje, mora se čuvati pod kontrolisanim uslovima. Spada u
inhibitore reversne transkriptaze. On je antagonist timidina.
ZIDOVUDIN
34. Različiti nukleozidni antimetaboliti; derivati 1,2,4-triazola
Ribavirin (Virazol) je derivat 1,2,4-triazola. Relativno dobro je rastvoran u vodi i koristi se za tretiranje
infekcija izazvanih DNK virusima. U ovom slučaju pirimidinska baza je transformisana do triazola.
RIBAVIRIN
35. Derivati purina: vidarabin (Ara-A®), aciklovir – ACU (Zovirax®)
Vidarabin (adenin-9β-arabinozid) se koristi u obliku 3% masti za lečenje keratitisa koji je prouzrokovan HSV.
Delovanje je ograničeno na DNK-viruse, enzimski se pretvara u trifosfat koji je moćan inhibitor ribonukleinske
reduktaze i DNK polimeaze. U položaju 9 je umesto riboze vezana arabinoza od koje potiče aktivnost. Daje se
i.v. i lokalno, najčešće kod virusnih infekcija oka. Prvobitno je sintetisan kao citostatik, a kasnije je otkriveno da
ima širok spektar dejstva protiv DNK virusa. Predstavlja alternativu za jodoxiuridin kod lečenja herpes simplexa i VIDARABIN
keratitisa; odobren je od FDA.
Aciklovir – aciklični nukleozid (modifikovan šećer). Moćno deluje protiv DNK virusa, uključujući HSV tipa 1 i 2,
viračela zoster virusa (VZV). Postao je lek izbora za lečenje genitalnog herpesa, amfoteran je (pH=2,27 i
pH=9,25). Koristi se kao liofilizirani prah Na-soli za injekcije, ima mala neželjena dejstva. Preparat nosi naziv
Zovirax®. Primenjuje se lokalno za vreme virusnih infekcija kože, oka ili sluzokože genitalnih organa.
ACIKLOVIR
36. AntiHIV antivirotici: saquinovir, indinavir
Poslednjih godina se razvija posebno područje antivirotika. To su antiHIV antivirotici. Poseban napredak je učinjen kod biotehnološke
proizvodnje ovih lekova. Izolovan je enzim HIV-proteaza iz Eschesichia coli, određena mu je 1o, 2o, 3o struktura, utvrđen nativni centar.
Ustanovljene su i razlike u specifičnosti supstrata koji je potreban za virusni enzim u odnosu na enzime toplokrvnih životinja, što je dalo
mogućnost da se izvrši sinteza većeg broja jedinjenja za kliničku primenu.
SAQUINOVIR INDINAVIR
Inhibitori enzima HIV-proteaza na osnovnom peptidnom lancu imaju bočno vezane hidrofobne delove peptida u čiji sastav ulaze
voluminozne (račvaste) alkil grupe, biciklusi, aromatični heterociklusi, ciklohexani... Pri tome je geometrija ovih peptida omogućila
interakciju sa aktivnim centrima HIV-proteaze građenjem kovalentnih ili vodoničnih veza. Ovim interakcijama blokira se enzim HIV-
proteaza u inficiranoj ćeliji pri čemu dolazi do zaustavljanja procesa sinteze i razmnožavanja virusa (sinteze DNK).
Marina Rajič
37. Inhibitori virusne reversne transkriptaze: nukleozidni inhibitori – zidovudin, didanozid, stavudin, zalcitabin, lamivudin;
nenukleozidni inhibitori – ateviradin, delaviridin
Zidovudin (AZT) je izuzetno nestabilno jedinjenje, mora se čuvati pod kontrolisanim uslovima. On je antagonist timidina. Spada u
inhibitore reversne transkriptaze. Pored njega u ovu grupu spadaju i didanozid, stavudin, zalcitabin, lamivudin. U savremenoj borbi
protiv AIDS-a vrše se pokušaji razvoja vakcina, ali se i pri tome javljaju problemi vezani za mutabilnost virusa HIV.
Nenukleozidni inhibitori
Pored inhibitora HIV-proteaze, sintetisana su i jedinjenja nenukleozidne strukture sa istim dejstvom. Poznati su kao nenukleozidni inhibitori
virusne reversne transkriptaze.
ATEVIRADIN DELAVIRIDIN
38. Antivirotici; derivati adamantana: amantadin hidrohlorid (Symadin®) i njegovi derivati – tromantadin i rimantadin
Amantadin – koristi se u obliku soli (hlorida) za profilaxu kod infekcija virusom gripa. Spektar delovanja mu je relativno uzak, napada
viruse tipa A2 u stadijumu prodiranja kroz ćelijsku membranu. Nije efikasan protiv B virusa i drugih. Dobro se rastvara u vodi ali ne i u
alkoholu. To je beo, gorak, kristalni prah. Može se koristiti u obliku kapsula ili sirupa za oralnu primenu. Koristi se i kao pomoćno sredstvo
za lečenje parkinsonove bolesti koji ne podnose jaku dozu levodopa. Amantadin se dobro resorbuje nakon unošenja oralnim putem,
uglavnom se izlučuje u nepromenjenom obliku preko urina.
Neželjena dejstva:
 pomaže oslobađanje dopamina iz dopaminergičnih neurona
 depresija
 vrtoglavica
 urinarna retencija
 halucinacije ADAMANTAN AMANTADIN
 malaxalost (1-aminoadamantan)
 gastrointestinalni poremećaji
Derivati tromantadin i rimantadin koriste se u profilaktičke svrhe i kod lečenja infekcija

izazvanih podtipovima influence A u početnoj fazi. Nakon oralnog unošenja se dobro
metabolišu a manje od 15% se izlučuje u nepromenjenom obliku. Pokazuju značajno
umanjen stepen sporednog dejstva na CNS (extenzivna biotransformacija) tako da
imaju ogromnu prednost u odnosu na amantadin kod nekih pacijenata. Ovi derivati
pokazuju takođe i antiparkinsonični efekat. Rimantadin-hidrohlorid je poznat i kao TROMANTADIN RIMANTADIN
flumadinil.
39. Antineoplastici (citostatici): antimetaboliti

 antagonisti glutamina: azaserin, DON
 antagonisti folne kiseline: aminopterin, metotroxat
 antagonisti pirimidinskih baza (uracila i citozina): 5-fluopouracil, 5-azauracil, citarabin (Cytosar®)
 antagonisti purinskih baza: azatioprin
Antineoplastici su lekovi koji se koriste u terapiji zloćudnih tumora (karcinoma) odn. neoplazmi. Hemoterapija je dopuna hirurškoj i
radioterapiji. Antineoplastici se razlikuju od ostalih hemoterapeutika jer deluju neselektivno, tj. i na ćelije domaćina. Izuzetno su toxični
prema zdravim tkivima, naročito prema onim koja su u fazi proliferacije: reproduktivni organi, sluzokoža GIT-a, koštana srž.
Danas se primenjuje velik broj lekova za lečenje kancera, ali u mnogim slučajevima nisu dobijeni odgovarajući rezultati, ako se ne
deluje na vreme može biti kobno za pacijenta. Osnovni problem u terpiji kancera je u tome što se zloćudne ćelije kvalitativno ne mogu
razlikovati po metabolizmu od zdravih, ali mogu biti dokazane neke kvantitativne razlike: prisustvom enzima mogu se razlikovati
tumorska od zdravih tkiva.
Neoplazme za lečenje  izlečenje kao stanje za boljim životom: akutna leukemija kod dece, Hočkinsonova bolest, tumor testisa,
liposarkum... Značajan napredak je ostvaren sa kombinovanim lekovima protiv raka dojke, dok tumori pankreasa, creva, jetre i pluća
spadaju u bolesti kod kojih su izgledi za ozdravljenje veoma slabi.
Marina Rajič
Danas se primenjuju različite klase jedinjenja za hemoterapiju tumora: antibiotici, steroidni hormoni, sintetski derivati, antihormoni,
prirodni alkaloidi, agensi za alkilovanje, antimetaboliti (potiskuju metabolite iz metabolizma i tako utiču na enzimski sistem)... Većina
ranije otkrivenih antimetaboličkih agenasa deluje po principu inhibicije sinteze i funkcionisanja DNK.
Današnja istraživanja idu u pravcu izučavanja jedinjenja sa novim mehanizmom delovanja:

 inhibitori transdukcije signala – protein tirozin kinaza je značajan za transdukciju signala
 inhibicija proteaza koje su u vezi sa metastazama – ćelija tumora uđe u krvotok, tu opstane, a potom napada susedno tkivo
 inhibicija angigeneze – angiogeneza je nekontrolisano stvaranje novih krvnih sudova
 antisens tehnologija – jednolančana mRNK može se vezati vodoničnim vezamaza komplementarnu sekvencu
oligonukleotida. Ovakav oligomerni agens naziva se „antisense“ oligomer. Vezivanjem za mRNK blokira translaciju
 monoklonalna antitela i njihovi konjugati – antitela sa 2o destrukcijom kancera; „antitela željene specifičnosti“
Antagonisti glutamina
Azaserin je estar aminokiseline serina i diazosirćetne kiseline.
DON je toxičniji od azaserina. Oba deluju tako što blokiraju
biosintezu nekih enzima.
AZASERIN DON
Antagonisti folne kiseline 6-diazo-5-oxo-L-norleucin
Takođe igraju ulogu u tretmanu nekih leukoza. Folna kiselina učestvuje u sintezi vitamina Bc, hemoglobina, DNK i RNK. Zamenom 4-
fenolne grupe amino grupom u folnoj kiselini nastaje antimetabolit 4-deoxi-4-aminofolna kiselina (antimetabolit). Aminopterin se
primenjuje u lečenju nekih oblika leukemije. Strukturnim promenama u smislu uvođenja –CH3 grupe na N10 aminopterina dobija se
metotrexat.
FOLNA KISELINA AMINOPTERIN METOTREXAT
Antagonisti pirimidinskih baza U i C
URACIL 5-FLUORURACIL 5-AZAURACIL CITOZIN CITARABIN

Promene na citozinu i uracilu se mogu vršiti na položajima 5 i 1. Preparati citarabina su Cytosar-U® i Alexan®.
Derivat purina
Azatioprin je imunosupresiv tj. smanjuje imunološki odgovor organizma pri izvođenju različitih hirurških
transplatacija, da organizam ne bi odbacio strano tkivo. Koristi se u terapiji reutoidnog artritisa.
Biotransformacijom u organizmu kida se C-S veza i oslobađa se aktivan metabolit 6-markaptopurin.
40. Antineoplastici: agensi za aliklovanje (mehanizam delovanja), alifatični agensi, aromatični agensi (hlorambucil), metilhidrazini
(prokarbazin), prodroga ciklofosfamid
Agensi za alkilovanje u uslovima in vivo vrše alkilovanje biološki značajnih funkcionalnih grupa sa N, O ili S kod aminokiselina, NK,
enzima... Pri tome koče značajne metaboličke reakcije u procesima deobe neoplazmatskih ćelija. U fiziološkim uslovima oni elektrofilno
napadaju nukleofilne centre bioloških sistema, pri čemu dolazi do alkilovanja sastojaka važnih za život. Posebno su delotvorni di- i tri-
funkcionalni alkilanti koji izazivaju umrežavanje niti DNK. Monofunkcionalni alkilanti po pravilu deluju samo mutageno.
Između dva svetska rata sintetisana su različita azotna jedinjenja, tzv. nitrogen mustard jedinjenja, po ugledu na mustard-jedinjenja sa
sumporom (bojni otrov iperit je pokazao izvesna povoljna dejstva pri tretiranju tumora na experimentalnim životinjama). Sumpor iz
iperita je zamenjen azotom i dobijena su N-lost jedinjenja koja su pokazala izvesnu aktivnost pri korišćenju u terapiji. U odnosu na
jedinjenja sa sumporom manje su toxični, manje su korozivni i imaju veći terapijski značaj. Da bi ova jedinjenja bila aktivna moraju u
svojoj strukturi da imaju bar 2 terapogene grupe.
Alifatični alkilanti
Hlormetin je N,N-di(2-hloretil)-metilamin-hidrohlorid. Ima selektivnu toxičnost, posebno na limfno tkivo.
Koristan je kod Hočkinsonove bolesti i određenih limfoma.
Marina Rajič
HLORMETIN
Utvrđeno je da je mesto delovanja tj. interakcije sa ćelijama kancera, jedro.
X: može biti npr. nukleotid koji učestvuje u sintezi DNK i RNK. U drugoj fazi reakcije aziridinijum jon (elektrofil) napada nukleofilne centre,
pri čemu efikasnost zavisi od koncentracije aziridinijum jona.
intramolekulska
ciklizacija
SN1 (nukleofilna ciklični lažni metabolit

supstitucija I reda) aziridinijum jon
Sva ova jedinjenja su izuzetno nestabilna, naročito u vodenim sredinama gde brzo hidrolizuju. Moraju se davati ex tempore (kad
zatreba) ratvoreni u aqua injectione i.v. Izrađuju se kao liofilno osušene supstance. Alkilujući agensi deluju korozivno na sluzokožu
disajnih puteva pa se ne daju per os. Oficinalni su u obliku hlorida. Po prestanku uzimanja ovih lekova može doći do reemisije bolesti.
ne može da gradi
aziridinijum jon
NOVEMBAHIN NITROMIN
Aromatični alkilanti
Aril-supstituisani mustardi su relativno stabilni u odnosu na aziridinijum jon jer aromatični prsten koji je
direktno vezan za N svojim –Ief smanjuje elektronsku gustinu što direktno utiče na stabilnost β-
hloretilradikala u smislu povećanja stabilnosti prema hidrolitičkoj reakciji pa se aromatični agensi mogu
HLORAMBUCIL
uzimati oralno u vidu tableta.
Kao alkilanti se koriste i fosfamidi, npr. ciklofosfamid, prodroga koja je aktivna samo u biosredini (maximalna brzina ciklizacije je na
pH=7,4 što omogućava sporije formiranje aziridinijum jona):
Pod uticajem enzima jetre (oxidaza P450) prvo se vrši hidroxilovanje u položaju 4 pri čemu nastaje 4-hidroxifosfamid, zatim se raskida
N-C veza i nastaje odgovarajući aldofosfamid iz kog se izdvaja akrolein. Ciklofosfamid je ciklični diamid organofosforne kiseline koji se
koristi kao monohidrat. Stereoselektivan je, negativni izomer je aktivniji od racemske smeše, ipak u terapiji se koristi racemat. U
metabolizmu učestvuju enzimi fosforamidaze koje su nešto više zastupljene u zloćudnim ćelijama, znači da ovaj lek ima veću
selektivnost.
Metilhidrazini
Alkilovanje se može vršiti i slobodnoradikalskim reakcijama, njima su podložni metilhidrazini. Višestrukom oxidacijom u biosredini nastju
slobodni radikali. Radikal *CH3 ugrađuje se u citoplazmatsku RNK, ipak nije tačno dokazano da je *CH 3 metilirajući agens. Mesto
najčešćeg alkilovanja je guanin u DNK.
Marina Rajič
41. Jedinjenja tipa N-alkil-N-nitrozouree
Karmustin je derivat nitrozouree (nitrozokarbamida). Daje se intravenski jer je relativno nestabilan i lako hidrolizuje. Lomustin je N-
ciklohexil-N'-(2-hloretil)-N'-nitrozourea, sa mogućom per os primenom.
KARMUSTIN LOMUSTIN
42. Derivati purina kao antimetaboliti – merkaptopurin (Mercalukin®)
tiolna
tautomerija
oxotiolni oblik tiolni merkapto oblik
6-merkaptopurin se koristi za tretiranje akutne leukemije. Preparat je Mercaleukin®. Derivat merkaptopurina je azatioprin (pit. 33.)
43. Antituberkulotici: polusintetički derivat rifamicina-SV (rifampicin) i derivati rifamicina-B (rifabutin)
Tuberkulozu izaziva Mycobacterium tuberculosis (TBC). Za lečenje se koriste velike doze i terapija je dugotrajna pa iz tih razloga
značajni antituberkulotici moraju biti dobto podnošljivi. U terapiji se najčašće koristi kombinacija 2 ili više antituberkulotika. Oni se dele
na prirodne i polusintetičke. Poslednjih godina se broj obolelih od tuberkuloze povećava, smatra se da je to zbog AIDS-a, smanjenja
zdravstvene zaštite u mnogim zemljama, povećanja broja stanovnika, povećanja rezistencije...
R: -CH=N-N N-CH3 RIFAMPICIN

Rifamicin (rifampin) je polusintetički derivat rifamicina SV. Dobija se tako što se u položaju 25
R: -H RIFAMICIN SV
uvede aldehid (kondenzacijom sa formaldehidom) oxidacijom, pri čemu se dobija rifaldehid.
Nakon toga vrši se kondenzacija sa derivatom amonijaka (1-metil-4-amino-piperazin).
Ovaj antituberkulotik je stabilan u kiseloj sredini, deluje i na druge mikroorganizme a izlučuje se

putem žuči i ponovo se resorbuje iz duodenuma. Nestabilan je i fotosenzitivan. Izolovan je i
njegov metabolit (degradacioni proizvod) dezacetil-rifamicin koji je inaktivan. Preparati su
Arficin® i Rifadin®.
Deluje tako što inhibira sintezu DNK odn. veže se za β-subjedinicu bakterijske DNK-zavisne RNK-polimeraze sprečavajući inicijaciju. Vrlo
često se razvija patogena rezistencija pa se zbog toga daje u kombinaciji sa drugim antituberkuloticima (streptomicin, kapreomicin,
viomicin). Kombinacija lekova zavisi od lokacije bolesti, fizičke kondicije i starosti pacijenta, toxičnosti pojedinih lekova... Kombinacijom
se skraćuje vreme lačenja. Toxični efekti rifampina su retki, ipak postoji potencijalna hepatotoxičnost. Ova toxičnost je umanjena kada
se rifampin koristi sa etambutolom nego sa izoniazidom.
Rifabutin – polusintetički derivat rifamicina B, smatra se manje važnim u odnosu na rifamicin (rifampin).
Jako je obojen pa može dovesti do bojenja kože, urina, fecesa i suza.
RIFAMICIN B
44. Antituberkulotici: p-aminosalicilna kiselina, etambutol, izoniazid
p-aminobenzoeva kiselina (PAS) je 2-hiroxi-4-aminobenzoeva kiselina. Bledo žućkasta kristalna supstanca koja potamni
nakon izlaganja svetlosti i vazduhu. Lako podleže oxidaciji, a u kiseloj sredini podleže dekarboxilaciji pri čemu nastaje m-
aminofenol kao toxična nečistoća. Amfoteran je molekul sa jače izraženim kiselim osobinama; prisutan je orto-efekat
–OH grupe na –COOH grupu.
Daje se u izuzetno velikim dozama (do 20 g dnevno u kratkim vremenskim intervalima jer se brzo metaboliše (N-
acetilovanjem) i izlučuje se kao deriivat hipurne kiseline. Može dovesti do oštećenja sluzokože želuca pa se kombinuje sa antacidima,
Al(OH)3, anjonskim smolama ili se specijalnim tehnološkim postupcima dobijaju dozirani oblici koji prolaze želudac bez degradacije
(acidorezistentne tablete, granule, dražeje) a rastvaranje i resorpcija se vrše u tankom crevu.
Marina Rajič
PAS remeti sintezu proteina tako što se uključuje u metaboličke reakcije M. tuberculosis. Ima bakteriostatski efekat a može da deluje i
kao antimetabolit folne kiseline (p-aminobenzoeva kiselina). Oficinalne su i Na, K, Ca soli koje takođe poseduju bakteriostatsku
aktivnost na Mycobacterium tuberculosis.
Etambutol – ima izraženo tuberkulostatičko dejstvo, ne deluje na druge mikroorganizme. To je beo, kristalan prah, dobro rastvorljiv u
vodi, slabo u alkoholu. Primenjuje se u lečenju raznih formi tuberkuloze, u kombinaciji sa drugim protivtuberkuloznim preparatima
(rifampicinom). Nikda se ne primenjuje sam, veoma brzo se razvija rezistencija na njega. Deluje na bakterije u fazi deobe, brzo se
apsorbuje nakon aplikacije i brzo izlučuje preko urina. Ima stereoizomere (2 2 = 4), aktivan je samo D(+)-oblik. Levogiri je 10-16 puta
manje aktivan od desnogirog. Mezo-oblik je inaktivan jer ima ravan simetrije i različitu konfiguraciju na
asimetričnim centrima pa dolazi do intramolekularne kompenzacije. Sa povećanjem
antituberkulostatičke aktivnosti ne menja se toxičnost.
Metabolizam: dolazi do oxidacije 1o alkoholne grupe do aldehidne i karboxilne. Metaboliti su inaktivni i zbog toxičnosti i nestabilnosti
nije lek izbora već rezervni antituberkulotik za rezistentne sojeve.
Izoniazid – hidrazid izonikotinske kiseline, kristalna supstanca gorkog ukusa, lako rastvorna u vodi, a teško u etanolu,
termostabilan je i može se sterilisati. Antituberkulotik je prvog reda, deluje na aktivne bacile, ali ne i na mirujuće. Lek je
izbora. Deluje bolje na M. tuberculosis od streptomicina tako što najverovatnije ometa respiraciju bakterija pa zavisno
od koncentracije deluje bakteriostatski ili baktericidno. Pri tome bacil gubi lipidne komponente, ali mehanizam nije do
kraja razjašnjen. Smatra se da je mikobakterijski enzim katalaza – peroxidaza neophodan za inaktivaciju izoniazida.
Nakon oralne primene u potpunosti se resorbuje i distribuira u svim tkivima i telesnim tečnostima, a toxični efekti su niski.
Može da se pojavi periferni neuritis, gubitak apetita, hepatotoxičnost, gastrointestinalne promene.
Metabolizam: glavni metabolit N1-acetilizoniazid koji je inaktivan a nastaje pod dejstvom acetilaze. Brzina metaboličkih reakcija je
različita pošto je doziranje individualno. Kod pacijenata sa sporim metabolizmom daju se manje doze u dužem vremenskom periodu, i
obrnuto. Pacijenti koji uzimaju izoniazid izlučuju više vitamina B6 preko urina pa može doći do hipovitaminoze.
45. Antihelmintici, cijaninske boje: pirvinijum-ditiazamin (nerastvoran emboat – pamoat)
Helminti su višećelijski parazitski crvi. Obično parazitiraju u telesnim šupljinama, najčešće se nalaze u digestivnom i urogenitalnom traktu,
i u plućima. Manji broj vrsta helminata parazitira u krvi i tkivima.
Medicina proučava dva roda helminata: 1. pljosnate crve (pantljičare i metilji)
2. valjkaste crve (nematode)
Ovi crvi ostvaruju mehaničko dejstvo nagrizanjem, iritiranjem, lučenjem toxina i začepljuju creva; čovek se najčešće inficira unošenjem
larvi u nedovoljno obrađenoj hrani ili preko kože putem insekata. Za razliku od pljosnatih crva, koji su izraziti paraziti, većina nematoda
je sposobna da živi i u spoljašnjoj sredini. Od 500.000 vrsta samo nekoliko desetina može da parazitira kod ljudi. Trihinela spiralis je
nematoda rasprostranjena na celoj planeti (čak i na polovima) i izaziva trihinelozu kod ljudi i životinja.
Protiv parazita se koriste različite grupe jedinjenja: fenoli i derivati fenola, piperazin, heterociklična jedinjenja, različiti prirodni proizvodi.
Zahvaljujući širem spektru dejstva protiv nematoda veći značaj imaju cijaninske boje. Rastvorljivi pirivinijum hlorid je relativno toxičan pa
se najčešće koristi nerastvorni emboat (pamoat) u obliku suspenzije.
PIRIVINIJUM PAMOAT
DITIAZININ JODID
46. Antimalarici: derivati 4-aminohinolina (hlorohin) i derivati 8-aminohinolina (pamahin, primakin)
Protozoe vrste Plasmodium izazivaju malariju. Antimalarici mogu biti prirodni i sintetički. Najstarija supstanca prirodnog porekla je kinin,
osnovni alkaloid drveta Cinchoa. U kori se nalaze i sporedne supstance srodne strukture: hinidin, cinhonin, cinhonidin. Sinteza kinina je
moguća, ali se on ipak i danas dobija iz droge. Derivati 4- i 8- aminohinolina spadaju u sintetičke derivate protiv malarije.
Marina Rajič
Razvoj sintetičkih sredtava protiv malarije ima za cilj:

 nezavisnost od snabdevanja prirodnim hininom
 dobijanje supstanci mnje toxičnosti
 dobijanje supstanci povoljnijih terapijskih osobina
 dobijanje sredstava aktivnih i protiv gameta i protiv šizonta (polnih i bespolnih oblika malarij)
Derivat 4-aminohinolina
Hlorohin sadrži 3 bazna centra, koristi se u obliku sulfata ili fosfata. Gradi stabilne soli u obliku hidrata
koje imaju oštru tačku topljenja. Lako se apsorbuje iz GIT-a, najveća koncentracija u krvnoj plazmi se
postiže nakon 2-3h. Kada se prestane sa davanjem koncentracija u krvi brzo opada. Skoro 50% se veže
za proteine plazme, a teži da se koncentriše u jetri, slezini, bubrezima, mozgu... Poluživot t1/2 hlorohina je
oko 3 dana kada je u pitanju pojedinačna doza, a nedelju dana kada se daje svakodnevno u periodu
od 2 nedelje. Brzo se izlučuje iz organizma. Stalno se istražuje u cilju dobijanja novih prozvoda, tako se
došlo do derivata hinolin-metanola. HLOROHIN
R= -C2H5 PAMAHIN (Plasmochin®)

Derivati 8-aminohinolina
R= -H PRIMAKIN
Pamahin se koristi u obliku dihlorida, ali može i obliku sulfata. Dealkilovani proizvod koji je
strukturno sličan pamahinu je primakin, on zadržava aktivnost.
47. Akridinski derivati: mepakrin, kinakrin hidrohlorid
Mepakrin (akrihin) se može posmatrati i kao 4-aminohinolinski derivat. Sintetisan je pre hlorohina koji ga je potisnuo.Preparat nosi nazinv
Atebrin®. Kinakrin hidrohlorid je sintetisan 1932. godine.
AKRIDIN MEPAKRIN KINAKRIN HIDROHLORID
48. Derivati 4-hinolin metanola kao lekovi izbora za profilaxu malarije: meflokin (racemska smeša, Lapiam®)
Meflokin se koristi kao lek izbora za profilaxu od malarije (Laipam®). 250 mg se uzima jednom nedeljno počevši nedelju dana pre
odlaska u područje gde ima malarije i nastavlja se sa uzimanjem još 4 nedelje po povratku. Ta područja su poznata po hlorohin
rezistentnim vrstama. Efikasan je i protiv soja falciparin, malarije rezistentne na više droga očigledno u eritrocitnoj fazi u životnom ciklusu
Plasmodium-a. 1985. je odobren od FDA. Pojedinačne doze od 1250 mg se izlučuju 90-100%. Međutim, otkrivena je rezistentnost na
meflokin. Droga ima veliki afinitet da se veže za ___________ eritrocite, t1/2=10-24 dana. Ne umeće se u DNK, ali slično kininu interferira sa
_____________________________ .
MEFLOKIN (racemska smeša)
49. Neuroleptici: bazno alkilovani fenotiazini
Psihofarmaci su lekovi koji se primenjuju kod duševnih poremećaja. Deluju inhibitorno ili stimulativno na povećanje nervne aktivnosti, tj.
na fizičke i intelektualne procese kod ljudi. Prvi simptom svih psihičkih poremećaja je neprirodni strah. Dele se u nekoliko grupa prema
različitim kriterijumima. S obzirom na delovanje na CNS dele se na 1. depresive CNS (neuroleptici i trankvilizeri)
2. stimulanse CNS (antidepresivi)
Neuroleptici blokiraju dopaminske receptore. Dopamin je biogeni amn. U manjoj ili većoj meri blokiraju i druge muskarinske,
histaminske, α-adrenergičke i serotoninske receptore. Neuroleptici smanjuju aktivnost CNS-a ali pri tome ne utiču na stanje svesti, niti se
javlja hipnotičko delovanje. Na taj način oni mogu da ublaže ili smanje agresivnost, osećaj straha, stanje uzbuđenosti... Njima se mogu
lečiti psihoze (za razliku od trankvilizera) pa se nazivaju još i plegici.
Derivati fenotiazina
Fenotiazin nije aktivan, jako je toxičan i ne koristi se u terapiji. Može se koristiti kao
antihelmintik kod crevnih infekcija. Koriste se njegovi derivati, i to ne samo u ovoj grupi već i
kod antihistaminika, antiseptika... Dominantno mesto među njegovim derivatima imaju oni DIBENZO[b,e]-TIAZIN
Marina Rajič
koji su bazno alkilovani na azotu. Azot u tricikličnom sistemu sadrži slobodan elektronski par koji može da veže proton iz kiseline i da
nagradi soli. Ima slabo bazne osobine jer na elektrone utiču benzoeva jezgra svojim –Ief i smanjuju elektronsku gustinu. Mezomerni
efekat je pozitivan i utiče jače nego infuktivni.
Soli fenotiazina sa jakim kiselinama podležu hidrolizi, vodeni rastvori im reaguju kiselo. Karakteristične su reakcije elektrofilne supstitucije,
pri čemu azot pokazuje orto- i para- dirigujući efekat, i to u položajima 3, 7, 1, 9 (3, 7 > 1, 9) odn. 2, 7, 4, 5 (2, 7 > 4, 5). Radi povećanja
baznosti, rastvorljivosti u vodi i građenje soli koje ne hidrolizuju uvodi se novi bazni centar:
Hemijske promene se vrše i u položaj 2 (IUPAC), odn. 3 (CA)tako što se uvodi atom sa –Ief. Baznost
ovih derivta potiče od alifatičnog amina, tj. od slobodnog elektronskog para na azotu u
alifatičnom delu, pri čemu on može biti i u nekom heterociklusu (piperidin), ili heteroatom u
zasićenom diazinu (piperazin). Taj aromatični heterociklus uslovljava kiselost, tj. smanjuje baznost
usled rezonance. Grupa X sa jače izraženim –Ief (F > Cl > Br) stabilizuje strukturu prema oxidaciji.
Mehanizam dejstva fenotiazina je komplikovan, ali je suština vrlo jednostavna: najvećim delom dovodi do hidroxilacije tricikličnog
sistema. p-hidroxilacija, odn. na N10 atomu se odvija pre nego na prstenu sa elektrofilnim supstituentom u položaju 2.
50. Strukturni elementi kod bazno alkilovanih fenotiazina koji utiču na kvalitet i intenzitet delovanja
Veza između strukture i delovanja (kvalitet i kvantitet):

 Ako je međulanac između dva azota sastavljen od 3 linearno vezana C-atoma (α, β i γ) dominira čisto neuroleptičko
delovanje
 Ako je međulanac sastavljen od 2 C-atoma dominira antihistaminsko delovanje
 Ako je međulanac od 3 C-atoma razgranat intenzitet neuroleptičkog delovanja se smanjuje (R 1)
 Na intenzitet neuroleptičkog delovanja utiče i supstituent u položaju 2 tricikličnog sistema prstenova (X). Supstituent je u m-
položaju u odnosu na N-atom i ima osobine akceptora elektrona sa azota, pri čemu dolazi do pojačanja delovanja.
H < Cl < CO-R < CF3
 Ako je N-atom iz bočnog lanca zajedno sa daljim N-atomom u piperazinskom prstenu, N-metilovan ili N-hidroxilovan, dobijaju
se jedinjenja sa jakim neuroleptičkim delovanjem
 Kvarternizacijom N-atoma bočnog lanca (npr. metilprometazinijummetilsulfat) može se potpuno ukloniti delovanje na CNS, ali
se ova jedinjenja mogu koristiti kao jaki spazmolitici. Kvarternizacijom se povećava stabilnost ovakve supstance.
51. Na osnovu zaključaka o uticaju pojedinih strukturnih elemenata koji utiču na kvalitet i intenzite delovanja navedite strukturu
optimalnog neuroleptika
Za optimalan lek trebalo bi da budu ispunjeni sledeći uslovi:

 Međulanac između dva azota treba da je sastavljen od 3 linearno vezana C-atoma (α, β, γ)
 Supstituent u položaju 2 tricikličnog sistema prstenova treba da ima što veći –Ief, a to je –CF3.
 N-atom iz bočnog lanca zajedno sa daljim N-atomom u piperazinskom prstenu treba da je
N-metilovan ili N-hidroxilovan. TRIFLUPERAZIN
52. Neuroleptici sa jakim delovanjem: derivati butirofenona – haloperidol (Haldol®)
Derivati butirofenona spadaju u klasu jakih neuroleptika. Kod svih jedinjenja azot ulazi u sastav zasićenog sistema, najčešće piperidina.
Zajedničko za ovu grupu neuroleptika jeste da svi sadrže u aromatičnom prstenu vezan F na γ-C atomu, i sadrže amin koji uslovljava
baznost. Promene na γ-C atomu dovode do nastanka različitih preparata. Haloperidol se koristi u terapiji šizofrenije i psihoza povezanih
sa oštećenjem mozga.
Metabolizam uključuje sledeće reakcije:

 dealkilovanje azota
 redukcija C=O grupe iz aromatičnog jezgra do C-OH (2o alc.) ili krajnje do CH2
Pri davanju naziva mogu se posmatrati kao derivati butirofenola (IUPAC) ili kao derivati
piperidinola. Položaj 4' u piperidinu je oxidovan i arilovan, a aril ostatak je najčešće
supstituisan u p-položaju. Daljim istraživanjem otkriveno je da karbonilna grupa nije HALOPERIDOL (Haldol®)
značajna za dejstvo.
Marina Rajič
53. Antipsihotici različitih struktura: derivati benzamida – sulpirid (Eglonyl®), remoxipirid
Smatra se da postoji vodonična veza između amidnog H-atoma i nedeljenog elektronskog para metoxi-grupe, pri čemu se obrazuje
pseudoprsten koji je veoma značajan za antipsihotičko delovanje ovih jedinjenja. Sulpirid (Eglonyl®) se može gledati i kao derivat 5-
sulfamoilbenzoeve kiseline zbog prisustva sulfamoil grupe.
BENZAMID REMOXIPIRID SULPIRID
54. Trankvilizeri: derivat 1,4-benzodizepina – diazepam (Bensedin®)
Za razliku od neuroleptika ovi lekovi pokazuju slabije delovanje na psihičke procese. Ne koriste se za lečenje psihoza, ali se uspešno
mogu koristiti za lečenje nepsihotičkih stanja: strah, nesanica, fobije, napetost, uzbuđenost... Nazivaju se i antifobicima. Prema hemijksoj
podeli mogu se posmatrati kao derivati 1,4-benzodiazepina sa i bez karbonilne grupe na C2.
Alkilovanjem azota u položaju 1 ostvaruje se jače fiziološko dejstvo, a alkilovanjem u položaju 3 dejstvo se
smanjuje. U položaju 5 svi sadrže fenil radikal, a neki u položaju 7 imaju halogeni supstituent sa –Ief. Ako je u
položaju C7 –NO2 grupa, ona se u organizmu redukuje i dobija se aromatični amin kao inaktivni metabolit.
Najbolje delovanje imaju oni kod kojih je u fenilnom ostatku u o-položaju vezan halogen. Ako su halogeni vezani
u m- i p- položaju supstanca ima slabo delovanje.
Dvostruka veza između N4 i C5 je uslov za dejstvo. U slučaju njene redukcije ili

pomeranja u položaj C3-N4 dolazi do slabljanja aktivnosti proizvoda. Hidroxilna
grupa u položaju 3 ne smanjuje dejstvo, ali ubrzava metabolizam molekula.
Oxidacija C-H veze u položaju 3 do C-OH (2o alc.) koja se odvija u humanom
organizmu dovodi do nastanka aktivnog metabolita. U položaju N 1 od
metaboličkih reakcija moguće je N-dealkilovanje, pri čemu se može dobiti aktivni
metabolit ako se dovedo do R=H.
DIAZEPAM OXAZEPAM
Preparati koji sadrže diazepam su Bensedin®, Apaurin®, Valium® i Normabel®, a aktivni metabolit oxazepam se nalazi u preparatu pod
nazivom Adumbran®. Ovi lekovi imaju mnogo manju mogućnost zloupotrebe i mnogo veći nivo bezbednosti u odnosu na barbiturate
(hipnotike), a isto tako pokazuju i manju interakciju sa drugim lekovima, npr. ne ubrzavaju metabolizam drugih lekova.
55. Metabolizam diazepama (Valium®) i izlučivanje metabolita (oxazepam, oxazepam-glukuronid) navedite strukture
U metabolizmu diazepama razlikujemo glavni i sporedni metabolički put. U glavnom putu prvo nastupa N-demetilovanje pri čemu
nastaje N-demetildiazepam; dalje se vrši oxidacija u C3 položaju i nastaje 2o alkohol sa hiralnim C-atomom. Apsolutna konfiguracija mu
je 3S. Ovaj (3S)-oxazepam reaguje sa glukuronskom kiselinom i gradi O-glukuronid.
U sporednom putu prvo se oxiduje C-H veza u fenilnom ostatku u p-položaju. Takav proizvod može da reaguje sa glukuronskom
kiselinom i da se preko urina izluči kao O-glukuronid. Oxidacije u p-položaju fenilnog ostatka se takođe vrše sporednim putem i na 3-
oxazepamu i N-demetildiazepamu.
Metabolizam diazepama obuhvata C3-oxidaciju i N1-demetilovanje. Supstrat na N1 mora biti mali (CH3). Prisustvo i odsustvo –OH grupe
u položaju C3 utiče na dužinu poluvremena aktiviranja i oxidacije u jetri, svojom polarnošću, odn. nepolarnošću značajan je za
farmakologiju. Metaboliti sa –OH grupom se izlučuju iz organizma putem urina u vidu O-glukuronida jer mogu da reaguju sa
glukuronskom kiselinom pri čemu postaju rastvorljivi u vodi.
Benzodiazepini se dobro resorbuju iz GIT-a (pri čemu polarni slabije od nepolarnih) i dobro se
distribuiraju u mozgu. Pacijentima koji imaju pogoršanu funkciju jetre preporučuju se 3-hidroxi
jedinjenja koja ne zahtevaju oxidaciju u jetri i manje su opasna od nepolarnih jedinjenja.
Oxazepam je prototip svih 3-hidroxijedinjenja, mnogo je polarniji od diazepama, mehanizam

delovanja je vrlo jednostavan, a vreme delovanja je kratko.
OXAZEPAM GLUKURONID
Marina Rajič
Biotransformacija diazepama (in vivo):
56. Triciklični antidepresivi: derivati dibenzoazepina – imipramin
Antidepresivi poboljšavaju raspoloženje i motoričku aktivnost, otklanjaju strah i depresivne misli. Dele se u dve grupe: timoleptike i
timeretike. Timoleptici otklanjaju ili slabe depresivna stanja, ali kod normalnog raspoloženja ne pkazuju nikakvo psihičko delovanje.
Nasuprot njima, timeretici izazivaju psihičku stimulaciju i kod depresivnog i kod normalnog psihičkog stanja.
Ovi lekovi deluju na biogene amine serotonin i noradrenalin u mozgu na taj način što inhibiraju njihovu razgradnju. Kateholaminska
hipoteza o nastajanju psihoza: pri depresiji postoji deficit noradrenalina na funkcionalno značajnim mestima adrenergičkih receptora.
Inhibicija prekida preuzimanje i omogućuje da se kateholamin i 5-hidroxitreptamin (serotonin) duže zadržavaju na receptorima. Postoje
različita mišljenja o tome koji amin je najodgovorniji za antidepredivnu aktivnost, sugeriše se da je 5HT, drugi tvrde da je NE
(norepimerfin=noradrenalin), dok je umešanost DA (dopamina) manje verovatna.
Antidepresivi se najčešće koriste pri ozbiljnim poremećajima depresije. Prema hemijskoj strukturi dele se na:
1. tri- i tetra- ciklične antidepresive
2. inhibitore MAO (monoaminooxidaze)
3. ostale strukture
Marina Rajič
Triciklični antidepresivi
Deluju inhibitorno na preuzimanje amina kateholamina i 5HT (serotonina) u nervne završetke u
velikom mozgu. Tako se aktivni amini duže zadržavaju na receptorima čime se produžava njihovo
delovanje i time neutrališe njihov deficit. Delovanje nastupa tek posle nekoliko dana terapije, a
prestanak mora biti postepen.
Imipramin je 3o amin. Od metaboličkih reakcija može da podleže N-demetilovanju, metaboliše se

do nastanka aktivnog metabolita desipramina. Izvorno je jedinjenje svih tricikličnih antidepresiva i IMIPRAMIN
veoma je srodan antipsihotičkim fenotiazinima. Antidepresivi sa 3o aminom imaju antiholinergički
efekat kao sporedni, a oni sa 2o aminom imaju i antiholinergički i sedativni sporedni efekat.
57. Metabolizam imipramina i izlučivanje metabolita, napisati strukture
N5 svojim –Ief utiče na oxidaciju C-H veze u položaju C2. 2-hidroxidesipramin se vezuje u organizmu za glukuronsku kiselinu i izlučuje
urinom kao O-glukuronid.
N-demetilovanje
O-glukuronid
IMIPRAMIN DESIPRAMIN
2-hidroxidesipramin
58. Narkoanalgetici (morfin), veza struktura-delovanje analgetika
Analgetici suzbijaju ili ublažavaju osećaj bola tako što blokiraju receptore za bol. Bol je patofiziološka pojava u organizmu koja se javlja
kao odgovor nervnog sistema (koji inerviše određeno područje), a posledica je zahvatanja tkiva određenim patološkim uzročnicima.
Bol je neprijatna percepcija, dobronamerni signal koji upozorava na neki patološki proces koji se odvija u organizmu. Može se tumačiti
u pozitivnom i negativnom smislu, ali kaka je neprijatan imamo negativan stav prema bolu, pa se koriste lekovi za njegovo ublažavanje
i suzbijanje.
U organizmu postoje prirodni agensi koji regulišu nivo neprijatne percepcije bola. To su polipeptidi sastavljeni od 80-100 aminokiselina,
poznati pod nazivom endorfini, prirodni analgetici zastupljeni u CNS-u. Izolovan je veći broj peptida tipa endorfina koji mogu da deluju
na različite receptore za bol.
Analgetici se dele u dve grupe:

 narkoanalgetici – suzbijaju bol porekla iz CNS-a, deluju na CNS
 analgoantipiretici – ublažavaju bol uzrokovan perifernog nervnog sistema (PNS), istovremeno snižavajući povišenu telesnu
temperaturu usled infekcije
Povišena temperatura, kao posledica infektivnih stanja objašnjava se time da najčešće degradacioni proizvodi infektivnih agenasa
deluju na centar za termoregulaciju u produženoj moždini i remete humoralne i druge mehanizme za termoregulaciju.
Narkoanalgetici
Prema načinu dobijanja dele se na prirodne, polusintetičke i sintetske. Spadaju u grupu jakih analgetika pod čijim uticajem dolazi do
ublažavanja ili nestajanja bola CNS-a. Morfin je jedan od prirodnih proizvoda, derivat je morfilena-7. Ima 5 hiralnih centara ali kao
analgetik deluje samo levogiri (-) izomer. Apsolutna konfiguracija mu je 5R, 6S, 9R,13S, 14R. Amfoternog je karaktera (pKa= 6,13 i pKb=
9,85) jer ima 3o N-atom koji daje bazne osobine i fenolnu –OH grupu vezanu na položaju 3 od koje potiču kisele osobine, ona je ujedno i
uslov za delovanje.
Esterifikacijom se povećava baznost morfina jer se time blokira fenolna –OH grupa, ali takva jedinjenja su
otrovnija. Morfin je nestabilan na vazduhu, u prisustvu kiseonika se oxiduje i postepeno menja boju u žutu, pri
čemu spontano nastaju hinonski proizvodi. Fotosenzitivan je pa se čuva zaštićen od svetlosti.
Morfn je najstabilniji u obliku soli. Hloridi i sulfidi su rastvorni u vodi, dok je sam morfin nerastvoran zbog izrazite
liposolubilnosti molekula. Vodeni rastvori ovih soli reaguju kiselo usled hidrolize. Morfin hlorid je relativno
stabilna so. Pod određenim uslovima nastaju nestabilni kristali koji se vremenom transformišu iz jednog u drugi
oblik (polimorfizam). Kristališe kao trihidrat, a može i kao monohidrat. Morfin sulfat kristališe sa 5 molekula MORFIN
vode. Morfin se dobija extrakcijom iz opijuma ili čaura opijumskog maka. U opijumu se morfin nalazi u obliku
soli sa mekonskom kiselinom.
Marina Rajič
Faktori bitni za dejstvo analgetika:

 Stereohemija molekula – aktivniji su oni enantiomeri čija konfiguracija odgovara D-Ala bez obzira da li ravan skreće levo ili
desno.
 Tercijerni azot koji se protonuje u biosredini igra ulogu katjona i vezuje se za receptorsko mesto anjonske prirode sa
udaljenošću od 4o C13 4,5-5 Å tj. za jednu etilensku vezu (-CH2-CH2-). Kvarterni C13 je sp3 hibridnom vezom vezan za aromatični
sistem
 Elektronska građa na biološki aktivnom centru, tj. centru koji predstavlja mesto najmanje elektronske gustine, pojačava
analgetičko delovanje
 Fleksibilnost molekula je neophodna jer samo tako molekul može da zauzme onu konfiguraciju i konformaciju koja mu
omogućava vezivanje za receptor
Primena i neželjena dejstva:

Depresija centra za respiraciju, smanjuje motoriku glatke muskulature digestivnog trakta (može da dovede do opstipacije), pokazuje
dejstvo na CNS. Zloupotrebom stvara naviku – morfomanija, morfinizam. Mofin uzet per os u velikoj dozi dovodi do gušenja, deluje
depresivno na centar bola u hipotalamusu i na puteve bola do kore velikog mozga pri potpuno očuvanoj svesti. Povećava prag
osetljivosti na svaki bol pa se koristi kod postoperativnih i traumatskih bolova, teških opekotina (naročito digestivnog trakta kaustičnim
sredstvima), kod bolesnika sa malignim tumorom... Može se davati parenteralno i oralno. Da bi se izbegla neželjena dejstva vrši se
polusinteza.
59. Polusintetički derivati morfina – racemorfan, levorfanol, dextromorfan
Sintetišu se analgetici dobrih osobina koji neće izazvati navikavanje. Za dejstvo morfina nije neophodno
prisustvo epoxidnog mosta (etra), kao ni dvostruke veze. Racemorfan je 3-hidroxi-N-metilmorfinan, nalazi se u
oblku bromida kao racemska smeša. Pri tome je (-)-izomer levorfanol, a (+)-izomer dextromorfinan.
RACEMORFAN
60. Sintetički proizvodi: derivati N-metil-4-piperidin karbonske kiseline – meperidin
Sintetski proizvodi (analgetici) se dele na: 1. derivate N-metil-4-piperidin karbonske kiseline

2. derivate alkohola N-metil-4-piperidinola
N-metil-4-fenilpiperidinkarbonska kiselina nije analgetik, ali estar sa C2H5OH jeste. Meperidin je optički
inaktivan, felxibilan molekul. Koristi se kao spazmolitik i analgetik u vidu hloridne soli. Ako se H-atom u m-
položaju zameni sa –OH grupom pojačava se analgetsko delovanje jer se smanjuje elektronska gustina MEPERIDIN
na asimetričnom centru – bemidon.
61. Sintetički proizvodi: derivati alkohola N-metil-4-piperidinola – trimeperidin-promedol
Obrnuti estar kao derivat alkohola piperidinola i propionske kiseline je

trimeperidin (1,2,5-trimetil-4-fenil-piperidinilpropinoat). Poseduje 3
hiralna centra (C2, C4, C5), što znači da ima 8 stereoizomera. Moguća
je inverzija stolice.
62. Metadon, metabolizam metadona
Metadon se koristi kao (±)-racemat u vidu hloridne ili bromidne soli. Preparat nosi nziv L-Polamidon®. Levanon je (-)-izomer koji je aktivniji
od (+)-izomera i racemata. Soli su stabilne, a vodeni rastvori su slabo kiseli i mogu se sterilisati. Metadon se javlja u oobliku kristalnog
praha, gorkog ukusa, rastvoran je u vodi, delimično u alkoholu i nerastvoran u etru. Aplikuje se parenteralno, intravenski, oralno, ali ne
subakutno jer dovodi do iritacije. Izometadon je slabijeg analgetičkog dejstva od metadona, a normetadon ima najslabije dejstvo i
optički je inaktivan.
Svi strukturni derivati metadona pokazuju veću aktivnost od strukturnih derivata izometadona, i metadonska serija jedinjenja je uvek
toxičnija od izometadonske. Zamena propionskih grupa -H, -OH ili –OAc grupom dovodi do smanjenja aktivnosti. Ne kombinijue se sa
alkalijama i solima teških metala.
Analgetska aktivnost mu je duplo veća od morfinske, a 10 puta veća od meperidinske. Trostruko je toxičniji, ipak koristi se kao
najefikasniji analgetik za olakšavanje bolova različite etiologije. Poseban značaj ima u suzbijanju reflexa za kašalj i kod spazma
mokraćne bešike. Levanon se daje protiv euforije i morfinu sličnih senzacija, preporučuje se za tretman lečenja zavisnosti. Često se
uzima u velikim dozama umesto heroina za vreme lečenja.
Marina Rajič
Metabolizam metadona:
Svi metaboliti (osim pirolidinskog proizvoda) su aktivni, zato je dejstvo metadona dugotrajno.
63. Levometadil-acetat HCl
Levoaktivni acetilmetadon (LAAM) je analgetik koji se koristi u dijagnostici i terapiji morinomanije. To

je beo kristalni prah koji se uz poteškoće rastvara u vodi. Dobija se hidridnom redukcijom (+)-
metadona koja je praćena acetilovanjem. Od 4 izomera koji se javljaju, izomer 3S, 6S je LAAM. Slabiji
je analgetik od metadona. U organizmu se metadil acetat hidrolizuje (hidrolitičko cepanje) a zatim
se vrši intramolekulska ciklizacija do aktivnog oblika. METADILACETAT * HCl
Marina Rajič
64. Analgoantipiretici: derivati pirazolin-5-ona – propifenazon, metamizol-Na (Novalegetol®)
Analgoantipiretici su lekovi koji deluju na centar za termoregulaciju snižavajući temperaturu (antipiretička aktivnost). Takođe deluju i na
bol perifernog porekla, snižavajući njegov intenzitet (analgetska aktivnost). Usled bakterijske ili virusne intoxikacije, egzo- ili endo- toxini,
kao produkti metabolizma, deluju na centar za termoregulaciju u produženoj moždini i na taj način povisuju telesnu temperaturu.
Analgoantipiretici pospešuju perifernu cirkulaciju krvi (vazodilatacija), pri čemu se otklanja suvišna toplota i na taj način snižava
povišena telesna temperatura. Sprečavaju prenošenje impulsa do hipotalamusa i kore velikog mozga.
Analgoantipiretici tzv. „mali analgetici“ deluju na bol perifernog porekla različite neuralgije, zubobolja, bolovi nastali usled promena na
koštano-mišićnom sistemu (reumatske promene), glavobolja (otklanjanje ili suzbijanje slabih bolova). Neki pokazuju i antireumatsko
dejstvo. Prema hemijskom sastavu dele se na:
 derivate pirazolin-5-ona
 derivate pirazolidin-3,5-diona
 derivate anilina, p-aminofenola, acetanilida
 derivate salicilne kiseline
Derivati pirazolin-5-ona
Propifenazon u položaju 4 ima izopropil radikal. Teško je rastvoran u vodi pa se ne
može davati parenteralno. Koristi se najčešće u kombinaciji sa kofeinom,
kodeinom, aspirinom, paracetamolom, fenacetinom. Na rastvorljivost derivata u
vodi dominantan uticaj ima supstituent u položaju 4. Derivati metansulfonske
kiseline su dobro rastvorni i pogodni za parenteralnu aplikaciju. Metamizol-Na se
primenjuje parenteralno (i.m., i.v.). Poseduje 1/10 dejstva aminofenazona ali je
manje toxičan. Preparati su Analgin®, Novalgetol ®, Dipiron®.
PROPIFENAZON METAMIZOL-Na
65. Derivat pirazolidin-3,5-diona – fenilbutazon, butazolidin (Azolid®)
Fenilbutazon ili butazolidin je 4-butil-1,2-difenilpirazolidin-3,5-dion.

To je beo kristalni prah, dobro rastvoran u etru, etilacetonu i
tautomerija
alkoholu, slabo rastvoran u vodi. Daje se kod bolnih simptoma
udruženih sa gušavošću, kod reumatičnog artritisa, spondiloze,
akutnog artritisa... Toxičan je. Preparat nosi naziv Azolid®.
R1, R2=aromatični radikali;
Aktivan metabolit ovog leka je oxifenilbutazon.
FENILBUTAZON R4=alifatični alkil radikal
(+uvod iz prethodnog pitanja)
66. Derivati salicilne kiseline – aspirin (acetilsalicilna kiselina)
Salicilna kiselina (p-aminobenzoeva kiselina) je sintetski derivat, industrijski se dobija Kolbeovom sintezom,
uvođenjem CO2 pri određenom pritisku u alkalni rastvor fenola (fenolata) u prisustvu katalizatora. Zbog fenomena
orto efekta i intramolekulske vodonične veze značajno se povećavaju kisele osobine –COOH grupe. Teško je
rastvorna u vodi a lako se rastvara u alkoholu i etru. Može da stupa u reakcije građenja helata sa metalnim jonima
pri čemu nastaju prstenate strukture.
Koristi se u dermatologiji kao dezinficijens, antiseptik, antimikotik, antireumatik, keratolitik i keratoplastik. Ne daje se per os jer korozivno
deluje na sluzokožu GIT-a, posebno kod ulkusnih slučajeva (krvarenje). Aplakuje se lokalno. Salicilna kiselina se biotransformiše do
aktivnih metabolita. koji se izlučuju iz organizma u vidu glukuronida.
Acetilsalicilna kiselina (2-acetoxibenzoeva kiselina) je derivat dobijen modifikacijom na aromatičnoj –OH grupi.
Analgoantipiretik široke upotrebe, aplikuje se najčešće oralno a može i parenteralno. Ima izražene kisele osobine,
slabo je rastvorna u vodi i relativno nestabilna (hidrolitičke reakcije). Degradiran aspirin nije za upotrebu. Aspirin se
daje u velikim dozama pa može da dovede do iritacije sluzokože želuca. Zato se on puferuje, pre svega
antacidima neorganskog porekla (oxidi, karbonati, Al(OH)3, silikati). Preparati su Andol®, Midol®, Anbol®. Aspirin je
nastabilan u rastvorima, zato se izrađuju derivati aspirina koji su rastvorljiviji ali stabilni (tečni preparati). Na-soli
aspirina su jako nestabilne a bazne Al-soli su relativno stabilne. Preparati aspirina u obliku sirupa (aspirin solubile).
Aspirin se daje u obliku enterosolventnih tableta (pH=8) koje se razlažu u alkalnom crevnom soku ako se daje per os (kod ulkusa)
Acetisal®. Lizin-acetilsalicilna kiselina se daje i parenteralno (intratekalno, najčešće i.v., i.a.) za suzbijanje jakih bolova npr. kod malignih
oboljenja. Parenteralno se daje u obliku lio-ampula, ex tempore (suvi prašak liofizol+).
Metaboliše se do salicilne kiseline, konjuguje se sa Gly, a u manjoj meri i sa glukuronskom kiselinom. Hidrolitičko cepanje se vrši 20% u krvi
a 80% u jetri i bubrezima pod uticajem 3 različite esteraze. Aspirin je analgoantipiretik, antireumatik i antiagregatik (inhibira sintezu
Marina Rajič
tromboxana koji stimuliše agregaciju trombocita). Sprečava slepljivanje trombocita, tj. stvaranje tromba koji može dovesti do
začepljenja malih krvnih sudova. Zato se aspirin daje u prevenciji infarkta miokarda.
Posebnu pažnju treba obratiti ukoliko se acetisal primenjuje zajedno sa antikoagulantnim sredstvima, kao ipri lečenju bolesnika sa
poremećajem funkcije bubrega, lezijama na sluznici želuca i dvanaestopalačnog creva, bronhijalnom astmom i u slučajevima
dehidratacije.
67. Nesferoidni antiinflamatorni lekovi: derivat 2-aminofenilske kiseline – diklofenak (Diclofenac Duo MBS®); derivat 1H-3-indosirćetne
kiseline – indometacin
Diklofenak je predstavnik nesteroidnih intiinflamatornih lekova (NSAIL) sa snažnim antiinflamatornim,

antialergijskim i antipiretskim delovanjem. Dejstvo ovog leka nastaje kao posledica blokiranja sinteze
prostaglandina. Gradi K i Na-soli, s tim što K-soli deluju brže. Koristi se u terapiji akutnog i hroničnog
reumatskog artritisa, osteoartritisa, anxioznog spondiolitisa. Nalazi se u vidu belog, kristalnog praha koji
se dobro rastvara u etru, acetonu, etanolu i etilacetatu, a slabo u vodi. Toxičan je.
Preparat je Diklofen® (Galenika), uzima se za ublažavanje inflamacija, menstrualnih bolova,

dismenoreje, bolova kod akutnih povreda i artritisa. Ime mu potiče od hemijskog naziva: 2-(2,6-
DIKLOFENAK
dikloranilo)fenilaketična kiselina. Dostupan je kao generički lek u brojnim formulacijama. U nekim
zemljama može da se prodaje i bez recepta za blaže bolove.
Preparat Diclofenac Duo MBS® (75 mg) sadrži __________. Diklofenak-Na (75 mg), od čega se 25 mg nalazi u formi acidorezistentnih,
enterosolventnih mikrogranula, a 50 mg u formi mikrogranula sa produženim otpuštanjem aktivnih supstanci.

Farmaceutska Hemija - Skripta

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Farmaceutska Hemija - Skripta

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Tehnološki fakultet, Novi Sad

- PITANJA ZA PRVI KOLOKVIJUM -

1. β-laktamski antibiotici (penicilini): struktura, nomenklatura

- PITANJA ZA DRUGI KOLOKVIJUM -

1. β-laktamski antibiotici (penicilini): struktura, nomenklatura

Kondenzacija β-laktamskog i tiazolidinskog prstena je izvršena pod uglom

acil ostatak 6-APK

IUPAC: 7-oxo-4-tia-3-dimetil CA: 1-tia-3-dimetil-4-azabiciklo

2. Na primeru benzilpenicilina prikazati nastajanje penicilinske kiseline (degradacija u kiseloj sredini)

3. Na primeru benzil penicilina prikažite nastajanje penicilenske kiseline

5. Navedite odnos struktura-delovanje penicilina

6. Penicilin G (benzil penicilin)

PENICILIN G PROKAIN (KRSTICILIN)

Poznat je preparat pod zaštićenim nazivom Extencilin®. Terapijske

8. Penicilin V (fenoximetil penicilin)

9. Ciljevi proizvodnje polusintetičkih penicilina (ampicilin)

Ciljevi dobijanja polusintetičkih peniciina su:

6-APK acilhlorid penicilin

10. p-hodroxi derivat ampicilina

Amoxicilin 6-[D-(-)-α-amino-p-hidroxifenilacetamido] penicilanska kiselina

11. Izoxazol penicilini

Izoxazol penicilini su polusintetički penicilini, izuzetno stabilni na dejstvo penicilinaza, a stabilni su i

X=H; Y=H OXACILIN

12. Ureido derivati ampicilina (azlocilin, mezlocilin)

Ureido derivati ampicilina su antibiotici širokog spektra delovanja,

13. Ihnibitori β-laktamaze (inhibitori klase 1)

15. Prikažite mehanizmom ireverzibilnu inhibiciju β-laktamaze pomoću tazobaktama i sulbaktama

16. β-laktamski antibiotici (cefalosporini): struktura, nomenklatura

Cefalosporini su β-laktamski antibiotici kod kojih je β-laktam kondenzovan sa šestočlanim sistemom

18. Hemijska degradacija cefalosporina

20. Cefalosporini za per os primenu

Cefaloglicin – oralna aktivnost fenilglicinskog ostatka pripisuje se povećanju stabilnosti

Cefalosporini za parenteralnu primenu

21. Aminoglikozidni antibiotici – streptomicini

Dokazi govore da se deoxistreptamin, koga sadrže aminoglikozidi, kvantitativno

Neomicin kao product S. fradiae je smeša sličnih

NEOMICIN B (FRAMICETIN) je epimer sa neomicinom C

Kanamicin B ima jače izraženu fiziološku aktivnost u odnosu na niz G+ bakterija, na

Kanamicin monosulfat se primenjuje oralno u formi tableta za lečenje dizenterije,

Prsten I je najznačajniji za karakteristično široko spektralno antibakterijsko dejstvo i

24. Polusintetički antibiotik amikacin

25. Gentamicini (gentamicin C1, C1,2 C2) struktura i osobine

U ovoj grupi se nalaze sledeći antibiotici: gentamicin (Garamicin®) kao ampule,

Gentamicin – izolovan je 1958. Za široku upotrebu dobija se pomoću

*uključuje i 26. pitanje

26. Sisomicin i netilmicin (struktura, delovanje)

27. Makrolidi (struktura, delovanje)

Modifikovani derivati antibiotika:

28. Azitromicin (struktura i delovanje)

29. Hinoloni – fluorohinoloni

Klasični hinoloni – I generacija

Fluorisani hinoloni deluju na neke G+ i većinu

Norfloxacin je baktericidni uranoseptik sličan

30. Sulfonamidi – mehanizam dejstva

Po svojoj elektronskoj građi anjon p-aminobenzoeve kiseline je

N5,N10-metilentetrahidrofolat DFK THF

Veza između strukture i dejstva sulfonamida:

Podela sulfonamida prema

Sulfonamidi srednje dužine dejstva

Sulfonamidi sa vremenom eliminacije 35 h i više (do 40 h)

Sulfonamidi za lokalnu upotrebu

Slabo se resorbuju, teško su restvorni i sa

Sulfosalazin – značajan je za humanu medicinu, koristi se u lečenju ulceroznog kolitisa (Kronova