Professional Documents
Culture Documents
1. PREDAVANJE 18.10.2010. DEFINICIJE LEKA Prirodna ili sintetika supstanca ili smea supstanci koja moe da se upotrebi u profilaktike, terapijske ili dijagnostike svrhe; Proizvod za koji je naunim putem ili postupkom utvreno da se u odreenim koliinama i na odreen nain moe koristiti za suzbijanje i leenje bolesti; Farmaceutski uobliena forma lekovite supstance za primenu kod ljudi i ivotinja PODELE LEKOVA Prema Zakonu o lekovima i medicinskim sredstvima, supstance koje ulaze u sastav lekova, pa time i lekovi, mogu biti: humanog porekla krv, derivati i proizvodi od krvi ivotinjskog porekla ivotinje, delovi organa, elije, sekreti, otrovi, exkreti, krv i proizvodi od krvi biljnog porekla biljke, delovi biljaka, sekreti mikrobiolokog porekla mikroorganizmi i genetski modifikovani organizmi hemijskog porekla elementi, minerali, hemijski proizvodi Prema istom zakonu, lekovi se dele u nekoliko grupa: 1) gotov lek lek koji se stavlja u promet u odreenoj jaini, obliku i pakovanju, pod odreenim nezatienim imenom (koje je odredila SZO) ili trgovakim imenom koje je odredio proizvoa 2) magistralni lek izraen je u apoteci na osnovu magistralnog recepta za odreenog pacijenta 3) galenski lek izraen u tzv. galenskoj laboratoriji apoteke u skladu sa vaeim farmakopejama ili vaeim magistralnim formulama i namenjen je za izdavanje i prodaju pacijentima 4) veterinarski lek namenjen je za upotrebu samo kod ivotinja 5) lek iz krvi proizveden je iz humane ili ivotinjske krvi 6) imunoloki lek moe biti za humanu ili veterinarsku medicinu, vakcine, serumi, specifini i nespecifini imunoglobulini, toxini, alergeni... 7) radiofarmaceutski lek gotov lek ili lek pripremljen neposredno pre upotrebe koji sadri jedan ili vie radionuklida namenjenih za medicinsku primenu 8) tradicionalni lek moe biti zasnovan na naunim principima, izraz je tradicionalnih pristupa (tradicionalni biljni lekovi) 9) homeopatski lek izraen je od proizvoda, supstanci ili jedinjenja koji ine homeopatske sirovine u skladu sa homeopatskim nainom izrade, po metodama PhEu, ili vaeih farmakopeja u nekoj od zemalja EU 10) premix farmaceutski oblik veterinarskog leka namenjen za meanje sa hranom ili vodom za ivotinje Podela lekova prema sastavu prosti lekovi sadre jednu aktivnu lekovitu supstancu sloeni lekovi sadre dve ili vie aktivnih lekovitih supstanci Prema jaini dejstva i nainu uvanja (Ph.Jug.IV) razlikuju se: Remedia indiferenta lekovi relativno slabog dejstva, obino se uvaju na policama, bolesnik ih sam sebi dozira, mogu biti i u slobodnoj prodaji Remedia separanda lekovi jakog dejstva, uvaju se odvojeno od drugih lekova, ime im moe biti ispisano crvenim slovima na beloj podlozi, mora se znati maximalna dozvoljena doza (bilo pojedinana, bilo dnevna) Remedia claudenda (venena) lekovi veoma jakog dejstva/otrovi, zdaju se podeljeni u doze, uvaju se odvojeno od drugih, pod kljuem, poznate su maximalne dozvoljene doze (pojedinane/dnevne). U ovoj grupi razlikujemo: opojne droge (paragrafici ) se uvaju odvojeno u metalnim ormarima i pod kljuem, izdaju se prema Zakonu o proizvodnji i prometu opojnih droga radioaktivni preparati se uvaju prema posebnim propisima, tu spadaju radiofarmaceutici, oznaeni su crvenim trouglovima na utoj podlozi lekovi osetljivi na vlagu i svetlost se uvaju u dobro zatvorenim tamnim posudama, na suvom i tamnom mestu (to je obino prostorija sa dobrom ventilacijom i izolacijom, a ne friider ili neki vlani podrum/magacin). 1
RASTVORI (SOLUTIONES MEDICINALES) SMEE (MIXTURAE AGITANDAE) suspenzije (suspensiones) emulzije (emulsiones)
RASTVORI (SOLUTIONES MEDICINALES) SMEE (MIXTURAE AGITANDAE) suspenzije (suspensiones) emulzije (emulsiones)
Teni oblici lekova sa specifinim nainom primene i/ili pripreme KAPI (GUTTAE) VODENI EXTRAKTI (EXTRACTA AQUOSA) macerat (maceratum) infuz (infusum) dekokt (decoctum) TINKTURE (TINCTURAE) KLIZME (CLYSMATA) INHALACIJE (INHALATIONES) PARENTERALNI OBLICI LEKOVA (PARENTERALIA) Injekcije (iniectiones) Infuzije (infundibilia) Vakcine i serumi (vaccina et sera) KAPI (GUTTAE) Kapi za oi (occuloguttae) Kapi za nos (nasoguttae) Kapi za ui (ottoguttae)
AEROSOLI - SPREJEVI
POLUVRSTI OBLICI LEKOVA MASTI (UNGUENTA) Masti za oi (oculenta) KREME (CREMOR) GELOVI PASTE (PASTAE) TRANSDERMALNI SISTEMI ZAVOJNI MATERIJAL VATA (LANA) GAZA (TELA) ZAVOJI (FASCIAE) FLASTERI (COLEMPLASTRA)
10
1. Kapi za oi (Oculoguttae) veina ovih pripravaka su rastvori ili suspenzije koje se primenjuju direktno u oko, u obliku kapi, iz boice koja istovremeno slui i kao kapaljka. Kapi za oi moraju da budu sterilne, izotonine sa suznom tenou, mogu da se puferizuju (pH mora da bude oko 7,5), a moe im se dodati i neki konzervans ili sredstvo za odravanje optimalne viskoznosti. Kao vehikulum se upotrebljava redestilovana voda (Aqua ad iniectibilia) ili blago hipotonini rastvori natrijum-hlorida, borne kiseline ili kalijum-nitrata, a ako se radi o uljanim rastvorima uglavnom se koristi maslinovo ili ricinusovo ulje. Trebalo bi izbegavati dodir vrha kapaljke sa okom jer to moe dovesti do kontaminacije samog pripravka, a i do povrede oka. Pre upotrebe suspenzije (uglavnom kortikosteroidi) treba promukati kako bi se primenila tana doza leka. Preporuljiv nain primene kapi za oi: pre ukapavanja ruke dobro oprati glavu zabaciti unazad s pogledom na gore donji kapak lagano povui prema dole tako da nastane spoljni dep izmeu kapka i jabuice oka kapaljka treba da bude ravno iznad oka, izbagavati dodir kapaljke sa okom, prstima i drugim povrinama pogledati prema gore i ukapati 1 kap u oko pogledati ravno i lagano otpustiti donji kapak oko drati zatvoreno (ne stisnuto) 1 do 2 minuta prstima lagano pritisnuti jamicu izmeu medijalnog onog ugla i nosa, time se spreava oticanje kapi suznim putevima ne trljati oko, treptati to je mogue manje kapaljku ne treba brisati Ako se ukapava vie vrsta kapi, napraviti razmak najmanje 5 minuta izmeu ukapavanja razliitih vrsta kapi. Zbog mogunosti gutanja leka, prolaskom kroz nazolakrimalni kanal i njegovim slivanjem u farinx, treba voditi rauna da se u jednoj dozi ne nalazi toxina doza leka. Zato jedna kap ne treba da ssadri vie od 1 SPD leka. U ovom obliku uglavnom se propisuju miotici, midrijatici, lokalni anestetici, adstrigensi, antiseptici, antibiotici, hormoni i antiflogistici. 2. Kapi za nos (Rhinoguttae) primenjuju se u nozdrve, gde deluju lokalno na nosnu sluznicu. U zavisnosti od rastvorljivosti lekovite supstance, kao rastvara koristi se voda (ne mora biti sterilna), izotonini rastvori fosfatnog, boratnog ili citratnog pufera, glicerol, propilen-glikol, ulje. Preparati za primenu na nosnu sluznicu mogu se primenjivati i pomou nazalnog spreja sa dozatorom. Ovo su fabriki oblici leka. Preporuljiv nain primene kapi za nos: pre ukapavanja izbaciti sadraj iz nosa glavu zabaciti unazad kapaljka treba da bude ravno iznad nosnog otvora, ukapati 1-2 kapi u svaku nozdrvu zadrati glavu u tom poloaju 1-2 minuta, lagano udiui vazduh koliko je mogue kroz nozdrve kapaljku ne treba brisati ako se primenjuje nazalni sprej, glavu nije potrebno zabaciti, ve samo uskladiti momenat prskanja i udah
11
12
13
15
16
18
19
20
2. PREDAVANJE
Farmakokinetika prouava sledee faze: resorpciju, distribuciju, metabolizam i eliminaciju. Resorpcija podrazumeva prelazak leka sa mesta primene u krv, preko koje se transportuje do mesta gde treba da ispolji svoje delovanje. Lek se u krvi moe nalaziti u tri oblika: slobodna frakcija jedini oblik koji ispoljava farmakoloko delovanje vezana frakcija lek vezan za proteine ne moe da deluje metaboliti leka posledica biotransformacije leka u organizmu Kretanje leka kroz organizam od spoljanje sredine i ponovo natrag do spoljanje sredine je veoma sloen proces u kojem najpre dolazi do resorpcije. Nakon resorpcije lek dospeva u sistemsku cirkulaciju u vidu slobodnog leka jer samo takav moe da se resorbuje. U sistemskoj cirkulaciji se vezuje za proteine plazme, odnos izmeu slobodnog i vezanog dela je stalno konstantan, tj. postoji dinamika ravnotea koja ne zavisi od toga koliko leka je resorbovano. Taj odnos se moe poremetiti jedino ako je prevazien kapacitet proteina za koje se vezuje lek, meutim ono to se kree kroz organizam je iskljuivo slobodan lek. Slobodan lek iz sistemske cirkulacije moe dalje da ode na mesto dejstva (to moe biti i sistemska cirkulacija ali to su najee neki organi, tkiva...). Na mestu dejstva se lek najpre vezuje za receptor, ali i na tom mestu postoji proces slobodnog vezivanja leka i dinamike ravnotee izmeu slobodnog i vezanog dela. Lek se sa mesta delovanja moe vratiti i nazad u cirkulaciju, ali i na samom mestu dejstva sa njim se mogu desiti izvesne promene. Drugo mesto gde se odnosi lek je tkivni depo (npr. liposolubilni lekovi se deponuju u masnom tkivu). Mesto dejstva i tkivni depo, zapravo moe biti jedno isto mesto gde se takoe vri vezivanje leka za receptor i uspostavljanje dinamike ravnotee, ali samo slobodan lek se moe vratiti nazad u cirkulaciju. Sledei proces je biotransformacija. To je proces promene osnovne hemijske strukture leka koji je dospeo u organizam, a kao posledica toga nastaju metaboliti koji mogu biti aktivni ili neaktivni. Zatim, sledi poslednji proces, a to je izluivanje (izluuje se ili metabolit ili slobodan lek). RESORPCIJA LEKA Ovi procesi se odvijaju na tzv. barijerama, odnosno biolokim membranama koje se nalaze u organizmu (kroz koje prolaze lekovi). Graa biomembrane se moe predstaviti kao dvostruki lipoproteinski sloj sa proteinskim komponentama. Molekuli u tom dvosloju imaju lipofilne delove okrenute ka unutranjosti sloja. Kaemo da su proteini specifini nosai lekovitih materija, omoguavaju transport hidrofilnih lekova jer proteinska komponenta sadri pore kroz koje prolaze hidrosolubilni lekovi.
21
22
23
24
Aplikacija leka u unutranjost organizma: 1. bez resorpcije: intrakardijalno (adrenalin) intraarterijski intravenski (esto) u lumbalni prostor (oko kimene modine) u likvor (tenost u mozgu i kimenoj modini) 2. sa resorpcijom: subkutano intradermalno intramuskularno u peritonealnu duplju (trbuna duplja)
DISTRIBUCIJA LEKA Nakon resorpcije, lek dospeva u sistemsku cirkulaciju u kojoj moe da se nae u dva oblika : 1. vezan za proteine plazme 2. u vidu slobodne frakcije jedini deo leka koji je sposoban da izvri farmakoloko delovanje U svakom trenutku postoji dinamika ravnotea izmeu slobodnog i vezanog dela leka.
Faktori koji utiu na raspodelu leka: Raspodela i distribucija leka najpre zavise od prokrvljenosti tkiva i organa, tj. lekovi e se na poetku svoje raspodele u najveoj koncentraciji nalaziti u onim organima koji su najbolje prokrvljeni, a to su prvenstveno mozak, zatim jetra, bubrezi i miokard. Najmanji procenat leka e se nalaziti u masnom ili kotanom tkivu. Nakon naputanja sistemskog krvotoka, lek se moe nagomilavati u tkivima prema kojima ima afinitet. Kasnija faza distribucije ne zavisi vie od prokrvljenosti tkiva ili organa, nego od fiziko-hemijskih osobina leka. To znai da e se lekovi koji su liposolubilni, u toj naknadnoj fazi distribucije, dominantno nagomilavati u masnom tkivu, a lekovi koji pokazuju afinitet prema kotanom sistemu e se nagomilavati u kostima. Npr. fluor koji se profilaktiki primenjuje kada je u pitanju karijes i u terapiji osteoporoze, pokazuje afinitet prema kotanom tkivu zbog toga to se vezuje za hidroxilnu grupu hidroxiapatita u kostima. Taj hidroxiapatit koji poseduje fluor je mnogo otporniji na dejstvo osteoklasta (velike elije sa vie jedara koje vre resorpciju kosti, uestvuju u njenom modelovanju, naroito prilikom okotavanja), te se na taj nain spreava razaranje kosti.
25
D uneta doza leka AUC povrina ispod krive koncentracije leka u plazmi ke zavisi od funkcionalnog stanja organa za izluivanje Lekovi koji postiu male koncentracije u plazmi imaju velike vrednosti volumena distribucije, a to je zbog toga to se ti lekovi nagomilavaju u specifinim depoima organizma. To znai da se lekovi velikog VD ne nalaze u krvotoku nego su nagomilani u organu u kome ispoljavaju svoje farmakoloko delovanje ili mogu biti nagomilani u organu u kome ispoljavaju neeljena delovanja. 1. VD = 0,06 l/kg manitol, heparin, insulin 2. VD = 0,25 l/kg penicilin, gentamcin 3. VD = 1 l/kg etanol, fenitoin 4. VD > 1 l/kg digoksin, morfin, triciklini antidepresivi Ako je VD=0,06 l/kg to znai da je lek skoncentrisan u krvi i da ne naputa krvno-sudovni sistem. Primer takvog leka je manitol koji se koristi za leenje akutnog edema mozga i u terapiji hiperhidracije organizma. Poto lek ne naputa krvno-sudovni prostor, on moe da deluje osmotski. U sluaju manitola se radi o hipertoninom rastvoru koji e ispoljiti osmotsko delovanje, tj. povui e vodu iz vanelijskog prostora u krvotok i tako e smanjiti edem odnosno hiperhidraciju u vaneliskom prostoru. Ako je VD=0,25 l/kg, re je o lekovima koji se dobro rasporeuju u organizmu, tj. pored lokalizacije u krvi, nalaze se i u vanelijskom prostoru, ali ne ulaze u eliju. Primer takvog leka je penicilin. Ako je VD=1 l/kg, to je idealna raspodela leka, a samo mali broj lekova ima takvu raspodelu. Ovi lekovi su rasporeeni i u krvi, i u ekstraelijskom i u unutarelijskom prostoru. Primer takvog ksenobiotika je etanol.
26
Reakcije oxidacije koje ne zavise od Cyt-P450: 1. alkoholna i aldehidna dehidrogenacija Reakcija koja ne zavisi od Cyt-P450 je metabolizam alkohola, tj. oxidacija etanola, a prvi enzim koji oxiduje etanol je alkohol dehidrogenaza, nakon ega nastaje acet-aldehid. Drugi enzim koji oxiduje acet-aldehid je aldehid dehidrogenaza, a konani produkt je acetat. Aldehid dehidrogenaza je enzim koji esto moe biti inhibisan nekim lekovima, a kao posledica toga se javlja nagomilavanje acet-aldehida u krvi. 2. oxidativna deaminacija - tipina za metabolizam biogenih amina, pre svega noradrenalina i histamina 3. dekarboxilacija - je karakteristina za lek levodopa
29
Citohrom P450 obuhvata veliki broj izoenzima koji mogu da vre reakcije oxidacije, a najznaajniji je izoenzim 3A4 zbog toga to vri najvei broj tih reakcija, tj. metabolie najvei broj lekova preko reakcije oksidacije. Sok od grejpfruta inhibie CYT 3A4, prema tome moe znaajno da utie na metabolizam lekova koji se putem ovih izoenzima metaboliu: blokatori Ca++ kanala veina benzodijatepika veina inhibitora HIV proteaze veina inhibitora HMG-CoA reduktaze (statini - hipolipemijski lekovi) ciklosporin veina nesedativnih H1 antihistaminika cisaprid Ukoliko se istovremeno primene dva leka koja se metaboliu istom podvrstom citohroma, reakcije oksidacije e biti usporene. Statini su inhibitori enzima koji sintetie holesterol u krvi (hipolipemijski lekovi koji se primenjuju u kardiologiji). Skraenica HMG-CoA hidroxi-metil-glutaril-CoA, a enzim je reduktaza (ukljuen u biosintezu holesterola). CYT 3A4 moe biti inhibisan ili indukovan tako da i koncentracija svih ovih lekova zavisi od funkcionalnog stanja izoenzima koji metaboliu ove lekove, samim tim i neeljena dejstva ovih lekova variraju od indukcije ili inhibicije izoenzima koji ih metaboliu. iroko primenjivani antialergijski lekovi koji se koriste u leenju polenske kijavice, alergijskog rinitisa (H1 antihistaminici) se metaboliu preko citohroma 3A4. Za njih je karakteristino da, ukoliko im se povea koncentracija u krvi, ispoljavaju neeljeno delovanje na miokard, a to znai da ako dodje do slabljenja Cyt 3A 4, rezultat je poveanje koncentracije antihistaminika u krvi to se loe odraava na funkciju miokarda. Cisaprid je lek koji se primenjuje u terapiji gastro-intestinalnih poremeaja. Induktori i inhibitori Cyt 3A4 Induktori: fenitoin - antiepileptik fenobarbiton - antiepileptik barbiturati - antidepresivi metronidazol - antibakterijski lekovi karbamazepin - antiepileptik rifampicin- antituberkulotin hronino trovanje etanolom - snano indukuje 3A4 grizeofulvin - antigljivini lek Inhibitori : eritromicin - makrolidni antibiotik valproina kiselina (valproat) - antiepileptik izonijazid - antituberkulotik cimetidin - za leenje peptikog ulkusa akutno trovanje etanolom ritonavir ciprofloksacin
Ukoliko se zajedno sa nekim lekom (koji se metabolie preko citohroma 3A 4) istovremeno primeni i: induktor koncentracija tog leka e biti smanjena inhibitor koncentracija tog leka moe biti drastino poveana. U oxidativne reakcije spadaju i reakcije epoxidacije. One se deavaju kada je glavni metaboliki put nekog leka zasien u organizmu, tj. stvaranje epoxida pripada kategoriji aktiviranja alternativnog metabolizma nekog leka. Reakcije epoxidacije karakterie kidanje dvostruke veze izmeu dva ugljenikova atoma, a izmeu njih se nagrauje 30
Reakcije hidrolize postoje 2 tipa : 1. amidna hidroliza - reakcija koja se odvija posredstvom peptidaza, a najznaajnije endopeptidaze koje vre ovu reakciju su renin i angiotenzin konvertujui enzim (renin-angiotenzinogen-AT1; ACE-AT2) 2. estarska hidroliza predstavja eu reakciju za koji su odgovorne esteraze. Razgradnja sukcinil holina u plazmi je pod dejstvom pseudoholin esteraze, a razgradja epoxida se odvija pod dejstvom enzima epoxid hidrolaze. Angiotenzin 2 je peptid od 8 aminokiselina koji ima ulogu u vazokonstrikciji (suavanju krvnih sudova), i podstie luenje andosterona (hormona nadbubrene lezde) koji poveava koncentraciju Na + jona u krvi. Znai, funkcija angiotenzina 2 je poveanje krvnog pritiska. Angiotenzin 1 se sastoji iz 10 aminokiselina i nema fizioloku ulogu. Iz njega se pomou enzima ACE (angiotenzin konvertujui enzim) dobija angiotenzin 2. II Faza Druga faza podrazumeva spajanje (konjugaciju) leka ili nastalog metabolita iz I faze sa endogenim supstancama koje ve postoje u hepatocitima, a to za cilj ima poveanje hidrosolubilnosti nastalog spoja, tj. konjugata. Reakcijama konjugacije uvek nastaju inaktivni hidrosolubilni konjugati. U II fazi, za razliku od I faze, ne dolazi do promena na nivou osnovne strukture leka. Najee reakcije II faze biotransformacije su vezivanje leka ili produkta I faze sa : glukuronskom kiselinom (glukuronidacija) - enzim koji vri ovu reakciju je glukuronil transferaza. Donor kiseline je uridin-difosfat-glukuronska kiselina iz jetre, a moe se obavljati i sa kortikosteroidima ili bilirubinom. Hloramfenikol, bilirubin, morfin, dijazepam, digoksin. Enzim glukuronil-transferaza je nerazvijen kod fetusa, novoroenadi i odojadi pa se tokom ovog perioda ne daju lekovi koji se inaktiviu pomou ovog enzima. sulfatnom grupom (sulfatacija) - reakcije sulfatacije su neophodne za procese inaktivacije steroidnih hormona ali i za aktivaciju heparina, a odigravaju se pod dejstvom enzima sulfotransferaze. Metildopa acetil grupom (acetilacija) - uz pomo N-acetil transferaze, donor siretne kiseline je acetil-CoA. Sulfonamidi (antibakterijski lekovi), izonijazid (antituberkulotik), prokain-amid (antiaritmik) aminokiselinama - karakteristino za aromatina jedinjenja (glicin + benzoeva kis. = hipurna kiselina) glutationom - vezivanje epoxida, merkatopurna kis. Glutation je glavna endogena detoxikaciona supstanca koja postoji u hepatocitima. metilacija - na atom kiseonika (O-metilacija) i metinacija na atom azota (N-metilacija). Svaki lek unet u organizam podlee procesu biotransformacije, tj. metabolizmu koji se odvija u jetri. Meutim, postoje i neki lekovi koji se iz organizma izbacuju nepromenjeni, npr. penicilin, koji ne podlee ni I ni II reakciji biotransformacije ve se putem bubrega izluuje potpuno nepromenjen. Drugu grupu lekova ine lorazepam i oxazepam koji preskau prvu fazu metabolizma i metabolizuju se samo konjugacijom, spajanjem sa glukuronskom kiselinom i u obliku glukuronida se eliminiu putem bubrega. Rezultati metabolizma lekova: Lek se moe metabolisati u neaktivni metabolit koji se moe i ne mora konjugovati pre eliminacije. Ili se moe metabolisati u aktivni metabolit koji obino ima slabije dejstvo u odnosu na lek iz koga je nastao. Medjutim, nekada je posledica metabolizma leka nastajanje metabolita koji ima jae dejstvo od leka od koga je nastao. Npr. fenacetin 31
Per os primena leka: GIT - sistem vene porte jetra (metabolizam) sistemska cirkulacija - organi ili tkiva u kojima lek ispoljava svoje dejstvo. Ukoliko se lek intenzivno metabolie u jetri prilikom prvog prolaska nakon per os primene, mala koliina nepromenjenog leka dospeva u sistemsku cirkulaciju, tj. lek ima izraen efekat prvog prolaska koji je obrnuto proporcionalan biolokoj raspoloivosti leka. Lekovi koji imaju izraen efekat prvog prolaska su lekovi male bioloke raspoloivosti i oni se primenjuju na nain kojim bi se zaobila jetra i izbegao metabolizam pri prvom prolasku kroz jetru. Npr. nitroglicerin, morfin, verapamil, lidokain. Nitroglicerin se zbog toga primenjuje sublingvalno ili ako se primenjuje per os, njegova doza mora biti znatno vea od doze koja je u lingvaleti, tj. vea za vrednost efekta prvog prolaska kroz jetru. IZLUIVANJE (ELIMINACIJA) LEKOVA U eliminaciji lekova uestvuju: bubrezi, jetra (u), plua, pljuvaka, koa i mleko. Bubrezi su organi preko kojih se eliminie najvei broj lekova. Procesi koji utiu na kretanje leka i njegovu eliminaciju preko bubrega su: glomerularna filtracija, tubularna reapsorpcija i sekrecija. Glomerularna filtracija se odvija na kapilarima glomerula (loptice u kojima se nalazi mrea kapilara u kojima se vri filtracija kroz pore u primarnu mokrau), a njena vana odlika je da kroz bubreni filtar ne mogu proi lekovi ija je molekularna masa vea od 50,000 D. Samo u sluaju upale bubrega, kada su pore proirene, mogu se eliminisati i vei molekuli iz organizma. Takoe, glomerularnom filtracijom se ne mogu izbaciti lekovi vezani za proteine plazme, a to znai da glomerularnoj filtraciji podlee jedino slobodna frakcija leka. Klirens nekog leka je volumen plazme koji se od leka oisti u jedinici vremena nekim od navedenih mehanizama. Glomerularnu filtraciju poredimo sa klirensom kreatinina. Kreatinin je endogena materija azotnog porekla koja u organizmu podlee iskljuivo procesu glomerularne filtracije. Klirens kreatinina je referentni klirens pomou koga pratimo i izraunavamo klirens lekova koji su trenutno u organizmu. Sledei proces je tubularna reapsorpcija koja umanjuje eliminaciju nekog leka putem bubrega. Ukoliko lek u bubrene tubule dospe u nepromenjenom stanju, on se nee disocirati (nejonizovani liposolubilni oblici) i nee biti eliminisan, ve e podlei procesu tubularne reapsorpcije. Materija pomou koje se opisuje proces tubularne reapsorpcije je PAH (klirens za PAH je 600 ml/min), a to znai da se lek u velikom procentu resorbuje na nivou bubrenih tubula.
34
35
36
3. REDAVANJE
1.11.2010.
38
4. TRANSPORTNI SISTEM Sledei protein za koji se lekovi vezuju su transportni proteini. Transport leka se deava tako to se lek vezuje za proteine i transportuje do mesta dejstva. To mogu biti i cirkuliui proteini koji e sa jednog mesta da transportuju lek na drugo mesto (npr. transferin). Transferin sa mesta resorpcije prenosi gvoe do kosne sri gde se odvija proces ugradnje gvoa u hemoglobin. Transportni proteini se u najveem broju sluajeva nalaze na membrani elija. Oni omoguavaju aktivni transport ili olakanu difuziju prilikom ega se lek unosi u unutranjost elije. Sledei proteini su oni koji su smeteni u jonskom kanalu, a uloga im je da proputaju jone unutar ili van elije. Lekovi mogu delovati blokatorno na jonske kanale i tako spreiti protok jona kroz kanal. Na ovaj nain deluju lokalni anestetici. Oni pored hidofilnog dela, sadre i lipofilni deo koji se ugrauje u jonski kanal i tako spreava prelazak jona. Postoji i grupa lekova oznaena kao modulatori jonskog kanala, a to su supstance koje se ne ugrauju u sam kanal, nego se vezuju za proteine koji su sastavni deo jonskog kanala. Takvi modulatori mogu da deluju na dva naina: da otvaraju ili zatvaraju jonski kanal. Npr. GABA koja vezujui se za receptor otvara jonski kanal i dozvoljava jonima Cl da prolaze. Agonisti su lekovi koji, ugraujui se u receptor, stimuliu dejstvo. puni agonista vre stimulaciju do maximuma parcijalni agonista ima manji odgovor, razliitog je afiniteta u odnosu na pune agoniste inverzni agonista nije isto to i inhibitor, on izaziva reakciju u suprotnom smeru, odn. spreava se bazalni tonus receptora Antagonisti su lekovi koji ugraujui se u receptor inhibiu dejstvo recptora. Kompetitivni antagonista (konkurentni) nain vezivanja je praktino isti kao i u sluaju agonista. Ta veza je lako raskidiva jer, ako se u blizini receptora nalazi odreena koliina agonista i odreena koliina antagonista, dominirae onaj kojeg ima vie u blizi receptora. To znai da davanjem antagonista moemo spreiti dejstvo agonista i obrnuto. Nekompetitvni antagonista supstanca koja inhibie receptor se u njega ugrauje tako da agonista nije u stanju da raskine vezu antagonista i zbog toga poveavanjem agonista nije mogue nadvladati dejstvo antagonista.
43
Eliminacija Exkrecija kod dece je slabija jer bubrena funkcija nije dovoljno razvijena, tako da svi lekovi koji se eliminiu putem bubrega imaju mogunost da budu akumulirani ako ih ne raunamo na kg telesne teine. U toku razvoja glomerularna filtracija je proces koji se najbre razvija i iznosi 30 ml/min, a punu vrednost dostie u 1. godini ivota. Tubularne sekrecije praktino i nema na roenju, tako da se svi lekovi koji inae podleu tubularnoj sekreciji akumuliraju. Takoe tubularna sekrecija i glomerularna filtracija nisu u ravnotei kao kod odraslih osoba. Potpuna tubularna sekrecija se postie u 1. godini ivota. Zbog toga doze lekova kod novoroenadi se moraju kontrolisati. Npr. gentamicin se eliminie putem bubrega glomerularnom filtracijom. To je lek male terapijske irine, te kod novoroeneta iz dana u dan treba prilagoavati doze da ne bi dolo do toxinosti. Poluivot (vreme eliminacije) gentamicina kod odraslih je 24h, kod novoroeneta je 6h, a kod prematurusa 18h. Postoje i paradoxalni efekti nekih lekova u organizmu. Npr. fenobarbiton je sedativ ali kod dece izaziva hipertenziju, jer osetljivost receptora kod dece je nije ista kao kod starijih osoba. Brojni lekovi kao to su benzodijazepini, hloramfenikol, vitamin A, ciklosporin se ne smeju koristiti u trudnoi i tokom dojenja, jer putem mleka mogu dospeti u organizam deteta i izazvati tetna dejtva, tj. postii toxine koncentracije. Kod starijih odraslih osoba eliminacija lekova se smanjuje samo u extremnoj starosti (95 godina) jer poputaju funkcije bubrega i to se prvo smanjuje tubularna sekrecija. Poto starije osobe najee koriste vie lekova, kod njih moe doi do konstantnog porasta koncentracije i poveane interakcije izmeu razliitih lekova. To su najee diuretici, analgetici, hipnotici, itd. INTERAKCIJA LEKOVA Interakcije lekova su kvalitativna ili kvantitativna menjanja delovanja jednog leka drugim lekom pri njihovoj istovremenoj primeni. Kako raste broj istovremeno primenjenih lekova (naroito ako je taj broj vei od 5), znaajno raste i mogunost njihove interakcije. Meutim, nisu sve interakcije tetne, jer veina njih nisu kliniki znaajne. Kliniki znaaj postoji u interakcijama koje se mogu zavriti fatalno i njihove mehanizme je neophodno poznavati, jer se na taj niain moe smanjiti mogunost njihovog nastanka (davati samo lekove koji su preko potrebni). Kliniki znajne interakcije su one koje dovode do neoekivane promene i komplikacije stanja pacijenta. Uestalost raste ako reste broj primenjenih lekova. Podela interakcija: 1. interakcije koje nastaju van tela bolesnika kod kojih jo nije primenjen lek. Npr. pric, infuz. boca... 2. interakcije koje nastaju u telu samog bolesnika kada se lek primeni. One se dele na: farmakokinetske interakcije, gde jedan lek menja kinetiku drugog. One se prema mestu nastanka dele na: a) interakcije na nivou resorpcije menjaju pH u GIT-u promena motiliteta GIT-a davanje vazodilatatora ili vazokonstriktora davanje hijaluronidaze 47
d) interakcije na nivou izluivanja menjanje pH urina inhibicija aktivnog transporta u tubulima bubrega farmakodinamske interakcije, kada se efekat dva istovremeno aplikovana leka razlikuje od efekta svakog pojedinano datog leka. a) antagonizam hemijski, fizioloki i farmakoloki b) sinergizam aditivni, potencirajui c) idiosinkrazija farmaceutske interakcije, hemijska ili fizika interakcija izmeu lekova pre nego to se resorbuju u organizam. a) u samom leku precipitacija CaOH ako se Ca-glukonat daje u infuziju koja sadri Na-bikarbonat b) na mestu aplikacije heliranje Fe2+ sa tetraciklinima ukoliko se tetraciklini daju istovremeno sa fero sulfatom c) u organizmu veza protamin sulfata sa heparinom
Farmakokinetske interakcije U telu bolesnika interakcije najpre mogu nastati na nivou resorpcije. Npr. kod peroralne upotrebe antibiotika ako se 2 leka nau istovremeno u digestivnom traktu zajedno sa preparatima koji sadre katjone Al, Ca ili Mg (koji se nalaze u preparatima antacida, siru, mleku), dolazi do stvaranja komplexa antibiotika i katjona to znatno smanjuje procenat resorpcije antibiotika i njihove terapijske neefikasnosti. Taj procenat smanjenja resorpcije moe biti i vei od 70%, tako da se postie terapijska koncentracija antibiotika. Drugi sluaj je primena nekih lekova ija resorpcija zavisi od viskoznosti leka. Npr. primena ketokonazola kao oralnog antimikotika. Davanje lekova koji poveavaju pH, a smanjuju kiselost znaajno smanjuje resorpciju ketokonazola jer se on bolje resorbuje u kiseloj sredini. Procenat resorpcije ketokonazola smanjuje primena lekova koji se koriste u terapiji Mumpsa (blokatori protonske pumpe). Lekovi kao to je holestiramin dejstvom une kiseline mogu da veu i ostale lekove i na taj nain onemogue resorpciju nekih lekova koji se primenjuju sa njim. Dakle, ako se lekovi vremenski nau zajedno u istoj terapiji, mogu ometati resorpciju jedan drugog i tako uticati na efikasnost terapije. Naredni nivo interakcije je na nivou distribucije leka. Kada se lek resorbuje delom se vezuje za proteine plazme, a delom odlazi u sistemsku cirkulaciju kao slobodna frakcija koja stie do mesta dejstva. Postoje lekovi koji se velikim delom vezuju za proteine plazme. Npr. oralni antikoagulans varfarin. On se 98% nalazi vezan za albumine, a ostalo je slobodna frakcija. Ako se sa njim istovremeno primeni drugi lek koji ima vei afinitet za proteine na istom mestu (fenobutazon), dovoljno je da on istisne samo 4% varfarina iz te veze i da na taj nain udvostrui koncentraciju. Ako se radi o lekovima male terapijske irine (oralni antikoagulansi, antiepileptici, teofilin...), to moe imati fatalne posledice te su takve interakcije jako kliniki znaajne. Lekovi male terapijske irine se doziraju prema parametrima pacijenta. Ove interakcije se mogu ublaavati na taj nain to se poveavani slobodni deo frakcije eliminie. Kad postoji sluaj poveane slobodne frakcije i njene sporije eliminacije to moe biti jako kliniki znaajno i fatalno, a u sluaju primene oralnih antikoagulanasa, posledica moe biti pojava krvarenja. Jedna od najznaajnijih interakcija su reakcije na nivou metabolisanja. Lekovi kao i strane bakterije metaboliu se preko citohroma P450 koji ima niz izoenzima. To je enzimski sistem kojim se metaboliu strane materije, 48
+induktor neefikasan neefikasan t t Mikrozomalni enzimi predstavljaju sistem enzima namenjenih metabolisanju xenobiotika (svega stranog to se unese organizam). Tako citohrom P450 (CYP450) sadri izoenzime CYP3A, CYP4C... Citohrom P450 3A metabolie veliki broj lekova (ak 60% svih lekova) kao to su lekovi u terapiji hipertenzije, lekovi za sniavanje masnoe u krvi, benzodiazepini, lekovi u terapiji side i neki imunosupresivi. Tu spadaju i nesedativni antihistaminici koji se koriste u razliitim alergijskim reakcijama. Inhibitori ovog izoenzima su: oralni antimikotici (flukonazol), makrolidi (eritromicin), a induktori rifampicin. Ketokonazol je oralni antimikotik i snani inhibitor ovog izoenzima. Istovremena primena nesedativnih antihistaminika i inhibitora izoenzima citokina P450 3A nije dovoljno. Jedan od inhibitora ovog citokina je sok od grejpfruta. Istovremena primena soka od grejpfruta i terfenadina (oralnog antihistaminika) dovodi do ventrikularne aritmije zato to je enzim inhibiran, a terfenadin nagomilan. Reakcije na nivou eliminacije su interakcije koje se deavaju na mestu izluivanja leka. Npr. penicilin i probenecid koji se eliminiu aktivnim tubularnim transportom. Probenecid se vezuje za transporter i usporava eliminaciju penicilina, produavajui tako njegovo terapijsko delovanje, tj. boravak u organizmu. Promenom aciditeta se moe ubrzati ili usporiti eliminacija nekog leka tako da se bazni lekovi, koji se eliminiu putem mokrae, lake eliminiu ako se zakiseli mokraa, a suprotno je sa kiselim lekovima. Mnoge interakcije se mogu koristiti u terapijske svrhe. Primer je sinergistiko dejstvo antibiotika gde i jedan i drugi deluju bakteriostatski, a udruenim delovanjem se dobija baktericidni efekat. Farmakodinamske interakcije To su one interakcije koje nastaju na mestu dejstva leka. Sinergizam i antagonizam mogu se desiti npr. na nivou receptora salbutamol propranolol sildenafil nitrati diuretici Henleove petlje kardiotonici varfarin antibiotici (aspirin) NSAIL antihipertenzivi H1 antagonisti, benzodiazepini alkohol kontraceptivne pilule antibiotici sulfometaksazol trimetoprim +induktor
49
50