P. 1
osnovi farmakologije skripta

osnovi farmakologije skripta

5.0

|Views: 12,735|Likes:
Published by Marina

More info:

Published by: Marina on Oct 20, 2012
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

12/15/2015

pdf

text

original

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije

1. PREDAVANJE 18.10.2010. DEFINICIJE LEKA  Prirodna ili sintetiĉka supstanca ili smeša supstanci koja moţe da se upotrebi u profilaktiĉke, terapijske ili dijagnostiĉke svrhe;  Proizvod za koji je nauĉnim putem ili postupkom utvrđeno da se u određenim koliĉinama i na određen naĉin moţe koristiti za suzbijanje i leĉenje bolesti;  Farmaceutski uobliĉena forma lekovite supstance za primenu kod ljudi i ţivotinja PODELE LEKOVA Prema Zakonu o lekovima i medicinskim sredstvima, supstance koje ulaze u sastav lekova, pa time i lekovi, mogu biti:  humanog porekla – krv, derivati i proizvodi od krvi  ţivotinjskog porekla – ţivotinje, delovi organa, ćelije, sekreti, otrovi, exkreti, krv i proizvodi od krvi  biljnog porekla – biljke, delovi biljaka, sekreti  mikrobiološkog porekla – mikroorganizmi i genetski modifikovani organizmi  hemijskog porekla – elementi, minerali, hemijski proizvodi Prema istom zakonu, lekovi se dele u nekoliko grupa: 1) gotov lek – lek koji se stavlja u promet u određenoj jaĉini, obliku i pakovanju, pod određenim nezaštićenim imenom (koje je odredila SZO) ili trgovaĉkim imenom koje je odredio proizvođaĉ 2) magistralni lek – izrađen je u apoteci na osnovu magistralnog recepta za određenog pacijenta 3) galenski lek – izrađen u tzv. galenskoj laboratoriji apoteke u skladu sa vaţećim farmakopejama ili vaţećim magistralnim formulama i namenjen je za izdavanje i prodaju pacijentima 4) veterinarski lek – namenjen je za upotrebu samo kod ţivotinja 5) lek iz krvi – proizveden je iz humane ili ţivotinjske krvi 6) imunološki lek – moţe biti za humanu ili veterinarsku medicinu, vakcine, serumi, specifiĉni i nespecifiĉni imunoglobulini, toxini, alergeni... 7) radiofarmaceutski lek – gotov lek ili lek pripremljen neposredno pre upotrebe koji sadrţi jedan ili više radionuklida namenjenih za medicinsku primenu 8) tradicionalni lek – moţe biti zasnovan na nauĉnim principima, izraz je tradicionalnih pristupa (tradicionalni biljni lekovi) 9) homeopatski lek – izrađen je od proizvoda, supstanci ili jedinjenja koji ĉine homeopatske sirovine u skladu sa homeopatskim naĉinom izrade, po metodama PhEu, ili vaţećih farmakopeja u nekoj od zemalja EU 10) premix – farmaceutski oblik veterinarskog leka namenjen za mešanje sa hranom ili vodom za ţivotinje Podela lekova prema sastavu  prosti lekovi – sadrţe jednu aktivnu lekovitu supstancu  sloţeni lekovi – sadrţe dve ili više aktivnih lekovitih supstanci Prema jaĉini dejstva i naĉinu ĉuvanja (Ph.Jug.IV) razlikuju se:  Remedia indiferenta – lekovi relativno slabog dejstva, obiĉno se ĉuvaju na policama, bolesnik ih sam sebi dozira, mogu biti i u slobodnoj prodaji  Remedia separanda – lekovi jakog dejstva, ĉuvaju se odvojeno od drugih lekova, ime im moţe biti ispisano crvenim slovima na beloj podlozi, mora se znati maximalna dozvoljena doza (bilo pojedinaĉna, bilo dnevna)  Remedia claudenda (venena) – lekovi veoma jakog dejstva/otrovi, zdaju se podeljeni u doze, ĉuvaju se odvojeno od drugih, pod kljuĉem, poznate su maximalne dozvoljene doze (pojedinaĉne/dnevne). U ovoj grupi razlikujemo:  opojne droge (paragrafici §) se ĉuvaju odvojeno u metalnim ormarima i pod kljuĉem, izdaju se prema Zakonu o proizvodnji i prometu opojnih droga  radioaktivni preparati se ĉuvaju prema posebnim propisima, tu spadaju radiofarmaceutici, oznaĉeni su crvenim trouglovima na ţutoj podlozi  lekovi osetljivi na vlagu i svetlost se ĉuvaju u dobro zatvorenim tamnim posudama, na suvom i tamnom mestu (to je obiĉno prostorija sa dobrom ventilacijom i izolacijom, a ne friţider ili neki vlaţni podrum/magacin). 1

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
Prema naĉinu primene i nameni razlikuju se: 1) Lekovi za spoljašnju upotrebu – mogu ispoljiti lokalno dejstvo, ali i sistemsko (kada se sa mesta primene resorbuju i deluju na nekom drugom mestu), primenjuju se na koţu i sluznice nosa, oĉiju, usta, vagine, bešike... 2) Lekovi za unutrašnju upotrebu – uglavnom ispoljavaju sistemsko dejstvo nakon resorpcije, ali mogu imati i lokalno dejstvo ako se ne resorbuju 3) Zavojni materijal – sluţi za nanošenje leka, imobilizaciju, ĉišćenje rana, zašivanje rana... 4) Dijagnostiĉka sredstva – namenjena otkrivanju karakteristiĉnih promena i bolesti Prema konzistenciji tj. agregatnom stanju postoje:  ĉvrsti oblici lekova  poluĉvrsti oblici lekova  teĉni oblici lekova  lekovi u obliku gasa/para/aerosola Lekovi koji dobijaju dozvolu za promet mogu biti: A. Lekovi koji se izdaju samo na recept – mogu se izadati pacijentu samo na osnovu vaţećeg recepta koji izdaje lekar, stomatolog ili veterinar, ili na zahtev zdravstvene ustanove B. Lekovi koji se izdaju bez recepta – imaju malu toxiĉnost, veliku terapijsku širinu, bezbednost u doziranju, minimalne interakcije, ĉije su indikacije dobro poznate pacijentu, korisniku sluţe za samoleĉenje. Nazivaju se OTC preparati (Over The Counter), tu spadaju antireumatici, vitamini, minerali, nenarkotiĉki analgetici, antihistaminici, laxativi, neki kozmetiĉki proizvodi koji se prodaju samo u apotekama. C. Lekovi sa psihotropnim i narkotiĉkim dejstvom – sadrţe opojne droge ili psihotropne supstance. Prema međunarodnim konvencijama iz ove oblasti, izdaju se u skladu sa specifiĉnim reţimom izdavanja određenim u dozvoli za njihovo stavljanje u promet. Anatomsko-hemijsko-terapijska (ATC) klasifikacija lekova zasniva se na šifri od 7 slovno-brojĉanih znakova koji oznaĉavaju svaku supstancu ili kod kombinovanih lekova, svaki kombinovani pripravak lekova u prometu. Tih sedam znakova daju 5 nivoa klasifikacije lekova: 1. Anatomski nivo oznaĉava se jednim velikim slovom, lekovi su svrstani u 14 osnovnih grupa prema organskom sistemu gde prvenstveno ispoljavaju svoje delovanje (A-digestivni trakt i metabolizam, B-krv, C, D...) 2. Za drugi nivo se koriste dva broja, upućuju na podruĉje primene lekova iz jedne grupe (C01-lekovi za oboljenje srca, C02-antihipertenzivi, ...) 3. Bliţe određivanje grupe leka, dodaje se jedno veliko slovo (C01A-kardiotoniĉni glikozidi) 4. Još jedno slovo koje uţe oznaĉava terapijsku grupu kojoj lek pripada (C01AA-glikozidi digitalisa) 5. Dva broja koja oznaĉavaju hemijski nivo, tj internacionalno nezaštićeno ime leka (C01AA05-digoxin) FARMAKOPEJA Najviši sluţbeni akt koji predstavlja knjigu propisa o lekovima - sadrţi propise za njihovo spravljanje (izradu), utvrđivanje (potvrdu) identiteta, ispitivanje kvaliteta, kao i propise za njihovo doziranje i ĉuvanje. Danas je u zemlji na snazi peto izdanje (Pharmacopoea Jugoslavica – 2000, Editio quinta; Ph. Jug. V), koje predstavlja prilagođeni prevod Evropske farmakopeje iz 1997. godine (Ph. Eur. III). Farmakopeja se sastoji iz dva dela, podeljena u 3 knjige:  Prvi deo predstavlja Knjigu 1 koja, pored predgovora i uvoda, sadrţi 5 poglavlja:  opšte napomene  metode i analize  materijali koji se koriste za izradu ambalaţe i kontejneri  reagensi  opšta poglavlja  Knjige 2 i 3 predstavljaju monografije MATERIAE MEDICAE, koje su razvrstane u pet celina:  monografije lekovitih i pomoćnih supstanci  radiofarmaceutici  droge  zavojni i hirurški materijal  vakcine, serumi i derivati krvi 2

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
Sadrţaj monografije o leku:  Naslovi monografija su na srpskom jeziku, dok je ime leka u podnaslovu na latinskom jeziku  Grafiĉka strukturna formula, sa molekulskom formulom i relativnom molekulskom masom  Definicija medikamenta, uputstva za izradu, ispitivanje osobina, identifikaciju, ispitivanje stepena ĉistoće, ĉuvanje, oznaĉavanje, ... NAZIVI LEKOVA   Hemijsko ime – ne koristi se u svakodnevnom radu lekara i farmaceuta jer je suviše sloţeno. To je opisno ime za hemijsku strukturu leka Međunarodno nezaštićeno ime – određuje ga odgovarajuća komisija SZO za latinsku, englesku, francusku i rusku verziju. Ovo ime postoji za svaku terapijsku supstancu. Oznaĉava se skraćenicom rINN (recomended International Nonproprietary Name), naziva se i generiĉko ime, što nije u potpunosti taĉno jer genus na latinskom znaĉi rod ili porodica, tako da bi to bilo kao zbirno ime za više srodnih supstanci, a ne za jednu pojedinaĉnu supstancu. Nezaštićeno ime odgovara latinskim imenima iz farmakopeje, pa se naziva još i oficinalno ime, piše se malim poĉetnim slovom. Zaštićeno ime – pod patentnom zaštitom farmaceutske inustrije za pojedine proizvode. Ista supstanca moţe da se pojavi pod više zaštićenih imena, tzv. „paralela“. Piše se velikim poĉetnim slovom. RECEPT (Praeceptum) Predstavlja pismeno uputstvo za spravljanje i izdavanje leka koje lekar šalje farmaceutu. Pored lekara recept moţe da propisuje i stomatolog ili veterinar. Za ispisani sadrţaj recepta je odgovoran lekar, a za spravljanje leka farmaceut. Deo recepta koji sadrţi podatke o leku, obliku leka, uputstvo za spravljanje i pakovanje, koliĉini leka piše se latinskim, a uputstvo pacijentu na narodnom jeziku. Na jednom receptu se moţe propisati samo jedan lek za samo jednu osobu. Postoje tri osnovne forme pisanja recepta: 1) Formula Magistralis (FM) – lekar propisuje sve što je potrebno za spravljanje leka, navodi imena i koliĉine supstance, naĉin spravljanja, oblik leka i naĉin izdavanja. Ime potiĉe od latinskog imena lekara (magiser medicinae) jer lekar u potpunosti sastavlja recept, odn. magistralni lek. 2) Formula Officinalis (FO) – naĉin propisivanja lekova i lekovitih preparata koji se nalaze u farmakopeji. Lekar propisuje oficinalno ime leka iz farmakopeje a farmaceut spravlja galenski lek i izdaje prema propisima iz farmakopeje. Danas se ovom formulom propisuju lekovi prema svom generiĉkom (nezaštićenom) imenu, pa se ona naziva i formula za generiĉko propisivanje leka. 3) Formula za gotov lek (specijalitet, FG) – za propisivanje lekova koji se izrađuju i pakuju u odgovarajuća pakovanja u fabrikama. Oni dolaze u promet pod zaštićenim imenom proizvođaĉa i izdaju se u originalnom fabriĉkom pakovanju. Lekar propisuje zaštićeno ime preparata, naglašava oblik leka i dozu. Ovo je danas najĉešći naĉin propisivanja. Nezavisno od formule koja se koristi, svaki recept se sastoji iz sledećih delova:  Inscripto (superscriptio) – zaglavlje ili naslov recepta, sadrţi osnovne podatke o pacijentu, bolesti, kao i podatke o zdravstvenoj ustanovi gde se lek propisuje i lekaru.  Invocatio (praepositio) – deo recepta koji se piše sa leve strane skraćenicom Rp. od latincke reĉi recipe što znaĉi uzmi.  Ordinatio (praescriptio) – glavni deo recepta u kom se propisuje lek i koliĉina doze  Subscriptio – deo recepta u kojem se nalazi uputstvo apotekaru za spravljanje i izdavanje leka, piše se na latinskom. Ako na receptu nisu oznaĉene doze, veliĉina pakovanja i sl. apotekar će pacijentu izdati lek u najmanjoj dozi i najmanjem pakovnju  Signatura – deo recepta koji sadrţi uputstvo za pacijenta i piše se narodnim jezikom, kratko uputstvo pacijentu kako da upotrebljava lek  Nomen medici – ime, potpis i peĉat lekara je deo kojim se završava recept  Adscriptio – deo recepta za evidenciju apoteke koja je izdala lek, odnosi se na cenu pojedinih sastojaka Lekovi se mogu propisivati kao: A. Nepodeljeni – lekovi slabijeg, skoro indiferentnog dejstva B. Podeljeni lekovi – lekovi jakog dejstva 3

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
Nepodeljeni lekovi se pišu u koliĉini potrebnoj za ceo postupak, a podeljeni lekovi se mogu pisati na dva naĉina: a. dispenzionom metodom – kada se koliĉine supstanci izraţavaju u srednjim pojedinaĉnim dozama (SPD) b. divizionom metodom – kada se koliĉine supstanci izraţavaju ukupnm koliĉinom za ĉitav terapijski postupak (SPD*n, gde je n=broj doza za ĉitav terapijski postupak) OSNOVNI OBLICI LEKOVA UNUTRAŠNJA PRIMENA ČVRSTI OBLICI LEKOVA PRAŠAK (PULVIS) nepodeljeni prašak (pulvis) podeljeni prašak (dosipulveres) GRANULIRANI PRAŠAK (GRANULATA) ĈAJ (SPECIES) KAPSULE (CAPSULAE) TABLETE (TABLLETAE) ĈEPIĆI (SUPPOSITORIAE) PRAŠAK ZA POSIPANJE (CONSPERGENTIA) SPOLJAŠNJA PRIMENA

Tablete za pripremu rastvora za spoljašnju primenu (solublettae) TEČNI OBLICI LEKOVA

RASTVORI (SOLUTIONES MEDICINALES) SMEŠE (MIXTURAE AGITANDAE) suspenzije (suspensiones) emulzije (emulsiones)

RASTVORI (SOLUTIONES MEDICINALES) SMEŠE (MIXTURAE AGITANDAE) suspenzije (suspensiones) emulzije (emulsiones)

Tečni oblici lekova sa specifičnim načinom primene i/ili pripreme KAPI (GUTTAE) VODENI EXTRAKTI (EXTRACTA AQUOSA) macerat (maceratum) infuz (infusum) dekokt (decoctum) TINKTURE (TINCTURAE) KLIZME (CLYSMATA) INHALACIJE (INHALATIONES) PARENTERALNI OBLICI LEKOVA (PARENTERALIA) Injekcije (iniectiones) Infuzije (infundibilia) Vakcine i serumi (vaccina et sera) KAPI (GUTTAE) Kapi za oĉi (occuloguttae) Kapi za nos (nasoguttae) Kapi za uši (ottoguttae)

AEROSOLI - SPREJEVI

POLUČVRSTI OBLICI LEKOVA MASTI (UNGUENTA) Masti za oĉi (oculenta) KREME (CREMOR) GELOVI PASTE (PASTAE) TRANSDERMALNI SISTEMI ZAVOJNI MATERIJAL VATA (LANA) GAZA (TELA) ZAVOJI (FASCIAE) FLASTERI (COLEMPLASTRA)

4

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
PRAŠKOVI (Pulveres) Praškovi su preparati koji se satoje od ĉvstih, rastresitih i suvih ĉestica razliĉitog stepena usitnjenosti. Dobijaju se sitnjenjem (tucanjem, mlevenjem) droga i hemikalija i sejanjem kroz određena sita. Prema sastavu mogu biti jednostavni i sloţeni.  Pulveres simplices – jednostavni praškovi se sastoje od jedne lekovite supstance  Pulveres mixti – sloţeni praškovi sadrţe dve ili više lekovitih supstanci, droga ili pripravaka droga Kao posebne vrste praškova postoje  Pulveres standardisati – praškovi koji se izrađuju od droga jakog dejstva i sadrţe lekovite supstance u koliĉinama koje propisuje farmakopeja (Pulvis Opii standardisatus mora sadrţati 10% morfina)  Pulveres stabilisati – izrađuju se od sveţih biljaka, u kojima su određenim postupkom najpre inaktivisani enzimi, a zatim su osušene i usitnjene u prašak Prema naĉinu upotreba praškovi mogu biti:  Za spoljašnju upotrebu – uglavnom su to praškovi za posipanje (Conspergentia) ili praškovi za primenu u dermatologiji (Pulveres ad usum dermicum). Spadaju u nepodeljene oblike lekova, namenjene za posipanje koţe, sluznica i rana. Najĉešće sadrţe antiseptike, adsorbense, adstrigense, fungicide, antibiotike i dezinficijense kao glavnu lekovitu supstancu, kojoj se po potrebi moţe dodati i konstituens (vehikulum). To je biĉno neki indiferentni prašak koji upija sekrete, suši ili hladi koţu.  Za unutrašnju upotrebu – mogu biti jednodozni, ako je ukupna koliĉina propisanog praška namenjena za jednokratnu upotrebu, i višedozni kada je prašak namenjen za višekratnu upotrebu. Izdaju se u kartonskoj ili plastiĉnoj kutiji (scatula) ili u plastiĉnoj/staklenoj boĉici sa širokim grlom (vitrum collo amplo) ako su sterilni. Vehikulumi koji se dodaju u praškaste lekovite materije mogu biti mineralnog i biljnog porekla. Od mineralnih se najĉešće koriste talk (Talcum), kaolin ili bela glina (Kaolinum/Bolus alba), magnezijum-oxid (Magnesii oxydum), cink-oxid (Zinci oxydum); a od biljnih se najĉešće koriste pirinĉani skrob (Amylum Oryzae) i pšeniĉni skrob (Amylum Tritici). Nepodeljeni praškovi za unutrašnju primenu Primenjuju se peroralno (pulveres peroralia) tako što se razmute u vodi ili nekoj drugoj teĉnosti ili se progutaju direktno sa vodom. Kao nepodeljeni praškovi za unutrašnju upotrebu mogu se propisivati lekovi slabog ili indiferentnog dejstva, bolesnik ih sam dozira priruĉnim sredstvima (vrh noţa, kk, sk...) Koliĉina praška koja se tako uzima treba da sadrţi pribliţno srednju pojedinaĉnu dozu leka (SPD). Zbog nejednakosti u doziranju, ovako se mogu propisivati samo lekovi slabog dejstva, koji ne mogu znaĉajno naškoditi bolesniku ni ako ih uzme u nešto većoj koliĉini od one koju bi trebalo. Koliĉina praška izraţena u g koju sadrţi jedna kk zavisi od specifiĉne mase praška. Kao nepodeljeni oblici lekova za unutrašnju upotrebu postoje i granulirani praškovi (Puveres granulati). To su preparati koji se sastoje od ĉvrstih suvih agregata ĉestica, koje treba da imaju dovoljnu fiziĉku otpornost pri obiĉnom rukovanju. Preparati granula se gutaju ili ţvaću, a neki se prvo rastvore ili disperguju u vodi. Granule sadrţe jednu ili više lekovitih komponenti sa ili bez pomoćnih materija, a po potrebi se dodaju boje i korigensi mirisa i ukusa. Postoje sledeće vrste granula:  Šumeće (efervescentne) granule – neobloţene granule koje se pre upotrebe rastvaraju u vodi. Sadrţe kisele supstance i karbonat ili bikarbonat koji u prisustvu vode međusobno reaguju uz izdvajanje CO2.  Obloţene granule – obiĉno su višedozni preparati, sastoje se od granula koje su prevuĉene sa jednim ili više slojeva pomoćnih materija  Gastro-rezistentne granule – imaju modifikovano oslobađanje aktivne supstance. Izrađuju se tako da budu otporne na delovanje ţeludaĉnog soka i da oslobode lekovitu supstancu tek u crevima. Dobijaju se prevlaĉenjem granula acidorezistentnom prevlakom (enterosolubilnim filmom)  Granule sa modifikovanjim oslobađanjem lekovite supstance – obloţene ili neobloţene granule dobijene korišćenjem specijalnih pomoćnih materila i/ili specijalnim tehnološkim postupkom koji su takvi da modifikuju brzinu ili mesto oslobađanja lekovite supstance. 5

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
Podeljeni praškovi za unutrašnju upotrebu Podeljeni praškovi za unutrašnju primenu (Dosipulveres) su lekovi jakog ili veoma jakog dejstva, zbog ĉega su podeljeni u pojedinaĉne doze. Spremaju se (doziraju) iskljuĉivo u apoteci ili fabrici. Teţina je uglavnom ispod 1g, pa se zato dopuna vrši konstituensima da bi se spreĉio gubitak rasipanjem vrlo male koliĉine leka po hartiji u kojoj su spakovani. Kao sredstva za dopunjavanje najĉešće se koriste laktoza (Lactosum) koja nije higroskopna ili saharoza (Saccharosum) koja je higroskopna. Obiĉno se izdaju u papirnim kesicama (sacculus), ako imaju neprijatan ukus pakuju se u ĉaure (capsulae). ĈAJEVI (Species) Mešavine neusitnjenih ili usitnjenih biljnih droga koje sluţe za spravljanje vodenih extrakata (macerata, infuza i dekokta) za spoljašnju ili unutrašnju upotrebu. Tako se propisuju samo droge slabog dejstva (velike terapijske širine) jer ih pacijent sam odmerava i sveţe spravlja prema uputstvu. Ĉajevi za spoljašnju upotrebu sluţe kao obloge, za ispiranje oĉiju, ţdrela, vagine, rana. Oni uglavnom deluju blago antiseptiĉki i adstrigentno. Ĉajevi se propisuju u ukupnoj koliĉini od 20-50 g, retko 100 g, na isti naĉin kao i nepodeljeni praškovi za unutrašnju upotrebu. Izdaju se u papirnoj kesici (sacculus) ili kutiji (scatula). Treba ih ĉuvati na suvom i tamnom mestu. Pri spravljanju vodenog extrakta obiĉno se uzimaju 1-2 kk na ĉašu vode. Ĉajevi se mogu kupiti i bez recepta. KAPSULE – ĈAURICE (Capsulae Medicinales) Ĉvrsti oblici lekova namenjeni za peroralnu primenu koje se sastoje od tvrde ili meke ĉaurice razliĉitog oblika ili veliĉine u kojoj se nalazi jedna doza lekovite supstance (1 SPD) jer se u njih stavljaju lekovi jakog i veoma jakog dejstva. Zid ĉaurice napravljen je od ţelatina, konzistencija mu se moţe doterivati dodatkom sorbitola ili glicerola, a mogu biti prisutne i druge pomoćne materije (PAM, suspenzije za neprovidnost, konzervansi, zaslađivaĉi...). Sadrţaj kapsule moţe biti ĉvrst, teĉan ili pastozan, moţe se sastojati iz jedne ili više lekovitih supstanci. Takođe, moţe sadrţati i pomoćne materije kao što su lubrikansi, rastvaraĉi, sredstva za raspadanje... Sadrţaj kapsule ne sme da reaguje sa zidom ĉaurice. U kontaktu sa digestivnim traktom zid ĉaurice se raspada i oslobađa se lekovita supstanca. Svrhe pakovanja u ĉaurice su:  spreĉavanje gubitaka rasipanjem lekova koji se primenjuju u malim dozama  obezbeđivanje transporta neizmenjenog oblika leka do ţeluca ili creva  izbagavanje štetnog dejstva leka na usnu duplju, zube i ţeludac  zaštita pacijenta od neprijatnog mirisa, ukusa ili intenzivne boje leka Kapsule se proizvode u fabrikama i u apoteke stiţu kao gotovi proizvodi koji ne sadrţe ni korigens ni konstituens. Masa jedne kapsule je 0,25-0,5-1 g i sadrţi 1 SPD leka, izdaju se u originalnoj kutiji ili boĉici. Kapsule nisu pogodne za malu decu i stare osobe. Prema sastavu i nameni postoje sledeće vrste kapsula:  Tvrde ţelatinske kapsule – nazivaju se i ĉvrste kapsule sa poklopcem (Capsulae gelatinosae operculatae). Sastoje se iz dva šuplja cilindriĉna dela koja su sa jedne strane zatvoreni i zaobljeni a sa druge su otvoreni. Lekovita supstanca u njima je obiĉno u obliku praška ili granulata, puni se u jedan cilindriĉni deo (telo kapsule) preko kojeg se stavlja drugi deo (poklopac). Mora se obezbediti da kapsula bude trajno zatvorena, ona poĉinje da se razlaţe u ţalucu, a potpuno razlaganje se postiţe u tankom crevu  Meke ţelatinske kapsule (Capsulae gelatinosae) – izrađene su iz jedng dela i imaju mekši zid. Mogu biti razliĉitog oblika, najĉešće su lopstaste ili jajaste. Meke kapsule se obiĉno istovremeno formiraju, pune lekovitim sadrţajem i zatvaraju, tako se ponekad i u samom zidu ĉaurice moţe naći lekovita supstanca. Sadrţaj kapsule je teĉan: lekovita teĉna suspenzija, ĉvrta rastvorena/suspendovana lekovita supstanca ili neka relativno meka pastozna smeša. Male koliĉine teĉnih lekova izrađuju se u vidu perli koje se daju deci. Postoje i meke kapsule za rektalnu primenu.  Acidorezistentne kapsule – nazivaju se još i ĉvste ţelatinske kapsule (Capsulae geloduratae). To su kapsule sa modifikovanim oslobađanjem lekovite supstance. Obrađuju se 1% etanolnim rastvorom formaldehida, tako da su otporne na delovanje ţeludaĉnog soka i poĉinju da se razlaţu tek u baznoj sredini creva. Koriste se kod 6

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
lekova koji oštećuju ţeludac ili se razlaţu u njemu, ili kod lekova koji bi trebali da ispolje dejstvo tek u debelom crevu.  Retard kapsule – imaju modifikovano oslobađanje lekovite materije. U ĉaurici ili sadrţaju kapsule nalaze se specijalne pomoćne materije koje omogućavaju modifikaciju mesta ili brzine oslobađanja supstance. Modifikacija se moţe postići i specijalnim postupcima obrade same ĉeurice. TABLETE – KOMPRIMATI (Tablettae, Compressi) Ĉvrsti oblici lekova od kojih svaki sadrţi pojedinaĉnu dozu jedne ili više lekovitih supstanci. Izrađuju se mašinski, komprimovanjem određene zapremine praška ili granulata, koji predstavljaju tabletnu smešu. Tablete moraju imati određenu mehaniĉku otpornost, kako bi mogle da izdrţe potrese pri rukovanju bez oštećenja, dok se tablete za ţvakanje formiraju tako da se lako mrve i lome pri ţvakanju. Tabletnu smešu ĉine lekovita meterija (jedna ili više), i pomoćne supstance (sredstva za dopunjavanje, vezivanje, raspadanje, klizanje, korigensi...). Tablete su ĉvrste cilindriĉne ploĉice, okruglog, ovalnog ili uglastog oblika sa ravnim ili slabo ispupĉenim površinama, oštrih ili zaobljenih ivica. Na površini mogu da se nalaze monogrami i podeone crte. U obliku tableta mogu se propisivati lekovi jakog i veoma jakog dejstva, ali oni sa slabim dejstvom jer je to pogodan oblik njihovog doziranja i primene. Tablete mogu da sluţe za unutrašnju i spoljašnju primenu. Postoji nekoliko vrsta: 1) Neobloţene tablete (tablettae) – tablete u uţem smislu reĉi. Mogu biti jednoslojne ili višeslojne u zavisnosti od toga koliko puta se vrši kompresija. Slojevi koji nastaju pri kompresiji mogu biti postavljeni koncentriĉno ili paralelno. Kada se prelome, ove tablete imaju jednoliku (jednoslojne) ili slojevitu (višeslojne) texturu, bez obloge. Pomoćne materije u ovim tabletama ne modifikuju oslobađanje aktivne supstance pa se one podjednako raspadaju. 2) Obloţene tablete ili draţeje (dragées) – imaju prevlaku koju ĉini jedan ili više slojeva smeše razliĉitih supstanci. Ove smeše za oblaganje mogu da sadrţe prirodne ili sintetiĉke smole, gume, ţelatin, šećere, voskove, boje... Ponekad se mogu dodati i korigensi i neka lekovita supstanca. Supstance koje se koriste za oblaganje nanose se na tabletu u vidu suspenzije ili rastvora na takav naĉin da dolazi do brzog isparavanja rastvaraĉa i sušenja obloge na tableti. Kada se obloga sastoji od vrlo tankog sloja polimera, takva tableta se naziva film-tableta. Obloţene tablete imaju sjajne, ispolirane i glatke površine, kada se prelome, na preseku se vidi jezgro oko kojeg se nalazi jedan ili više kontinuiranih slojeva obloge. Cilj ovakvog spravljanja tableta je:  korekcija mirisa i ukusa leka  zaštita lekovite supstance od uticaja okoline i ţeludaĉnog soka  razlaganje i resorpcija leka u određenim delovima digestivnog trakta 3) Efervescentne tablete (effervettae) – poznate su kao šumeće tablete koje sadrţe kiselu (limunska kiselina) i baznu supstavncu (karbonat), u prisustvu vode dolazi do njihove reakcije i stvaranja CO2 i pene. Pre upotrebe ove tablete se rastvore u vodi. 4) Rastvorljive tablete (solublettae) – neobloţene ili film-tablete koje sluţe za spravljanje rastvora uglavnom za spoljašnju upotrebu (obloge, dezinficijensi, za ispiranje). Obiĉno sadrţe antiseptiĉka i adstrigensna sredstva koja su i jaki otrovi, boje rastvor izrazito plavo. 5) Disperzibilne tablete – sliĉno prethodnim predstavljaju neobloţene ili film-tablete koje se pre upotrebe disperguju u vodi i daju homogenu suspenziju 6) Acidorezistentne tablete – imaju modifikovano oslobađanje leka, otporne su na delovanje ţeludaĉnog soka a lekovitu supstancu oslobađaju tek u intestinalnoj teĉnosti. Izrađuju se oblaganjem tabletne smeše acidorezistentnim (enterosolvantnim) prevlakama. 7) Tablete sa modifikovanim oslobađanjem lekovite supstance – poznate su kao tablete sa produţenim dejstvom (durete, duplex, retard tablete...). Mogu biti obloţene ili neobloţene, izrađene su tako da ima je produţena resorpcija i to najduţe koliko im traje prolazak kroz creva. Izrađuju se specijalnim tehnološkim postupkom ili uz dodatak specijalnih pomoćnih materija kojima se reguliše mesto i vreme otpuštanja.

7

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
8) Tablete za primenu u ustima – neobloţene tablete formulisane sa ciljem da proizvedu sporo oslobađanje i lokalni uĉinak lekovite supstance u ustima, ili da se lakovita supstanca oslobodi i resorbuje sa određenog mesta sluznice usta i tako postigne sistemsko delovanje. Tako postoje: a. Komprimovane lozenge – oriblete (oriblettae) i pastile (pastilli) jesu vrsta tableta koja se drţi u usima, namenjene su lokalnom dejstvu u ustima i farinxu. Ne grizu se i ne gutaju cele, već se polako otapaju u pljuvaĉki. Sadrţe uglavnom lokalne antiseptike, anestetike, vitamine, šećere i vehikulum. b. Sublingvalne tablete – lingvalete (lingualettae) su male tablete koje se stavljaju pod jezik, ne gutaju se nego se pod jezikom u prisustvu pljuvaĉke raspadaju. Masa im je oko 0,1-0,15 g. Zahvaljujući bogatoj mreţi krvnih sudova brza im je resorpcija, idu direktno u sistemsku cirkulaciju pri ĉemu se izbegava razgradnja leka u ţeludaĉnom i crevnom souk, kao i biotransformacija pri prvom prolasku leka kroz jetru. U obliku lingvaleta najĉešće se propisuju kornarni vazodilatatori (nitroglicerin) i neki hormoni. c. Bukalne tablete – bukalete (bucalettae) su tablete namenjene za primenu i resorpciju leka iz usne duplje. Stavljaju se između desni i obraza i drţe u ustima dok se ne raspadnu. Ovi preparati se daju ako treba da se izbegne razgradnja leka u digestivnom traktu, a izbegava se parenteralna primena. d. Tablete za ţvakanje – namenjene su brzom dejstvu u usnoj duplji i u ţelucu nakon gutanja, uglavnom su neobloţene i lako se mrve prilikom ţvakanja 9) Vaginalete (vaginalettae) – neobloţene tablete za primenu u vagini koje ispoljavaju samo lokalno dejstvo. Lekovite materije koje se ovako propisuju uglavnom pripadaju grupi kontraceptiva, hormona, antibiotika, antimikotika, dezifekcionih sredstava itd. Vaginalete se pre primene nakvase vodom i stavljaju u vaginu, gde se otapaju u sekretu. 10) Implantalete (implantalettae) – tablete za primenu u tkiva koje se hirurškim putem ubacuju (implatiraju) pod koţu. To su depo preparati sa produţenim dejstvom tj. protrahovanom resorpcijom. Njihov uĉinak traje od nekoliko nedelja do nekoliko meseci, moraju biti sterilne. Ovako se uglavnom unose hormoni za dugotrajno leĉenje, ali danas su skoro potpuno zamenjene mikrokristalnim suspenzijama. ĈEPIĆI (Suppositoria) Supozitorije su ĉvrsti oblici lekova namenjeni za unošenje leka kroz telesne otvore. Na sobnoj temperaturi su ĉvrsti a na temperaturi tela se tope. Prema mestu primene dele se na analne, vaginalne i medicinske (štapiće).  Analni ĉepići (Suppositoria analia) – lekoviti preparati za rektalnu primenu, oblika zašiljenog valjka ili konusa, mase 2-3g za odrasle i 1 g za decu. Izrađuju se topljenjem i izlivanjem u kalupe ili se nastrugana podloga gnjeĉenjem formira u ĉepiće. Pored lekovitih supstanci, sadrţe i specifiĉne konstituense kao što su:  kakao buter (Cacao oleum)  PEG (macrogolum)  glicerinsko-ţelatinska podloga  mešavine mono- i diglicerida  fiziološki indiferentni emulgatori i konzervansi Analne supozitorije se daju u sledećim sluĉajevima:  kada se ţeli lokalno delovanje leka u anusu  kada lek ne moţe da se uzme oralno, lek se resorbuje i ispoljava sistemsko dejstvo  ako se ţeli izbeći biotransformacija leka pri prvom prolasku kroz jetru  ako su u pitanju lekovi koji oštećuju ili nadraţuju sluznicu ţeluca  kada je potrebno brzo nastupanje dejstva leka  Vaginalni ĉepići – lekoviti preparati kuglastog (Globuli vaginales), jajastog (Ovuli vaginales) ili koniĉnog oblika (Vagitoria) koji su namenjeni za primenu i lokalno dejstvo u vagini. Izrađuju se u masama od 3-5 g, kao podloga koriste se pomoćne materije kao kod analnih ĉepića. Na ovaj naĉin se uglavnom daju hormoni, antiseptici, antibiotici ili dezinficijensi. Pre upotreba ih ne treba kvasiti jer se prirodno otapaju na temperaturi tela.

8

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
 Medicinski štapići (Bacilli medicati, Cereoli, Styli) – lekoviti preparati valjkastog oblika koji su zašiljeni na jednom kraju, duţine 1-3 cm, preĉnika 3-5 mm, zavisno od mesta primene. Namenjeni su za primenu leka u telesnim otvorima kao što su: nos (Bacilli nasales), spoljni ušni kanal (Bacilli otales), mokraćna cev (Bacilli urethrales), u stomatologiji (Bacilli dentales), kao i za rane (Cereoli) i fistule (Styli). Konstituenti su isti kao i za ostale vrste ĉepića, jedino se moţe dodati beli vosak ako se ţeli postići oĉvršćavanje ili maslinovo ulje ako se ţeli povećati elastiĉnost. Styli caustici je poseban oblik štapića sa kaustiĉnim dejstvom za razaranje patoloških promena na koţi i sluznicama. MEDICINSKI RASTVORI (Solutiones medicinales) Ratvori su bistri oblici lekova koji sadrţe jednu ili više lekovitih supstanci koje se prirodno nalaze u teĉnom stanju ili su rastvorene u odgovarajućem rastvaraĉu (koji ujedno predstavlja i konstituens). Kao rastvaraĉ se najĉešće koristi voda, ali mogu i alkohol, mineralna i biljna ulja ili glicerol. Voda koja se koristi mora biti destilovana (Aqua purificata), redestilovana i najĉešće sterilna (Aqua ad iniectabilia, Aqua pro injectione). Za izradu uljastih rastvora najĉešće se koristi maslinovo ulje (Olivae oleum) ili neutralizovano maslinovo ulje (Olive oleum neutralisatum). Rastvori se izdaju uglavom u staklenoj ili plastiĉnoj boci (vitrum), a ako je neki sastojak osetljiv na svetlost onda se izdaju u bocama sa tamnim staklom (vitrum nigrum). Rastvori mogu biti namenjeni za unutrašnju ii spoljšnju upotrebu.  Rastvori za spoljašnju upotrebu (Solutiones medicinales ad usum externum) Teĉni oblici lekova koji su namenjeni za primenu na spoljašnjem delu tela, tj koţi (liquida ad usum dermicum) i sluznicama (usta, nosa, oĉiju, bešike, vagine). Koriste se za lokalno leĉenje rana ili za ĉišćenje i dezinfekciju, imaju lokalni uĉinak. Na ovaj naĉin propisuju se uglavnom antiseptici, adstrigensi, kaustici, antibiotici, protektivi, iritancije. Rastvori za spoljašnju primenu koji sadrţa lekove veoma jakog dejstva moraju biti obojeni intenzivno plavom bojom. Koliĉina lekovite supstance koja se nalazi u rastvoru izraţava se srednjom koncentracijom u procentima (SK %). Ovakvi rastvori se ĉesto propisuju u koncentraciji većoj od one u kojoj se upotrebljavaju pa se u signaturi naznaĉava kako da ih pacijent sam razblaţi, pri tome za doziranje moţe da koristi:  kafenu kašiku (kk) koja sadrţi 5 g vodenog rastvora, odn. 3 g uljanog rastvora  supenu kašiku (sk) – oko 15 g vodenog, odn. 10 g uljanog rastvora  ĉašu od 150-200 g vodenog rastvora  litarski sud Ovaj naĉin doziranja nije precizan ali je dozvoljen jer se radi o lekovima za spoljašnju upotrebu. Kao rastvaraĉi u teĉnostima koje sluţe za primenu na koţi koriste se: destilovana voda, etanol, glicerol, hloroform, ulja; a kao rastvaraĉi za primenu na sluznicama koriste se: destilovana voda, neutralno maslinovo ulje ili glicerol.  Rastvori za unutrašnju upotrebu (Solutiones medicinales ad usum internum) Bistre teĉnosti namenjene za peroralnu upotrebu (liquida peroralia) koje sadrţe lekovite materija rastvorene u podesnom rastvaraĉu. Radi se o nepodeljenim lekovima slabog dejstva, koje pacijent odmerava sebi relativno nepreciznim merama kao što su supena i kafena kašika. Ovaj oblik leka se koristi ako su lekovite supstance pri obiĉnim uslovima u teĉnom stanju ili su jako higroskopne i potpuno rastvorljive u ţeljenom rastvaraĉu. Propisuju se kod pacijenata koji ne mogu da uzimaju ĉvrste oblike lekova (deca, stare osobe) ili ako je potrebna relativno brza resorpcija leka. Kao rastvaraĉ koji je ujedno i konstituens koristi se voda (Aqua purificata) ili ulje (Olive oleum). Kako je neprijatan miris i ukus rastvora ĉest problem, koriste se korigensi (Remedium corrigens). Za popravljanje ukusa najĉešće se dodaju sirupi u koncentracijama 10-20 %, i to:  Sirupus simplex – obiĉan sirup koji sadrţi 45 % saharoze  Aurantii sirupus – tinktura narandţe u obiĉnom sirupu  Citrii sirupus – mešavina tinkture limuna, limunske kiseline i obiĉnog sirupa  Althaeae sirupus – sirup belog sleza koji sadrţi i sluzave materije koje daju određenu viskoznost rastvoru Za popravljanje mirisa mogu se dodavati aromatiĉne vode u koncentracijama 10-20 % (Menthae piperittae aqua), ili etarska ulja u kapima (Citri aetheroleum). Proizvodi se propisuju u koliĉini 100-300 g koju bi pacijent trabalo da 9

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
potroši u toku 3-4 dana da se ne bi pokvarili stajanjem. Izdaju se u staklenim (tamnim) boĉicama. Obiĉno jedna merica (kašika) rastvora sadrţi srednju pojedinaĉnu dozu (SPD) leka. Sirupi u širem smislu reĉi su gotovi, fabriĉki, teĉni preparati (rastvori i suspenzije) za peroralnu upotrebu. Ovaj oblik leka je naroĉito pogodan za decu (prijatnog je ukusa, uglavnom lepe boje) stare osobe koje imaju smetnje pri gutanju ili kada se ţeli brzo dejstvo leka. Pakuju se u originalne fabriĉke boce (lagenam originalem). SMEŠE (Mixturae agitandae) Smeše predstavljaju teĉne oblike lekova koji se dobijaju mešanjem ĉvrstih ili teĉnih lekovitih supstanci i teĉnosti, pri ĉemu se lekovite supstance ne rastvaraju u datoj teĉnosti. Kada duţe stoje pre upotrebe dođe do odvajanja slojeva (dve faze). Prema vrsti sastojaka koje ĉine faze, smeše se dele na suspenzije i emulzije. Da bi se usporilo odvajanje faza, dodaju se emulgatori (stabilizatori). To s farmakološki indiferentne supstance koje se dodaju u koliĉini do 20 % od ukupne zapremine smeše. Emulgatori mogu biti anjonski, katjonski, amfoterni i komplexni. Smeše se pakuju i izdaju u staklenim ili plastiĉnim bocama sa širokim grlom (vitrum collo amplo). Prema mestu dejstva mogu biti za unutrašnju ili spoljašnju primenu. Suspenzije (Suspensiones) su teĉni preparati koji predstavljaju smešu fino usitnjene ĉvrste (praškaste) lekovite supstance suspendovane u teĉnom vehikulumu. Kod suspenzija za unutrašnju primenu (oralnu), vehikulum je najĉešće preĉišćena voda. Lekovita spstanca obiĉno ne spada u grupu lekova sa vrlo jakim dejstvom zato što se nikad ne distribuira ravnomerno, pa moţe doći do velikih varijabilnosti između doza. U obliku suspenzija proizvode se i propisuju ĉvrsti lekovi namenjeni deci i starim osobama koji ne mogu da ih uzimaju u drugom obliku. Osim stabilizatora, suspenzije mogu da sadrţe i korigense mirisa i ukusa, kao i konzervanse. Doziraju se isto kao i rastvori (1 sk sadrţi 1 SPD). Suspenzije za spoljašnju upotrebu, nazivaju se i teĉni puderi ili vodene paste (pastae aquosae), namenjene su primeni na koţi van kosmatskog dela. Osnovnu masu za njihovo spravljanje ĉini mešavina jednakih delova ĉvrste faze (ZnO i talk) i teĉne faze (glicerol i destilovana voda); odnos je 1:1:1:1. Glicerol se dodaje da bi se lekovita supstanca bolje fixirala za koţu, a deluje i kao stabilizator suspenzije. Ako se ovoj smeši dodaje neka lekovita materija, onda se zavisno od njene konzistencije umanjuje teţinska koliĉina faze iste konzistencije. Teĉni puderi se nanose pomoću štapića, vate, gazom ili lastiĉnim štapićem/špatulom. Mikrokristalne suspenzije sadrţe ĉestice leka nevidljive golim okom, veliĉine 2-40 μm. Namenjene su za parenteralnu (intramuskularnu ili subkutanu) primenu. To su suspenzije teško rastvornih supstanci, sporo se resorbuju i sluţe kao depo preparati (produţena resorpcija daje protrahovano dejstvo). Trajanje dejstva zavisi od veliĉine i oblika kristala. Ovako se najĉešće pripremaju neki hormoni i antibiotici. Emulzije (Emulsiones) su teĉni lekovi koji se sastoje od dve teĉnosti koje se međusobno ne mešaju i homogeno su dispergovane jedna u drugoj. Emulzije ĉine: emulgendum (lekovita teĉna supstanca), odgovarajući emulgator i vehikulum (voda, glicerol). Postoje dva osnovna tipa emulzija:  U/V (ulje u vodi) kod kojih je lipofilna teĉnost dispergovana u hidrofilnoj, lako se meša sa hidrofilnim teĉnostima  V/U (voda u ulju) kod kojih je hidrofilna teĉnost dispergovana u lipofilnoj, lako se mešaju sa lipofilnim teĉnostima Osim toga, emulzije kakrakterišu i veliĉine dispergovanih kapljica. Makroemulzije (ili samo emulzije) ĉestice su veliĉine 1-20 μm, uglavnom su mleĉnog izgleda. Mikroemulzije imaju znaĉajno manji promer kapljica (0,1-0,5 μm) i transparentne su. Emulzije za unutrašnju upotrebu se spravljaju sliĉno suspenzijama i rastvorima, namenjene su za peroralni, rektalni i u posebnim sluĉajevima parenteralni unos leka. Loša strana im je kratak rok trajanja, brzo se kvare. Emulzije za spoljašnju primenu – mazila (linimenta) su namenjena za nanošenje na koţu utrljavanjaem, a losioni (lotiones) se nanose samo premazivanjem. Mogu biti teĉni, a ređe poluĉvrsti. Osim lekovite materije i specifiĉnog vehikuluma mogu sadrţati sapune i balzame, a ĉesto i neku lako isparljivu teĉnost (etanol, hloroform) kako bi se brţe sušile na površini koţe. Dozvoljeno je primenjivati ih samo na neozleđenu koţu.

10

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
KAPI (Guttae) Kapi su rastvori kojima je moguće preciznije doziranje lekova. Na taj naĉin je moguće prepisati i teĉne lekove jakog dejstva, kao i lekove koji se upotrebljavaju u sasvim malim koliĉinama, jer je doziranje putem kapi dovoljno taĉno. To su najĉešće rastvori lekovitih supstanci u vodi, etanolu ili ulju/glicerolu. Izdaju se u boĉici sa pipetom (vitrum cum pipetta) ili boĉici za kapanje (vitrum guttatorium). Kapi mogu biti namenjene za unutrašnju i spoljašnju primenu. Kapi za spoljašnju upotrebu Primenjuju se tamo gde lekovita supstanca treba da deluje lokalno. Koliĉina lekovite supstance izraţava se srednjom koncentracijom u procentima (SK%). Prema nameni kapi za spoljašnju upotrebu mogu biti zapi za oĉi, nos i uho.

1. Kapi za oĉi (Oculoguttae) – većina ovih pripravaka su rastvori ili suspenzije koje se primenjuju direktno u oko, u obliku kapi, iz boĉice koja istovremeno sluţi i kao kapaljka. Kapi za oĉi moraju da budu sterilne, izotoniĉne sa suznom teĉnošću, mogu da se puferizuju (pH mora da bude oko 7,5), a moţe im se dodati i neki konzervans ili sredstvo za odrţavanje optimalne viskoznosti. Kao vehikulum se upotrebljava redestilovana voda (Aqua ad iniectibilia) ili blago hipotoniĉni rastvori natrijum-hlorida, borne kiseline ili kalijum-nitrata, a ako se radi o uljanim rastvorima uglavnom se koristi maslinovo ili ricinusovo ulje. Trebalo bi izbegavati dodir vrha kapaljke sa okom jer to moţe dovesti do kontaminacije samog pripravka, a i do povrede oka. Pre upotrebe suspenzije (uglavnom kortikosteroidi) treba promućkati kako bi se primenila taĉna doza leka. Preporuĉljiv naĉin primene kapi za oĉi:  pre ukapavanja ruke dobro oprati  glavu zabaciti unazad s pogledom na gore  donji kapak lagano povući prema dole tako da nastane spoljni dţep između kapka i jabuĉice oka  kapaljka treba da bude ravno iznad oka, izbagavati dodir kapaljke sa okom, prstima i drugim površinama  pogledati prema gore i ukapati 1 kap u oko  pogledati ravno i lagano otpustiti donji kapak  oko drţati zatvoreno (ne stisnuto) 1 do 2 minuta  prstima lagano pritisnuti jamicu između medijalnog oĉnog ugla i nosa, time se spreĉava oticanje kapi suznim putevima  ne trljati oko, treptati što je moguće manje  kapaljku ne treba brisati Ako se ukapava više vrsta kapi, napraviti razmak najmanje 5 minuta između ukapavanja razliĉitih vrsta kapi. Zbog mogućnosti gutanja leka, prolaskom kroz nazolakrimalni kanal i njegovim slivanjem u farinx, treba voditi raĉuna da se u jednoj dozi ne nalazi toxiĉna doza leka. Zato jedna kap ne treba da ssadrţi više od 1 SPD leka. U ovom obliku uglavnom se propisuju miotici, midrijatici, lokalni anestetici, adstrigensi, antiseptici, antibiotici, hormoni i antiflogistici. 2. Kapi za nos (Rhinoguttae) – primenjuju se u nozdrve, gde deluju lokalno na nosnu sluznicu. U zavisnosti od rastvorljivosti lekovite supstance, kao rastvaraĉ koristi se voda (ne mora biti sterilna), izotoniĉni rastvori fosfatnog, boratnog ili citratnog pufera, glicerol, propilen-glikol, ulje. Preparati za primenu na nosnu sluznicu mogu se primenjivati i pomoću nazalnog spreja sa dozatorom. Ovo su fabriĉki oblici leka. Preporuĉljiv naĉin primene kapi za nos:  pre ukapavanja izbaciti sadrţaj iz nosa  glavu zabaciti unazad  kapaljka treba da bude ravno iznad nosnog otvora, ukapati 1-2 kapi u svaku nozdrvu  zadrţati glavu u tom poloţaju 1-2 minuta, lagano udišući vazduh koliko je moguće kroz nozdrve  kapaljku ne treba brisati  ako se primenjuje nazalni sprej, glavu nije potrebno zabaciti, već samo uskladiti momenat prskanja i udah

11

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
Ako se ukapava više vrsta kapi, napraviti razmak najmanje 5 minuta između ukapavanja razliĉitih vrsta kapi. U ovom obliku se propisuju antiseptici, dekongestivi, antiflogistici, antihistaminici ili hormoni. Kapi za nos za decu su uglavnom dvostrukog razređenja, odn. sadrţe pola SPD leka. 3. Kapi za uvo (Otoguttae) – ukapavaju se u spoljni ušni kanal. Kao rastvaraĉ koriste se voda, mešavina vode i etanola, glicerol, proilenglikol, maslinovo ulje. Neposredno pre primene moraju se zagrejati na temperaturu tela, jer hladne kapi ne samo da su neprijatne nego mogu da dovedu i do nistagmusa (nekontrolisano trzanje, poigravanje, odnosno treperenje oĉiju u određenim pravcima). Preparati koji idu u ozleđeno uvo (npr kod povrede bubne opne) moraju biti sterilni. U ovom obliku se najĉešće propisuju antiseptici, anestetici, adstrigensi, antibiotici, antiflogistici, kortikosteroidi i sredstva za rastvaranje cerumena. Propisuju se u koliĉini 10-20 g, a izdaju se u boĉici sa ugrađenom kapaljkom. Preporuĉljiv naĉin primene kapi za uvo:  pre ukapavanja poloţiti pacijenta u stranu, sa podlogom pod glavom  zagrejati kapi na temperaturu tela, drţanjem u boĉice u rukama par minuta  kapaljka treba da bude ravno iznad ušnog otvora, ukapati 1-2 kapi u ušni kanal  zadrţati glavu u tom poloţaju 1-2 min  ako se ukapavaju kapi u oba uha, napraviti pauzu između najmanje 5 minuta Kapi za unutrašnju upotrebu Predstavljaju nepodeljene teĉne oblike lekova koji se unose peroralno a doziraju se kapima. Tako je moguće preciznije doziranje, postepeno menjanje i prilagođavanje doze, pa se u ovom obliku mogu propisivati i lekovi jakog dejstva. Propisuju se u maloj koliĉini, (10-30 ml) i izdaju u boĉici sa kapaljkom. Pošto se radi o preciznom doziranju, odmerena koliĉina leka zavisi od veliĉine kapi, a to se reguliše osobinama kapaljke. Standardna – farmakopejska kapaljka ima spoljašnji promer otvora 3 mm, promer lumena cevi 0,6 mm i u 1 ml rastvora na sobnoj temperaturi ima:  20 kapi vodenog rastvora (1 kap = 0,05 g vode)  40 kapi uljanog rastvora (1 kap = 0,025 g ulja)  40-50 kapi etanolno-vodenog rastvora  60 kapi etanolnog rastvora Neke fabriĉke boĉice sa kapaljkama imaju druge osobine/promere i zato je u uputstvu taĉno navedeno u koliko kapi se nalazi 1 SPD leka, zato se kapaljke ne smeju menjati/mešati. Obiĉno broj kapi u kojem se nalazi 1 SPD leka ne treba da je manji od 3 niti veći od 20, da bi se spreĉilo predoziranje/trovanje ili subdoziranje ako se pacijent zabroji. Kapi se obiĉno ne uzimaju direktno, nego u kašiĉici vode, na kocki šećera ili rastvaranjem u nekom napitku koji ih neće neutralisati. VODENI EXTRAKTI (Extracta aquosa) To su teĉni, nepodeljeni oblici lekova koji nastaju extrakcijom iz biljnih droga. Zbog svoje nestabilne prirode, namenjeni su za kratkotrajnu upotrebu. Danas se retko spravljaju u apoteci, neposredno pre davanja pacijentu, najĉešće ih pacijent sam spravlja prema uputstvu. Ovi oblici lekova se, u širem smislu reĉi, nazivaju ĉajevi. Prema vrsti extrakcije vodom dele se na macerate, infuze i dekokte.  Macerat (maceratum) se spravlja extrakcijom biljne droge u hladnoj vodi, tj. u vodi na sobnoj temperaturi. Spravljanje macerata je karakteristiĉno za biljne droge koje sadrţe mnogo sluzi. Uz sluz, u tim drogama se nalazi i velika koliĉina skroba koji bi pri extrakciji vrelom vodom ili kuvanjem nabubrio, pa se sluz ne bi mogla extrahovati. Droga se ostavi da stoji u vodi na sobnoj temperaturi, uz povremeno mešanje (obiĉno duţe vreme), a zatim se teĉni deo extrakta procedi i upotrebljava (npr. macerat od korena belog sleza kao antitusik).  Infuz (infusum) se spravlja extrakcijom biljne droge vodom temperature oko 90oC, tako što se biljna droga prelije kljuĉalom vodom, ostavi da odstoji i ohladi par minuta u poklopljenoj posudi, a potom se procedi. Infuz se spravlja od droga neţne strukture (cvet, list), droga koje sadrţe termodegradabilne materije (alkaloide, antrahinonske glikozide) ili lako isparljive materije (etarska ulja).

12

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
 Dekokt (decoctum) se spravlja extrakcijom droge vodom na temperaturi kljuĉanja, tj. kuvanjem u vodi. Obiĉno se droga prelije hladnom vodom, stavi da prokljuĉa, kuva nekoliko minuta, a potom topla ili prohlađena procedi. Dekokt se spravlja od droge ĉvrste strukture (rizom, koren), ili droga koje sadrţe termostabilne supstance (saponini). Za spravljanje vodenih extrakata, osim ako nije drugaĉije propisano, uzima se jedna velika kašika ĉaja koji sadrţi listove ili cvetove (oko 3 g), ili jedna mala kašika ĉaja koji se sastoji od kore, korena, rizoma ili ploda (oko 3 g) na jednu ĉašu vode (150-200 ml). Prema mestu primene mogu biti za spoljašnju i unutrašnju upotrebu. Vodeni extrakti za spoljašnju primenu sluţe uglavnom za obloge, ispiranje koţnih promena ili sluznica (oĉiju, usta, ţdrela). Oni poseduju blago adstrigentno i antiseptiĉko dejstvo. Ako se koriste za ispiranje usta ili ţdrela, teĉnost je potrebno ispljunuti, a ne progutati. Tinkture (tincturae) su obojeni etanolno-vodeni extrakti droga, ili etanolno-vodeni rastvori extrakata droga. To su bistri, obojeni rastvori, mirisa i ukusa droge od koje su pripremljeni, mogu biti slabog ili jakog dejstva. Tinkture jakog dejstva treba podesiti tako da sadrţe propisanu koncentraciju aktivnih sastojaka (standardizovati). Prema naĉinu izrade, razlikuju se droge koje se izrađuju maceracijom, perkolacijom ili rastvaranjem droge u alkoholu razliĉitih koncentracija. Mogu se dobiti extrakcijom iz jedne ili više droga. Prema naĉinu primene razlikuju se tinkture za unutrašnju (oralnu) i spoljašnju primenu. Tinkture za unutrašnju primenu mogu se upotrebljavati u oblku kapi (jakog dejstva) ili rastvora (slabog dejstva, doziraju se kašikom). Tinkture za spoljašnju primenu sluţe za mazanje, utrljavanje u koţu i premazivanje sluznica (obiĉno usne duplje). Tinkture se smatraju nestabilnim preparatima; duţim stajanjem pod uticajem svetlosti i isparavanjem rastvaraĉa, one se menjaju, tako se moţe pojaviti talog, promena boje, mirisa i ukusa. Zato treba voditi raĉuna o roku trajanja i ĉuvati ih na propisanom mestu. PARENTERALNI OBLICI LEKOVA (Parenteralia) Parenterlni preparati su sterilni preparati koji se primenjuju putem injekcije, infuzije ili implantacijom u ljudsko telo. Na ovaj naĉin lekove primenjujemo jednostavnim ubrizgavanjem u tkiva ili krv, što omogućava brz efekat leka, kao i mogućnost postizanja većih koncentracija lekovitih supstanci u organizmu. Pored aktivne supstance parenteralni lekovi sadrţe i pomoćne materije npr. za izotonizaciju, podešavanje pH, poboljšanje rastvorljivosti, povećanje stabilnosti lekovite supstance ili za konzerviranje. Ove pomoćne materije ne smeju nepovoljno da utiĉu na terapijsko delovanje preparata, niti da u primenjenoj koncentraciji izazovu toxiĉno delovanje ili lokalnu iritaciju. Parenteralni preparati se pakuju u staklenoj ili plastiĉnoj ambalaţi koja treba da bude izrađena od dovoljno transparentnih materijala da bi se obezbedila vizuelna kontrola sadrţaja, osim u sluĉaju implanta, ili ako nije drugaĉije propisano i odobreno za dati preparat. Ĉvrstina ambalaţe se određuje posebnim metodama, a zatvaraĉi osiguravaju dobro zatvaranje i spreĉavanje prodiranja mikroorganizama i drugih kontaminanata. Zatvaraĉi za višedozna pakovanja treba da su dovoljno elastiĉni i da obezbede povlaĉenje rupice od igle kada se ona povuĉe. Vrste parenteralnih preparata su:  injekcije  intravenske infuzije  koncentrati za injekcije i intravenske infuzije  praškovi za injekcije i intravenske infuzije  implanti INJEKCIJE (Injectiones) Sterilni lekoviti preparati za parenteralnu primenu; mogu biti rastvori, suspenzije ili emulzije lekova i tada se izrađuju rastvaranjem, suspendovanjem ili emulgovanjem lekovite supstance i pomoćnih materija u vodi za injekcije, sterilnom navedenom vehikulumu ili u smeši vehikuluma. Takođe, mogu biti i sterilni praškovi za injekcije koji se pomešaju sa određenom zapreminom propisanog sterilnog vehikuluma ili koncentrati za injekcije koji se razblaţuju do propisane zapremine odgovarajućim vehikulumom. Rastvori za injekcije moraju biti bistri i bez prisustva ĉestica. Kod emulzija za injekcije ne sme da dođe do odvajanja faza. Kod suspenzija za injekcije moţe se pojaviti talog koji se lako disperguje mućkanjem dajući suspenziju dovoljno dugo da se obezbedi pravilno doziranje pri izvlaĉenju iglom.

13

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
Sterilni praškovi i koncentrati za injekcije, kada se pomešaju sa određenom zapreminom propisanog sterilnog vehikuluma, brzo formiraju bistre rastvore praktiĉno bez ĉestica, ili homogene suspenzije. Od suspenzija za parenteralnu primenu vaţno je izdvjiti mikrokristalne suspenzije. Najĉešće se izrađuju mikrokristalne suspenzije hormona. Od veliĉine i oblika kristala zavisi trajanje dejstva preparata. Ne smeju se ubrizgavati i.v. već samo duboko i.m., ili u malim koliĉinama subkutano. U ovom obliku izrađuju se npr. preparati insulina. Injekcije mogu biti u obliku jednodoznih i višedoznih preparata. Zapremina injekcija u jednodoznom pakovanju treba da bude dovoljna da se jednim izvlaĉenjem iglom omogući primena pojedinaĉne doze. Višedozna pakovanja injekcija izrađenih sa vodom kao vehikulumom, sadrţe pogodan konzervans u odgovarajućoj koncentraciji, osim u sluĉaju kada sam preparat ima antimikrobna svojstva. Kada je neophodno višedozno pakovanje preparata za parenteralnu primenu, moraju se preduzeti izvesne mere predostroţnosti u toku davanja i naroĉito ĉuvanja između pojedinaĉnih doza. U prometu se injekcije nalaze u ampulama, boĉicama, siretama i karpulama.  Ampule (ampullae) – hermetiĉki zatopljene boĉice od neutralnog stakla, zapremine nekoliko ml, sadrţe 1 SPD. Zapremina ampula najĉešće iznosi 1-5 ml, mada moţe biti i veća. Pre upotrebe vrat ampule se dezinfikuje vatom natopljenom dezinfekcionim sredstvom, preseĉe se testericom i sadrţaj se uvuĉe u špric. Prilikom uvlaĉenja teĉnosti u špric, jedan deo ostaje na zidovima ampule, zato one po pravilu imaju 10% više teĉnosti nego što je potrebno za taĉnu dozu. U ampule se mogu pakovati i praškaste lekovite supstance.  Boĉice za injekcije (lagenae) – sadrţe veći broj SPD, zapremine su im od 5 do 20 ml. Zatvorene su gumenom kapicom preko koje se nalazi aluminijumski pokrov. Prilikom uzimanja teĉnosti, nakon skidanja pokrova, kapica se ne skida već se dezinfikuje i probuši sterilnom iglom, kroz koju se zatim teĉnost uvuĉe u brizgalicu. Neki lekovi, kao što je većina antibiotika, nepostojani su u rastvoru i zato se nalaze u boĉicama u obliku sterilnih praškova ili koncentrata za injekcije. Ukoliko se u boĉicama nalazi praškasta supstanca, onda se prvo u nju ubrizgava voda za injekcije, boĉica dobro promućka, dok se ne napravi rastvor ili homogena suspenzija. Za primenu injekcije u tkivo koristi se nova igla.  Sirete (sirettae) – plastiĉne ampule za jednokratnu upotrebu. Uglavnom se nalaze u kompletima za prvu pomoć i sadrţe antidote. Pogodne su jer osoba moţe sama sebi da ubrizga lek iz sirete. Na jednom kraju imaju injekcionu iglu koju osoba ubode sebi u mišić ili potkoţno tkivo, a zatim pritiskom na plastiĉni rezervoar ubrizga sadrţaj.  Karpule (carpulae) – poseban vid ampula, cilndriĉnog oblika, zapremine 2 ili 3 ml. One su napunjene injekcionom teĉnošću i na jednom kraju su zatvorene tankom gumom, a na drugom imaju klip kojim se potiskuje teĉnost. U karpule se ĉesto pakuju preparati insulina, jer omogućava jednostavnu primenu više doza leka u kućnim uslovima. Za ubrizgavanje teĉnosti neophodan je poseban aplikator (brizgalica) u koji se postavlja karpula. Pre ubacivanja u aplikator gumeni deo se dezinfikuje alkoholom. Aplikator sluţi za precizno odmeravanje zapremine leka. Injekcije moraju biti sterilne, ne smeju da sadrţe pirogene i hipotenzivne materije. Pirogene materije izazivaju povišenje telesne temperature uz jaku drhtavicu, teškoće pri disanju, bolove u ĉlancima, smetnje u cirkulaciji. To su najĉešće razgradni prodkti bakterija, belanĉevinaste prirode. Hipotenzivne materije sniţavaju krvni pritisak, što moţe biti fatalno za pacijenta. Ĉesto su izotoniĉne i izojoniĉne, sa pH 5-8. Praškovi za injekcije i intravenske infuzije mogu da budu i liofilizirani proizvodi za parenteralnu primenu. Da bi se rok trajanja injekcionih preparata produţio (i do 5 godina), naroĉito ako im smeta vlaga, spravljaju se u obliku liofilizovanih preparata. Postupak liofilizacije koristi se u proizvodnji suve krvne plazme, pojedinih frakcija krvi (albumin, gama-globulin), antibiotika, vitamina, enzima, hormona, barbiturata i drugih lekova, ĉija se aktivnost u prisustvu vode brzo umanjuje. Injekcije se daju u sledećim sluĉajevima:  kada se lek razgrađuje u digestivnom traktu  kada se lek slebo resorbuje kroz sluzokoţu digestivnog trakta  kada lek ima malu biološku raspoloţivost zbog intenzivne razgradnje u jetri i crevnoj sluznici  kada lek doprinosi oboljenjima ţeludaĉno-crevne sluznice  kada bolesnik ne moţe da guta  kada se traţi brţi efekat leka  kada se traţi lokalna infiltracija lekom (infiltraciona i sprovodna anestezija)... 14

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
Injekcije se najĉešće daju intramuskularno, subkutano ili intravenski, mada mogu i na druge naĉine: intradermalno (alergeni), intraartikularno (kortikosteroidi), intrakardijalno (adrenalin), epiduralno ili subarahnoidalno (lokalni anestetici, opijatni analgetici), intraarterijski (citostatici), supkonjuktivalno (kortikosteroidi i antibiotici), intratekalno... Nedostatak parenteralne primene lekova jeste što lekove mora davati struĉno osoblje i što pacijenti zaziru od takve vrste primene, naroĉito deca. Koliĉina lekovite supstance u jednoj ampuli ili boĉici izraţava se u gramima, internacionalnim jedinicama (i.j.), ili u procentima. INTRAVENSKE INFUZIJE (Infudibilia) Sterilni vodeni rastvori ili emulzije sa vodom kao kontinualnom fazom, namenjeni za parenteralnu primenu u koliĉinama većim od 100 ml. Takođe postoje i sterilni praškovi za infuzije i koncentrati za infuzije koji se primenjuju na isti naĉin kao i kod injekcija. Ovi preparati moraju biti sterilni, apirogeni, bez hipotenzivnih materija i obiĉno su izotoniĉni sa krvnom plazmom. Ne sadrţe konzervanse i boje, bez prisustva ĉestica su. Infuzijski rastvori za posebne medicinske potrebe (rastvori za dijalizu, hemofiltraciju, hipertoniĉni rastvori lekova) ne moraju biti izotoniĉni. Gotovo uvek se daju intravenski. Kod emulzija za intravenske infuzije ne sme da dođe do odvajanja faza, obiĉno su mleĉnog izgleda, a veliĉina dispergovanih ĉestica ne sme biti veća od 5 μm. Koriste se za:  regulaciju elektrolita i acidobazne ravnoteţe  regulaciju sadrţaja vode u organizmu  parenteralnu prehranu (dohranu)  osmoterapiju  parenteralnu dijalizu  nadoknadu krvi  direktnu i.v. primenu lekova u infuziji ili u druge delove tela Kada se primenjuje lek u infuziji treba ga rastvoriti u fiziološkom rastvoru ili u 5% rastvoru glukoze, treba izbegavati rastvaranje u drugim rastvorima jer moţe doći do fiziĉko-hemijskih interakcija koje ne moraju biti vidljive golim okom i mogu imati neţeljena dejstva. Infuzioni rastvori se daju sporo, pa je mnogo veća mogućnost kontrolisanja neţeljenih dejstava nego kada se lekovi daju kao i.v. injekcije. Infuzije se pune u sterilne, neobojene, prozirne, staklene boce ili u vrećice i providne boce od polimernih materijala, koje moraju biti određene otpornosti. Zatvaraju se gumenim ĉepovima i uĉvršćuju gumenim ili plastiĉnim poklopcima. Kroz gumeni ĉep se uvodi igla sistema za infuzije. Sadrţaj preparata izraţava se procentom, g/l i mol/l. Pošto se koncentracija pojedinih supstanci (npr. NaCl i glc) u plazmi ili serumu izraţava brojem mmol/l, na isti naĉin će se izraziti i koncentracija rastvora NaCl i glc u rastvoru za i.v. primenu. VAKCINE (Vaccinae) Vakcine su biološki lekoviti preparati koji sluţe za aktivnu imunizaciju. Sadrţe oslabljene (atenuirane) ţive mikroorganizme, mrtve (inaktivisane) mikroorganizme ili njihove produkte, koji u organizmu mogu da izazovu stvaranje specifiĉnog aktivnog imuniteta, tj. stvaranje zaštitnih antitela. Mogu sadrţati cele mikroorganizme, ili njihove delove koji i dalje imaju antigenska svojstva. Koriste se uglavnom u profilaktiĉke svrhe, u prevenciji zaraznih bolesti. Vakcine se dobijaju od virusa, bakterija i bakterijskih toxina, sadrţe tri vrste aktivnih sastojaka:  ţive ili atenuirane mikroorganizme (npr. bakterijska vakcina protiv tuberkuloze, virusna vakcina protiv morbila, rubeole i parotitisa)  mrtve ili inaktivirane mikroorganizme (npr. bakterijska vakcina protiv trbušnog tifusa, virusne vakcine protiv gripa)  anatoxine bakterija ĉija je toxiĉnost uništena a saĉuvana antigenost – toxoidi (npr. vakcine protiv difterije i tetanusa) Vakcine su teĉni preparati, sterilni rastvori i suspenzije ili liofilizirani preparati koji se rastvraju neposredno pre upotrebe. Mogu biti monovakcine i kombinovane. Na omotu svake vakcine moraju biti naznaĉeni osnovni podaci o preparatu i roku trajanja. Ĉuvaju se u friţideru na temperaturi oko 4 oC, u sluĉaju zamrzavanja gube aktivnost i nisu za upotrebu. Vakcine se primenjuju parenteralno, osim ţive vakcine protiv deĉije paralize koja se primenjuje peroralno. Imunizaciju vrši lekar ili drugi zdravstveni radnik pod nadzorom lekara.

15

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
Opšte kontraindikacije kod primene vakcina su: akutna bolest, febrilno stanje, preosetljivost na vakcinu ili komponente vakcine, stanja deficitarnog imuniteta i primena imunosupresivne terapije. Nakon primene ţivih vakcina ne preporuĉuje se trudnoća narednih 3 do 5 meseci zbog potencijalne teratogenosti. Posebne kontraindikacije su: osobe zaraţene HIV virusom za BCG vakcinu, bolesnici sa teškom epilepsijom za vakcinu protiv velikog kašlja, deca do 3 godine i stariji od 60 godina za vakcinu protiv trbušnog tifusa. Primena vakcina moţe biti praćena pojavom postvakcinalnih reakcija. One se po pravilu javljaju posle primene ţivih vakcina i obiĉno se manifestuju crvenilom, otokom, bolom na mestu primene kao i blagim povišenjem telesne temperature, bolovima u zglobovima i mišićima. Postvakcinalne reakcije su blage i prolazne, i jedina preporuĉena terapija jeste simptomatska. Međutim, ne treba zaboraviti da pojedine vakcine mogu izazvati i alergijske reakcije (ĉesto praćene anafilaktiĉkom reakcijom), zatim konvulzije, vakcinalni poliomijelitis, encefalitis i dr. SERUMI (Sera) Imunoserumi ili imunoglobulini jesu biološki lekoviti preparati koji se izdvajaju iz krvi ljudi ili ţivotinja nakon izlaganja određenom antigenu i koriste se za pasivnu imunizaciju. Imunoglobulini ţivotinjskog porekla oznaĉavaju se kao antiserumi i antitoxini. Kod nas su u prometu preparati dobijeni imunizacijom konja, a zatim preĉišćavanjem i koncentrovanjem antitela stvorenih prema specifiĉnom antigenu. To su serumi protiv difterije, tetanusa i zmijskog otrova. Pre njihove upotrebe potreba je desenzibilizacija bolesnika, kako bi se izbegla alergijska reakcija. Uglavnom se koriste nakon ujeda zmija, otrovnih pauka i drugih insekata. Serumi izdvojeni iz krvi dobrovoljnih davalaca su humani imunoglobulini. Sadrţe znaĉajne koliĉine specifiĉnih ili nespecifiĉnih antitela. Specifiĉni imunoglobulini humanog porekla sadrţe određeni titar specifiĉnih antitela (gamaglobulina) i koriste se za spreĉavanje nastanka bolesti ili ublaţavanje njenog toka nakon expozicije uzroĉniku oboljenja (Rh inkompatibilnost, tetanus, hepatitis B, besnilo). Nespecifiĉni imunoglobulini humanog porekla za i.m. primenu (normalni imunoglobulini) dobijaju se izdvajanjem iz seruma najmanje 1000 davalaca krvi i sadrţe nedefinisanu koliĉinu gmaglobulina, antitela protiv morbila, parotitisa, variĉele, hepatitisa A i drugih virusa koji preovlađuju u opštoj populaciji. Koriste se kao pasivna nespecifiĉna zaštita kod exponiranih osoba da bi spreĉili pojavu bolesti ili da bi obezbedili blagi kliniĉki tok ukoliko se bolest javi. Nespecifiĉni imunoglobulini humanog porekla za i.v. primenu indukovani su u supstitucionoj terapiji kod bolesnika sa imunodeficijencijom u terapiji idiopatske trombocitopenijske purpure kod teških bakterijskih ili virusnih infekcija. Terapijsko dejstvo seruma izraţava se u i.j. Ukupnu dozu seruma najbolje je pripremiti odjednom da bi se što pre postigla maximalna koncentracija antitela u krvi. Serumi se spravljaju u teĉnom i suvom stanju (teĉni i liofilizovani), pakuju se u boĉice ili ampule. Liofilizovani serumi su bledo ţućkasti prahovi ili lištići koji se rastvaraju u vdi neporedno pre upotrebe. Na omotu svake vakcine moraju biti naznaĉeni osnovni podaci o preparatu i roku trajanja, ĉuvaju se u friţideru na temperaturi od 2 do 8 oC. U sluĉaju zamrzavanja gube aktivnost i nisu za upotrebu. Primenjuju se iskljuĉivo parenteralnim putem (i.m. ili i.v.). POLUĈVRSTI OBLICI LEKOVA Poluĉvrsti preparati za spoljašnju upotrebu namenjeni su za primenu na koţi, sluznicama, ranama u cilju ostvarivanja lokalnog dejstva, perkutane resorpcije ili emolijentnog (zaštitnog) delovanja. U ove preparate spadaju masti, kremovi, geli i paste. Sastoje se od jednostavne ili sloţene podloge koja utiĉe na dejstvo i oslobađanje jedne ili više supstanci koje su u njoj rastvorene ili suspendovane. Podloge mogu biti prirodne i sintetiĉke, jenostavne ili sloţene, a po osobinama hidrofilne i lipofilne; mogu da sadrţe i pomoćne materijale: konzervanse, antioxidanse, emulgatore. Kod spravljanja ovih preparata izbor podloge se prilagođava mestu primene i naĉinu delovanja pripravka, podnošljivosti lekovitih ili pomoćnih supstanci i njihovoj rastvorljivosti. Ovi preparati traba da su homogeni. Za velike otvore na rani i ozleđenu koţu, kao i za primenu na konjuktivu oka, poluĉvrti preparati za spoljašnju upotrebu moraju biti sterilni. Kod ovih preparata vaţno je poznavati srednju koncentraciju (%) lekovite supstance, a propisuju se kao nepodeljeni lekovi.

16

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
Masti (Unguenta) Masti su poluĉvrsti preparati za spoljnu primenu, sastoje se od jednostavne podloge u kojoj je rastvorena ili dispergovana ĉvrsta ili teĉna lekovita supstanca. Razlikuju se sledeće masti:  Hidrofobne (lipofilne) masti – skoro uopšte ne resorbuju vodu. Najĉešće podloge koje se koriste za njihovu izradu su ĉvrsti, meki i teĉni parafini, biljna ulja, ţivotinjske masti, sintetski gliceridi, vosak...  Masti koje mogu da emulguju vodu – poseduju takve osobine da mogu da resorbuju veću koliĉinu vode (nazivaju se apsorpcione baze). Podloge mogu biti iste kao i za hidrofobne masti, ali sadrţe i emulgator tipa V/U, kao što su bezvodni lanolin, lanolinski alkoholi, estri sorbitana, monogliceridi i masni alkoholi.  Hidrofilne masti – izrađene su od podloga koje se mešaju sa vodom. Takve su smeše teĉnih i ĉvrstih makrogola a mogu da sadrţe i određenu koliĉinu vode. Masti se koriste uglavnom radi lokalnog dejstva, a ako se utrljavaju u koţu moţe da nastane i resorptivno dejstvo. Prema terapijskom dejstvu masti za koţu moţemo podeliti na:  Masti za pokrivanje i zaštitu koţe – štite koţu od spoljnih uticaja, kao što su svetlost, atmosferski i mehaniĉki faktori, spreĉavaju isparavanje vlage sa površine koţe i sasvim površinski realizuju farmakodinamiĉko delovanje lekovite supstance. Za ove masti najbolje podloge su parafini.  Masti za hlađenje – treba da hlade koţu kada se namaţu u tankom sloju. One sadrţe relativno veću koliĉinu vode pa u kontaktu sa zapaljenom koţom voda isparava, što dovodi do sniţenja temperature površine koţe (oseti se kao hlađenje).  Masti za lokalno dubinsko delovanje u koţi – primenjuju se za lokalnu terapiju bolesne koţe i rana. Ove masti treba da deluju ili samo površinski na koţi ili rani, ili da prodirući u dublje slojeve koţe pokaţu svoje dejstvo samo u tkivu koţe. Zdrava i normalna koţa teško i vrlo malo resorbuje supstance jer je epiderm skoro nepropustljiv. Delovi koţe ispod pazuha, regija polnih organa i slabinskog predela znatno više omogućavaju resorpciju nego ostali delovi. Prodiranje masti u dublje slojeve koţe nastaje kod oboljenja koţe, gde je epiderm oštećen ili kod veštaĉke pripreme epiderma za propuštanje lekovitih materija. Izbor podloge za medicinske masti prilagođava se mestu primene (koţa, sluznice, rane, oko) i naĉinu dejstva leka. Idealna podloga treba da ima sledeće osobine:  konzistenciju – na sobnoj temperaturi treba da je u poluĉvrstom stanju, a na temp. tela da se topi  nema lokalno nadraţajno dejstvo na koţu sluznice i rane  postojanost – da se ne menja pri duţem stajanju pod uticajem vazduha, svetlosti, temperature i durgih spoljnih uticaja  hemijski indiferentna prema lekovitoj supstanci  higroskopna – moţe da upije izvesnu koliĉinu vode (sekret iz rane) Postoje jednostavne masne podloge i sloţene, nastale njihovim mešanjem. Masti se propisuju kao nepodeljeni lekovi, ukpna koiĉina masti koja se propisuje zavisi od mesta primene, duţine terapijskog postupka, kao i osobina podloge (stabilnosti, sterilnosti). Pakuju se i izdaju u plastiĉnim kutijicama, teglicama (olla), a fabriĉki i u originalnim tubama. Kremovi (Cremores) Kreme su poluĉvrsti oblici lekova mekane konzistencije za spoljašnju primenu. To su višefazni preparati koji se sastoje iz masne i vodene faze. Tako postoje:  hidrofobni kremovi koji poseduju lipofilnu fazu kao kontinualnu i emulgator tipa V/U kao što su bezvodni lanolin, monogliceridi, estri sorbitana  hidrofilni kremovi koji poseduju vodenu kontinualnu fazu i emulgator tipa U/V kao što su Na- i trietanolaminski sapuni, sulfati masnih alc., polisorbati, a ako je potrebno ĉak se kombinuju sa emulgatorima V/U. Spravljaju se iskljuĉivo fabriĉki i propisuju kao gotovi lekovi. Zbog hidrantnih osobina podloge njihova primena je posebno pogodna za nanošenje na lice, kao i na površine koje vlaţe (npr. opekotine). Mogu da se primenjuju i na dlakave delove tela jer se lako odstranjuju mlakom vodom. U obliku krema najviše se proizvode kortikosteroidi (sami ili u kombinaciji sa antibioticima), antimikotici, lekovi za terapiju psorijaze, juvenilnih akni i opekotina. U obliku kremova proizvodi se i više preparata sa lokalnim antireumatskim dejstvom (ibuprofen) i sa lokalnim rubefacijentnim dejstvom (metilsalicilat+mentol) koji se utrljavaju u koţu iznad lakših povreda mišića i zglobova. 17

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
Geli (Gelovi) Geli se sastoje od teĉnosti geliranih pogodnim gelirajućim sredstvom. Mogu biti:  hidrofobni (oleogeli) – podlogu ĉini teĉni parafin geliran polietilenom, ili masna ulja gelirana koloidnim SiO 2, Al ili Zn sapunima  hidrofilni (hidrogeli) – podlogu ĉine voda, glicerol ili propilenglikol gelirani skrobom, celulozom, karboxivinil polimerima ili Mg-Al-silikatima Namenjeni su za premazivanje koţe i sluznice, a naroĉito su pogodni za primenu na kosmatim delovima tela zato što dobro prianjaju uz koţu, ne maste dlake niti odeću i lako se odstranjuju sa koţe mlakom vodom. Na sobnoj temperaturi gel je mekane konzistencije, a na temperaturi tela se topi, lako se maţe i utrljava na koţu, sluzokoţu i kapilicijum. U obliku gela propisuju se lekovi koji treba da deluju lokalno: lokalni anestetici, antiinflamatorni i antimmikrobni lekovi i dr. Propisuju se kao gotovi lekovi u ukupnoj koliĉini 5-30 g. Paste (Pastae) Paste su poluĉvrsti preparati koji se sastoje od sitnih, ĉvrstih supstanci (praškova) dispergovanih u prikladnoj masnoj podlozi. Tri osnovne komponente pasta su: masna podloga, indiferentni prašak i lekovita supstanca. Kao masna podloga dolaze u obzir sve one podloge koje su zastupljene kod lekovitih masti. U masnu podlogu se suspenduje neki od sledećih indiferentnih praškova: talk (Talcum), cink-oxid (Zinci oxydum), bela glina (Kaolinum), kalcijum karbonat (Calcii carbonas), pšeniĉni skrob (Amylum Tritici) i pirinĉani skrob (Amylum Oryzae). Lekovita supstanca je najĉešće neki antiseptik, anestetik, keratolitik ili adstrigens. Praškasta komponenta je tu da upije sekrete (adsorbens), a podloga da se pasta što bolje i lakše nanese na promene. Koliĉinski odnos između masne podloge i praška treba da bude 1:1. Pored terapijskog dejstva lekovite supstance, paste deluju i tako što gornji osušeni sloj paste vrši slab pritiska na sekrete koţe koji se ispod nje nagomilavaju. Zbog toga sekreti mehaniĉki prodiru kroz pastu kao polupropustljivu membranu na njenu spoljašnju površinu gde se suše. Paste su zato podesne za lokalno leĉenje površina koje vlaţe, naroĉito kod subakutnih zapaljennja koţe koja pokazuju tragove exudacije. Teško se odstranjuju pa ih ne treba nanositi na kosmate delove tela. Pri sobnoj temp. su ĉvršće konzistencije od masti. KLIZME (Clysmata) Kizme (klistiri) su teĉni oblici lekova koji se primenjuju rektalno pomoću irigatora ili brizgalice. Sluţe za ĉišćenje creva, ishranu ili unos lekova. To su jednodozni preparati koji sadrţe jednu ili više rastvorenih ili dispergovanih lekovitih supstanci u vodi, glicerolu ili makrogolu. Pre nego što se primene, klizme treba zagrejati na temperaturu tela. Prema nameni razlikujemo:  Klizme za ĉišćenje (clysmata evacuantia) – daju se u koliĉini 500-1000 g što prouzrokuje peristaltiĉke pokrete debelog creva i njegovo praţnjenje. Osnovna masa je uglavnom mlaka voda, ali to moţe da bude i ĉaj od kamilice. Za pojaĉano delovanje moţe da se doda glicerol, maslinovo ulje (to su onda emulzije), blagi rastvor sapuna, gorka ili kuhinjska so. Primenjuju se pomoću irigatora.  Hranljive lizme (clysmata nutrientia) – daju se u koliĉini 50-150 g da se ne izazove ubrzana peristaltika. Tako se primenjuju materije koje se resorbuju iz rektuma: voda, so, etanol, glukoza, laktoza i aminokiseline. Mogu da se daju jedno kratko vreme jer se sluznica rektuma vrlo brzo nadraţi i upali. Bolji naĉin za regulisanje elektrolitske ravnoteţe i hranljivih materija jeste primena infuzionih rastvora. Pre primene hranljivih klizmi crevo je potrebno pripremiti klizmama za ĉišćenje.  Lekovite klizme (clysmata medicata) – se primenjuju u ukupnoj koliĉini koja ne sme prelaziti 50-100 g. Mikroklizme (rektiole) su lekovite klizme koje se primenjuju u zapremini manjoj od 20 g i to uglavnom kod dece, kod kojih su najpogodnije mikroklizme 3-5 g. Mikroklizme se daju brizgalicom na koju se umesto igle postavlja naroĉit dodatak, odn. proizvode se fabriĉki u obliku malih tuba sa aplikatorom. Rektiole se sastoje iz 3 dela: balon od plastiĉne mase sa lekovitim sadrţajem, nastavak sa zaštitnim prstenom i kapica kojom se nastavak zatvara.

18

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
U vidu lekovitih klizmi primenjuju se rastvori, suspenzije ili emulzije nekih lekova, ili vodeni extrakti droga koji se resorbuju preko rektalne sluznice. Doze aktivnih supstanci su iste ili nešto manje u odnosu na peroralne oblike pošto lek delom zaobilazi jetru i efekat prvog prolaza. Radi ublaţavanja nadraţajnog delovanja lekova na rektalnu sluznicu dodaju im se sluzave materije iz belog sleza, arapske gume ili skroba. U vidu lekovitih klizmi se upotrebljavaju i lekovi namenjeni lokalnom delovanju na sluznicu rektuma (npr. sulfosalazin i kortikosteroidi kod ulceroznog kolitisa i kronove bolesti). INHALACIJE (Inhalatio) Inhalacije su teĉni ii ĉvrsti lekoviti preparati koji se unose u disajne puteve u obliku pare, aerosola ili praškova. Namenjeni su za ispoljavanje lokalnog (terapija respiratornog trakta, ukljuĉujući i donje delove) ili sistemskog dejstva (velika i dobra resorptivna površina i prokrvljenost, brz uĉinak leka). U obliku inhalacija mogu da se primenjuju i gasovi, npr. anestetiĉki gasovi pomoću aparature za inhalacionu anesteziju. Postoji više vrsta preparata za inhalaciju:  Teĉni – lako isparljive supstance ili vodeni/uljani rastvori lekovitih supstanci koji se primenjuju u obliku pare (dodaju se u vruću vodu i inhalira se nastala para). Na ovaj naĉin mogu da se primenjuju samo termostabilne supstance, npr. razna etarska ulja.  Teĉni preparati za raspršivanje tzv. nebulizacije – su vodeni rastvori, emulzije ili suspenzije koje se primenjuju pomoću posebnog raspršivaĉa (nebulizatora) kojim se prevode u magle (nebule). To se dobija kada se na teĉnost u aparatu deluje gasom pod velikim pritiskom, ultrazvuĉnim vibracijama i sl. Ovim naĉinom primene omogućava se kontinuirana inhalacija odgovarajuće doze leka pri odgovarajućoj brzini kao i određena veliĉina ĉestica (pri ĉemu one najmanje do 5μm dospevaju i u donje delove respiratornog trakta). Kod upotrebe nebulizatora bolesnik udiše lek preko maaske za lice ili pomoću nastavka za usta normalnim disanjem. Ovim naĉinom primene u pluća dolazi samo 10-30% leka te se u nebulizator stavlja znatno veća doza leka od one koja se nalazi u raspršivaĉima fixnih doza. Lekovita supstanca koja se stavlja u nebulizator pripremljena je u obliku izotoniĉnog rastvora sa fiziološkim rastvorom. Nebulizatori su korisni za raspršivanje termolabilnih supstanci i kod bolesnika koji ne mogu da koriste uobiĉajene raspršivaĉe.  Preparati za inahalaciju pod pritiskom i sa dozatorom – rastvori, suspenzije i emulzije koje se pakuju u specijalne boce pod pritiskom sa odgovarajućim ventilom za doziranje (kontinuirano ili pojedinaĉno). Takvi preparati se nazivaju i raspršivaĉi fixnih doza odn. pumpice (metered-dose inhaler). Oni sadrţe lekovitu supstancu u ĉesticama veliĉine 2-5 μm i teĉni gas pod pritiskom (freon ili neki drugi). Aktivacijom raspršivaĉa oslobađa se fixna koliĉina leka i kapljice veliĉine 35-45 μm. Porast veliĉine kapljica nastaje zbog isparavanja gasa nakon izlaska iz raspršivaĉa. Prednost ovog oblika je veliki broj doza, prikladne dimenzije i mogućnost upotrebe većine lekova u terapiji astme i drugih oboljenja respiratornog sistema, ali zato je njihova glavna mana nemogućnost usklađivanja aktivacije raspršivaĉa i poĉetka udisaja. Postoje i raspršivaĉi sa komorom za raspršivanje koja omogućuje potpunije isparavanje gasa pod pritiskom, smanjuje veliĉinu ĉestica aerosola i njihovu brzinu, a istovremeno se smanjuje i zadţavanje leka u orofarinxu a povećava u plućima.  Praškovi za inhalaciju – ĉvrsti oblici lekova koji se primenjuju u obliku inhalatora. Prašak se pakuje u obliku kapsula ili drugog pogodnog farmaceutskog oblika iz kojih se u inhalatoru oslobađa i raspršuje. Ovi inhaleri ne sadrţe gas pod pritiskom i jednostavniji su od pumpice. Mogu biti konstruisani za udisanje samo jedne ili više doza leka. Ĉestice praška moraju biti veoma sitne da bi dospele i do donjih disajnih puteva. AEROSOLI Sprejevi su preparati pakovani u specijalne ambalaţe pod pritiskom gasa koji sadrţe jednu ili više lekovitih supstanci. Preparat se iz pakovanja oslobađa pokretanjem odgovarajućeg ventila pod dejstvom potisnog gasa i to u obliku aerosola i pene. Namenjeni su za lokalnu primenu na koţi, sluznici telesnih otvora ili za inhalaciju. Mogu da sadrţe pomoćne materije: rastvaraĉe, emulgatore, stabilizatore, lubrikanse koji spreĉavaju zapušenje ventila. Potisni gasovi (propelenti) jesu gasovi prevedeni u teĉno stanje pod pritiskom (propan, butan), komprimovani gasovi (CO2, N2) ili teĉnosti sa niskom taĉkom kljuĉanja, a ĉesto se upotrebljavaju smeše ovih gasova. Specijalne boce za aerosole moraju biti otporne na pritisak, najĉešće izrađene od metala, kompatibilne sa sadrţajem.

19

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
Lekovite pene (musci medicati) – preparati koji se sastoje od velike zapremine gasa dispergovane u teĉnosti, sadrţe jednu ili više lekovitih supstanci, PAM koja obezbeđuje stvaranje pene, i razliĉite druge pomoćne materije. Namenjene su za primenu na koţi ili sluznici. Za primenu na ozleđenoj koţi i u velikim otvorima rana moraju biti sterilne. TRANSDERMALNI FLASTERI (Emplastra transcutanea) To su savitljivi farmaceutski preparati koji sadrţe jednu ili više lekovitih supstanci. Namenjeni su za primenu na neoštećenu koţu sa ciljem da otpuste lekovitu supstancu i da ona dospe u sistemsku cirkulaciju nakon prolaska koţne barijere i ostvari sistemsko delovanje. Sastoji se od spoljnog i pokrovnog omotaĉa koji sadrţi lekovite supstance. Spoljni omotaĉ je nepropustljiv za lekovitu supstancu i vodu, on nosi i štiti preparat; moţe biti veći od dimenzija preparata te je tada njegova ivica prekrivena adhezivnim materijama koje omogućavaju da se flaster lepi za koţu ali da je ne draţi ni posle dugog stajanja. Pokrovni omotaĉ pokriven je zaštitnom trakom koja se skida pre primene flastera na koţu; sadrţi lekovite supstance zajedno sa pomoćnim materijama kao što su stabilizatori, solubilizatori ili supstance koje modifikuju brzinu oslobađanja ili poboljšavaju transdermalnu apsorpciju. Taj deo pokrovnog omotaĉa neziva se matrix. Transdermalni preparat moţe da bude u obliku jednoslojnog ili višeslojnog ĉvrstog ili poluĉvrstog matrixa. Sastav i struktura matrixa određuju naĉin difuzije lekovite supstance u koţu. Matrix moţe da sadrţi i adhezivne materije koje omogućavaju lepljenje preparata za koţu. Preparat moţe da predstavlja rezervoar poluĉvrste konzistencije koji sa jedne strane ima membranu koja kontroliše oslobađanje i difuziju lekovite supstnce iz preparata u koţu. Kada se transdermalni flaster nanese na suvu, ĉistu i neoštećenu koţu, mora da se ĉvrsto zalepi blagim pritiskom ruke. Trebalo bi da se lako skida, bez povrede koţe ili odvajanja preparata od spoljašnjeg omotaĉa. Flaster ne sme da iritira ili senzibiliše koţu, ĉak ni u sluĉaju ponovljene primene. Zaštitna traka na transdermalnom flasteru je od plastiĉnog ili metalnog materijala. Takođe, prilikom skidanja zaštitne trake sa flastera ne sme da dođe do razdvajanja preparata (matrixa, rezervoara ili adheziva). Transdermalni flasteri se pakuju u zatvorene kesice, svki pojedinaĉno. ZAVOJNI MATERIJAL Zavojni materijal je oficinalan oblik leka, napravljen prema pravilima iz farmakopeje, a u prometu se nalazi u obliku gotovih, fabriĉki pripremljenih pakovanja. Sluţi za upijanje sekreta, mehaniĉku zaštitu rane, zatvaranje rane, imobilizaciju ili nanošenje drugih oblika lekova na površinu koţe i sluznica. Pravi se od pamuĉnih (Gossypium) i celuloznih odn. viskoznih cel-vlakana (Cellulosi ligni regenerata), koja mogu biti preĉišćena (depurata) i/ili sterilna (sterilis). Pamuĉni materijal je znatno kvalitetniji jer ima veću moć upijanja i prijatniji je od celuloznog. U zavojni materijal spadaju:  Vata (Lana) – bela meka masa, koja se dobija izbeljivanjem i preĉišćavanjem od biljnih masti, pamuka ili celuloznih vlakana. Zbog svoje velike hidrofilnosti sluţi prvenstveno za uklanjanje suvišne teĉnosti i sekreta upijanjem. Ne stavlja se direktno na rane jer vlakna u masi vate nisu organizovana pa mogu prodreti duboko u ranu i ometati njeno zarastanje, već se u tom sluĉaju stavlja preko gaze. Koristi se i za nanošenje lekova na koţu, sluznice ili zube, ili za izradu/oblaganje sredstava za imobilizaciju (sa drugim materijalima). Ukoliko je potrebno koristi se ne samo preĉišćena već i sterilna vata.  Gaza (Tela) – retka bela tkanina satkana prema propisima iz farmakopeje – (10x10 niti/cm2). Kao i ostali pamuĉni i celulozni materijali gaza je veoma hidrofilna pa se u prvom redu koristi za upijanje sekreta. Ukoliko se primenjuje na rane mora biti sterilna. Fiksira se pomoću zavoja ili flastera.  Zavoj (Fascia) – trakasto satkana tkanina od pamuĉnih i celuloznih vlakana prema propisima iz farmakopeje. Moţe biti naĉinjen od bele tkanine (mul zavoj) ili od gusto ţućkasto-bela tkanine (calicot zavoj). Sluţi za uĉvršćivanje drugog zavojnog materijala, odn. kao ĉvrsti površinski zavoj ispod koga se redovno stavlja hidrofilna gaza ili drugi materijal. Takođe sluţe za imobilizaciju delova tela. Prema propisu iz farmakopeje zavoji su duţine 5 ili 10 m, a širine 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15 i 20 cm, specifiĉno utkanih ili seĉenih ivica, u promet dolaze zapakovani u zatvorenim omotima.

20

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
 Flaster (Collemplastrum adhesivum) – platnene trake prevuĉena lepljivim melemom sa jedne strane. Lepljivi melemi se najĉešće sastoje od kauĉuka, smola i drugih materija, koje na sobnoj temperaturi imaju veliku lepljivost, koju ne bi smeli da izgube ni nakon duţeg stajanja. Sluţe iskljuĉivo za fiksaciju zavojnog materijala (vate, gaze ili zavoja). Propisuju se oficinalno, u odgovarajućim dimenzijama. Prema farmakopeji postoje flasteri širine 1 do 8 cm, a duţine 1 do 5 m. U promet dolaze namotani oko plastiĉnog koluta (kalema), zapakovani u odgovarajuće kutije.

2. PREDAVANJE

25.10.2010. KRETANJE LEKA KROZ ORGANIZAM

Farmakokinetika prouĉava sledeće faze: resorpciju, distribuciju, metabolizam i eliminaciju. Resorpcija podrazumeva prelazak leka sa mesta primene u krv, preko koje se transportuje do mesta gde treba da ispolji svoje delovanje. Lek se u krvi moţe nalaziti u tri oblika:  slobodna frakcija – jedini oblik koji ispoljava farmakološko delovanje  vezana frakcija – lek vezan za proteine ne moţe da deluje  metaboliti leka – posledica biotransformacije leka u organizmu Kretanje leka kroz organizam od spoljašnje sredine i ponovo natrag do spoljašnje sredine je veoma sloţen proces u kojem najpre dolazi do resorpcije. Nakon resorpcije lek dospeva u sistemsku cirkulaciju u vidu slobodnog leka jer samo takav moţe da se resorbuje. U sistemskoj cirkulaciji se vezuje za proteine plazme, odnos između slobodnog i vezanog dela je stalno konstantan, tj. postoji dinamiĉka ravnoteţa koja ne zavisi od toga koliko leka je resorbovano. Taj odnos se moţe poremetiti jedino ako je prevaziđen kapacitet proteina za koje se vezuje lek, međutim ono što se kreće kroz organizam je iskljuĉivo slobodan lek. Slobodan lek iz sistemske cirkulacije moţe dalje da ode na mesto dejstva (to moţe biti i sistemska cirkulacija ali to su najĉešće neki organi, tkiva...). Na mestu dejstva se lek najpre vezuje za receptor, ali i na tom mestu postoji proces slobodnog vezivanja leka i dinamiĉke ravnoteţe između slobodnog i vezanog dela. Lek se sa mesta delovanja moţe vratiti i nazad u cirkulaciju, ali i na samom mestu dejstva sa njim se mogu desiti izvesne promene. Drugo mesto gde se odnosi lek je tkivni depo (npr. liposolubilni lekovi se deponuju u masnom tkivu). Mesto dejstva i tkivni depo, zapravo moţe biti jedno isto mesto gde se takođe vrši vezivanje leka za receptor i uspostavljanje dinamiĉke ravnoteţe, ali samo slobodan lek se moţe vratiti nazad u cirkulaciju. Sledeći proces je biotransformacija. To je proces promene osnovne hemijske strukture leka koji je dospeo u organizam, a kao posledica toga nastaju metaboliti koji mogu biti aktivni ili neaktivni. Zatim, sledi poslednji proces, a to je izluĉivanje (izluĉuje se ili metabolit ili slobodan lek). RESORPCIJA LEKA Ovi procesi se odvijaju na tzv. barijerama, odnosno biološkim membranama koje se nalaze u organizmu (kroz koje prolaze lekovi). Građa biomembrane se moţe predstaviti kao dvostruki lipoproteinski sloj sa proteinskim komponentama. Molekuli u tom dvosloju imaju lipofilne delove okrenute ka unutrašnjosti sloja. Kaţemo da su proteini specifiĉni nosaĉi lekovitih materija, omogućavaju transport hidrofilnih lekova jer proteinska komponenta sadrţi pore kroz koje prolaze hidrosolubilni lekovi.

21

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
Biomembrane mogu biti: 1. Spoljašnje – sloţene biomembrane, sastoje se od više slojeva ćelija kroz koje lek treba da prođe. To su sluznica usta, jednjaka, creva, vagine, debelog creva, alveolnokapilarna membrana. 2. Unutrašnje – ĉini ih jedan sloj ćelija kroz koje lek prolazi ili su to same ćelijske membrane kroz koje lek prolazi u unutrašnjost ćelije. Primer je krvno-moţdana barijera (bazalna membrana + epitelne ćelije) koja je visokoselektivna, zatim placenta, membrane jetre, srca, pankreasa... 1. Prvi i najznaĉajniji proces koji se odvija na biomembranama je difuzija (aktivna i pasivna). Najviše lekova se prenosi procesom difuzije, prema Fick-ovom zakonu proste difuzije. Proces difuzije podrazumeva da materija prolazi sa jedne strane membrane ka drugoj strani, toliko dugo dok se sa obe strane membrane ne izjednaĉe koncentracije supstance koja prolazi, znaĉi da osnovni molekul mora da bude u ravnoteţi. Međutim, većina lekova podleţe disocijaciji, tj. postaju manje ili više disocirani sa obe strane membrane. Taj disocirani deo leka se ne raĉuna u koncentraciju sa jedne od strana membrane. Npr. sa jedne strane membrane se nalazi kisela sredina, a ukoliko u njoj deluje bazni lek, on će u njoj biti jako disociran. To znaĉi da će samo mali deo leka koji ostane nedisociran moći da prođe kroz membranu na drugu stranu. Kiseli lekovi su nedisocirani u kiseloj sredini. Sredina ţeluca je jako kiselia, a pH organizma je neutralna (pH = 7), to znaĉi da će kiseli lek (nedisocirana kiselina) moći potpuno da prođe kroz membranu ţeluca i odmah će se disosovati u toj neutralnoj ili slabo baznoj sredini. U neutralnoj sredini sa druge strane ţeludaĉne membrane će opadati koncentracija nedisociranog leka i proces će teći do poslednjeg momenta. Bazni lekovi u crevima gde je bazna sredina će biti nedisocirani, pa koncentracija leka koja prolazi kroz biomembranu u crevima će biti velika. U odnosu na sredinu u crevima, naša unutrašnja sredina je neutralna, tj. kiselija je od sredine tankog creva, i lekovi će u potpunosti prolaziti kroz tu membranu. Međutim, oni će se odmah disocirati sa druge strane membrane i tako ćemo imati nulu koliĉine leka, tj. delovaće da uopšte nema nedisociranog leka kao ni disociranog sa unutrašnje strane membrane i proces će neprekidno teći dalje. Pasivna difuzija ne zahteva postojanje transportera, dok olakšana (aktivna) difuzija nije moguća bez prisusva transportera. Razlika između aktivnog transporta i olašane difuzije je u tome što se difuzija odigrava u gradijentu koncentracije, a aktivni transport moţe i suprotno gradijentu koncentracije.

22

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
2. Drugi proces je filtracija koja se vrši na kapilarima bubrega i na porama u ćelijskoj membrani. Filtracija na nivou kapilara se vrši tako što lek prolazi kroz pore, tj. otvore između ćelija, veliĉine 30Å koji dozvoljavaju prolazak i većim molekulima lekova. Ćelijska membrana ima pore ali one su znaĉajno manje i iznose 4Å i dozvoljavaju da ovakvom filtracijom, tj. najpasivnijim procesom, prolaze molekule ĉija je molekulska masa do 200D. 3. Poslednji proces je aktivni transport – transport lekova pomoću transportnih proteina koji se nalaze na biomembranama. Transportni proteini su specifiĉni i reaguju tako što prepoznaju određene hemijske strukture, odnosno postoje transportni proteini za taĉno određene lekove. Ovim putem se najĉešće unose lekovi u obliku anjona i katjona. Razlika između aktivnog transporta i difuzije je ta što aktivni transport ide mimo gradijenta koncentracije sve dok postoji transportni protein, a olakšana difuzija isto koristi transportni protein ali podleţe Fick-ovom zakonu, tj. bez obzira da li imamo transportni protein ili ne, proces staje u momentu izjednaĉenja koncentracije. Lekovi prolaze filtracijom kroz sitne pore (liposolubilni prolaze kroz lipoproteinski sloj) – to je olakšana difuzija. 4. Postoji i proces endocitoze, tu se radi o velikim molekulima, ćelijska membrana stvara oko njih vakum. Kada lek dođe u kontakt sa ćelijskom membranom ona stvara invaginaciju i unosi ga unutra, sliĉno pupljenju. Svi procesi transporta koji ne zahtevaju prisustvo transportera ponašaju se prema kinetiici prvog reda, odn. koliĉina transportovane materije je proporcionalna koncentraciji materije sa obe strane membrane, a oni procesi koji zahtevaju transportere ne zavise od koncentracija leka sa jedne i druge strane membrane. Brzina resorpcije nekog leka zavisi od:  Karakteristika lekovite supstance – da li je kisela ili bazna, jer to menja i mesto i brzinu resorpcije. Karakteristike lekovite supstance zavise i od pKa. pKa je onaj pH pri kome postoji ravnoteţa između jonizovanog (disociranog) i nejonizovanog (nedisociranog) leka, npr. ne znaĉi da se sve baze najbolje disociraju u kiseloj sredini jer to, zapravo, zavisi od pKa. Tako će se aspirin kao kiselina bolje resorbovati u ţelucu, a amfetamin kao baza u tankom crevu.  Karakteristika biomembrane – da li su sloţene ili jednostavnije građe. Biomembrane razliĉito propuštaju lekove. Npr. koţa je jedna od najnepropustljivijih barijera (višeslojni ploĉasti epitel) i propušta relativno mali broj supstanci da direktno ulaze u organizam. Lekovi koji se aplikuju preko koţe su tako spravljeni da u sebi imaju jedan specifiĉni transdermalni transportni sistem koji olakšava prolazak leka. Menjanjem karakteristika leka menjamo njegov transport kroz koţu. Npr. transdermalni paĉevi sa estrogenom za tretman menopauze, nitroglycerin koji se maţe u predelu grudnog koša kod angine pectoris. Na svim nivoima lek moţe ispoljiti lokalno dejstvo, ili se moţe resorbovati i putem krvi dospeti na mesto delovanja i tako ispoljiti sistemsko dejstvo. Za resorpciju lekova su vaţne i sluznice, u prvom redu sluznica usta i jezika. Preko sluznice jezika se neznatno vrši resorpcija, ali bukalna sluznica je mesto preko kojeg se resorbuju brojni lekovi. Lingvalete se ipak dobro resorbuju u tom delu, npr. nitroglycerin koji se stavlja pod jezik – dobro prokrvljen prostor. Nakon gutanja bi se dorbo resorbovao, ali bi se i metabolisao u jetri pa bi koncentracija slobodnog leka koji dođe do miokarda bila minimalna. Na nivou jednjaka praktiĉno nema resorpcije, jer se lek u njemu kratko zadrţava, izuzev u sluĉaju da njegov prolaz iz nekog razloga postane oteţan, pa kao takav moţe da ošteti sluznicu i dovede do nekih komplikacija. Drugi sluĉaj je kod divertikuloze jednjaka (uvrtanje, stvaranje balona) gde lek moţe da dospe u taj divertikulum i da se tu resobuje, ali ta resorpcija je jako mala, skoro zanemarljiva. U ţelucu se resorbuju lekovi koji su kiseli, budući da oni u toj sredini ne disociraju, mogu prolaziti kroz membranu. Resorpcija je najintenzivnija na nivou tankog i dela debelog creva. Tanko crevo ima najveću resorptivnu površinu, pH je povišen u odnosu na pH ţeluca pa se tu resorbuju slabe baze. Debelo crevo i rektum imaju nepotpunu resorpciju, mali broj lekova se primenjuje kao klizme i supozitorije za rektalnu primenu.

23

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
Zatim, sluznica nosa je takođe pogodna za aplikaciju i resorpciju lekova koji veoma brzo dospevaju u cirkulaciju (lokalni vazokonstriktori, kortikosteroidi) i to je posebno vaţno kada ţelimo da lek brzo prodre u CNS. Preko sluznice bronha, gde je i najveća površina za resorpciju, se mogu resorbovati lekovi i u ĉvrstom i u teĉnom obliku, ali to se ne dešava i na nivou alveola. Na nivou alveola se resorbuju lekovi u gasovitom obliku ili u obliku para i zbog toga su alveole najbolji primer za pasivnu difuziju, gde se govori o parcijalnim pritiscima sa obe strane membrane. Ova membrana je jednako propusna u oba smera što znaĉi da protok leka (da li će ići u organizam ili iz organizma) zavisi od parcijalnog pritiska sa unutrašnje i spoljašnje membrane. Zbog toga se preko ove sluznice lako primenjuju inhalacioni anestetici, tj. dok se aplikuju u pluća oni će se resorbovati i izazvati efekte, a po prestanku kreće obrnut proces tj. oni se izbacuju iz organizma po principu parcijalne difuzije.  Oblika leka koji se unosi – lek unet intravenski ne podleţe resorpciji, dok subkutani ili intramuskularni vid aplikacije leka podleţe apsorpciji, tj. prolazi membranu krvnog suda da bi ušao u cirkulaciju. Oblik leka je vaţan ako se resorpcija odvija u GIT-u jer peroralno se unose i lekovi u draţejama, tabletama, teĉni lekovi ĉija je brzina resorpcije razliĉita. Lekovi koji se uzimaju u obliku rastvora će se brzo resorbovati već u samom ţelucu, a posebno oblikovane tablete sa kojih se lek sporo oslobađa će se resorbovati u debelom crevu. Neke supstance koje se subkutano ili intravenski aplikuju zajedno sa lekovitom supstancom mogu da ubrzaju ili uspore resorpciju. Npr. lek se veţe za enzim hijalorudinazu koja razgrađuje ćelije, olakšava prolazak leka i ubrzava njegovu resorpciju. Vazokonstriktori usporavaju resorpciju, cirkulacija je dodatni faktor koji ubrzava i olakšava resorpciju. Subkutano primenjen insulin je hormon kratkog dejstva, dodatkom protamina (protamin-Zn-insulin) usporava se prelazak iz potkoţnog tkiva u krv. Odnosno, prilikom prolaska leka kroz biomembranu nije samo disocijacija ta koja smanjuje koncentraciju leka sa unutrašnje strane membrane, nego i cirkulaicja ima istu ulogu tako da stalno imamo negativnu koncentraciju leka sa unutrašnje strane membrane.  Karakteristika medijuma iz kojeg se resorbuje lek – zavisi od spoljašnje sredine koja se moţe menjati. Npr. lokalno aplikovanje supstanci gde podloga moţe uticati na brzinu resorpcije - najbolje se resorbulju lipofilne supstance koje se nalaze na hidrofilnoj podlozi zato što neće biti disocirane i veoma lako prodreti kroz epitel koţe. Liposolubilni lekovi koji se primenjuju transdermalnim putem najbolje ispoljavaju efekat ako se nanesu na hidrosolubilni nosaĉ jer onda dolazi do kontinualnog otpuštanja leka (produţeno delovanje). Ako se hidrofilni lek nanese na hidrofilnu podlogu neće se ispoljiti njegovo delovanje. Brţa je resorpcija leka iz standardne tablete nego na sunđerastom nosaĉu. Rastvori se brţe resorbuju od tableta.

24

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
Postoji nekoliko naĉina za prouţavanje dejstva leka:  sunđerasta struktura – ferogradumet sadrţi sunđerastu osnovu iz koje se postepeno oslobađa lek  višestruko oblaganje aktivne materije nosaĉem  upotreba nosaĉa napravljenog od jonoizmenjivaĉke materije koja otpušta aktivnu materiju zavisno od pH sredine

Aplikacija leka u unutrašnjost organizma: 1. bez resorpcije:  intrakardijalno (adrenalin)  intraarterijski  intravenski (ĉesto)  u lumbalni prostor (oko kiĉmene moţdine)  u likvor (teĉnost u mozgu i kiĉmenoj moţdini) 2. sa resorpcijom:  subkutano  intradermalno  intramuskularno  u peritonealnu duplju (trbušna duplja)

DISTRIBUCIJA LEKA Nakon resorpcije, lek dospeva u sistemsku cirkulaciju u kojoj moţe da se nađe u dva oblika : 1. vezan za proteine plazme 2. u vidu slobodne frakcije – jedini deo leka koji je sposoban da izvrši farmakološko delovanje U svakom trenutku postoji dinamiĉka ravnoteţa između slobodnog i vezanog dela leka.

Faktori koji utiĉu na raspodelu leka: Raspodela i distribucija leka najpre zavise od prokrvljenosti tkiva i organa, tj. lekovi će se na poĉetku svoje raspodele u najvećoj koncentraciji nalaziti u onim organima koji su najbolje prokrvljeni, a to su prvenstveno mozak, zatim jetra, bubrezi i miokard. Najmanji procenat leka će se nalaziti u masnom ili koštanom tkivu. Nakon napuštanja sistemskog krvotoka, lek se moţe nagomilavati u tkivima prema kojima ima afinitet. Kasnija faza distribucije ne zavisi više od prokrvljenosti tkiva ili organa, nego od fiziĉko-hemijskih osobina leka. To znaĉi da će se lekovi koji su liposolubilni, u toj naknadnoj fazi distribucije, dominantno nagomilavati u masnom tkivu, a lekovi koji pokazuju afinitet prema koštanom sistemu će se nagomilavati u kostima. Npr. fluor koji se profilaktiĉki primenjuje kada je u pitanju karijes i u terapiji osteoporoze, pokazuje afinitet prema koštanom tkivu zbog toga što se vezuje za hidroxilnu grupu hidroxiapatita u kostima. Taj hidroxiapatit koji poseduje fluor je mnogo otporniji na dejstvo osteoklasta (velike ćelije sa više jedara koje vrše resorpciju kosti, uĉestvuju u njenom modelovanju, naroĉito prilikom okoštavanja), te se na taj naĉin spreĉava razaranje kosti.

25

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
Elektrolit koji pokazuje afinitet prema koštanom tkivu je Ca2+. On se nagomilava u kostima i sluţi za izgradnju kosti, međutim, postoje lekovi koji prate put kalcijuma i tako mogu ispoljiti neţeljena delovanja na nivou koštanog sistema. Ta grupa lekova su antibiotici iz grupe tetraciklina, oni se ugrađuju se u hidroxiapatit i dovode do poremećaja zuba i koštanog sistema, zbog ĉega su kontraindikovani sve do momenta nicanja stalnih zuba kao i u trudnoći. Pri istovremenoj primeni više lekova, pri ĉemu jedan ima veći afinitet od drugog za vezivanje za proteine plazme, moţe doći do međusobnog istiskivanja, pri tome će se povećavati koncentracija slobodnog leka i povećava se rizik od neţeljenog dejstva. Npr. aspirin ima veliku tendenciju za vezivanje za proteine, ako se koristi zajedno sa varfarinom koji je antikoagulantni lek, dolazi do povećavanja koncentracije varfarina u krvi i moţe doći do krvarenja. Postoje i brojni faktori koji utiĉu na odnos slobodne i vezane frakcije. Kada govorimo o distribuciji i kretanju leka kroz organizam, tj. resorpciji, distribuciji, metabolizmu i ekskreciji, poznato je da se te ĉetiri faze nikada ne odigravaju odvojeno, već u jednom vremenskom intervalu, tj. istovremeno. Ako bi distribuciju posmatrali bez procesa eliminacije, tada ne bi došlo do promene koncentracije leka u krvi, međutim, kako je distribucija proces koji je praćen paralelno sa procesom ekskrecije leka iz organizma, vremenom koncentracija leka u krvi opada, a pojaĉava se eliminacija leka iz organizma. Matematiĉki i farmakokinetski parametar koji najbolje opisuje pojam distribucije leka u organizmu je volumen distribucije (VD). VD je zapremina u kojoj lek postiţe koncentracije koje su jednake koncentraciji tog leka u plazmi. Odnos između veliĉine koncentracije leka u plazmi i volumena distribucije je obrnuto proporcionalan, tj. ako je koncentracija leka u plazmi smanjena, VD tog leka je veliki.

D – uneta doza leka AUC – površina ispod krive koncentracije leka u plazmi ke – zavisi od funkcionalnog stanja organa za izluĉivanje Lekovi koji postiţu male koncentracije u plazmi imaju velike vrednosti volumena distribucije, a to je zbog toga što se ti lekovi nagomilavaju u specifiĉnim depoima organizma. To znaĉi da se lekovi velikog VD ne nalaze u krvotoku nego su nagomilani u organu u kome ispoljavaju svoje farmakološko delovanje ili mogu biti nagomilani u organu u kome ispoljavaju neţeljena delovanja. 1. VD = 0,06 l/kg – manitol, heparin, insulin 2. VD = 0,25 l/kg – penicilin, gentamcin 3. VD = 1 l/kg – etanol, fenitoin 4. VD > 1 l/kg – digoksin, morfin, tricikliĉni antidepresivi  Ako je VD=0,06 l/kg to znaĉi da je lek skoncentrisan u krvi i da ne napušta krvno-sudovni sistem. Primer takvog leka je manitol koji se koristi za leĉenje akutnog edema mozga i u terapiji hiperhidracije organizma. Pošto lek ne napušta krvno-sudovni prostor, on moţe da deluje osmotski. U sluĉaju manitola se radi o hipertoniĉnom rastvoru koji će ispoljiti osmotsko delovanje, tj. povući će vodu iz vanćelijskog prostora u krvotok i tako će smanjiti edem odnosno hiperhidraciju u vanćeliskom prostoru.  Ako je VD=0,25 l/kg, reĉ je o lekovima koji se dobro raspoređuju u organizmu, tj. pored lokalizacije u krvi, nalaze se i u vanćelijskom prostoru, ali ne ulaze u ćeliju. Primer takvog leka je penicilin.  Ako je VD=1 l/kg, to je idealna raspodela leka, a samo mali broj lekova ima takvu raspodelu. Ovi lekovi su raspoređeni i u krvi, i u ekstraćelijskom i u unutarćelijskom prostoru. Primer takvog ksenobiotika je etanol.

26

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
 Ako je VD>1 l/kg, reĉ je o lekovima koji se selektivno nagomilavaju u tkivima za koja pokazuju afinitet. Primer je lek digoksin koji se primenjuje u leĉenju srĉanih oboljenja, te se selektivno nagomilava u miokardu, zbog ĉega su njegove koncentracije u plazmi praktiĉno nemerljive. Međutim, njegova koncentracija u miokardu je takva da V D digoksina iznosi preko 400 l/kg, a to znaĉi da ukoliko ţelimo da postignemo jednaku koncentraciju digoksina u nekoj zapremini teĉnosti u odnosu na koncentraciju koju on postiţe u plazmi, taj volumen more da iznosi 400 l/kg. Ukoliko neki lek ima veliku vrednost VD, a kako je odnos između VD i koncentracije leka u krvi je obrnuto srazmeran, u sluĉaju predoziranja, tj. trovanja tim lekom, metoda forsirane diureze ili metoda hemodijalize neće biti efikasna. Ovo se dešava iz razloga što se većina leka ne nalazi u krvi, nego u depoima, pa zato što moţemo oĉekivati da će se lek vremenom iz tkivnih depoa ponovo vratiti u krv i moći da dovede do neţeljenih delovanja. Lek ĉija je distribucija u organizmu jako znaĉajna je Na-tiopentol, a to je barbiturat ultrakratkog delovanja i koristi se za uvođenje pacijenta u opštu anesteziju. Nakon njegove intravenske primene, budući da se radi o leku koji je izrazito liposolubilan, on će primarno odlaziti u mozak i njemu će se zadrţavati i ispoljavati svoje farmakološko dejstvo jer on je izrazito lipofilna struktura tela, a zapravo i najbolje prokrvljen organ. Pošto distribucija leka zavisi i od njegovih fiziĉko-hemijskih osobina, Na-tiopentol će se nakon boravka u mozgu naknadno redistribuirati u masno tkivo. To je vaţno zbog toga što procesom intravenske anestezije ne moţemo ponoviti dozu Na-tiopentola ukoliko nismo postigli zadovoljavajuću dubinu anestezije, upravo zbog toga što lek poseduje fenomen redistribucije. Lek moţe biti vraćen iz masnog tkiva u krvotok, iz krvotoka u mozak gde ispoljava svoje delovanje, a neţeljeno delovanje ispoljava tako što vrši depresiju centra za disanje (što se upravo dešava fenomenom redistribucije). U organizmu postoje barijere koje limitiraju raspodelu pojedinih aplikovanih lekova.  Prilikom distribucije leka, razmatra se, da li lek prolazi ili ne prolazi krvno moţdanu barijeru na osnovu ĉega ćemo znati da li će lek izazvati delovanje na nivou CNS-a. Funkcionalna zrelost krvno-moţdane barijere se stiĉe na kraju 2. godine ţivota i ako se lekovi primenjuju pre tog perioda, mogu izazvati ozbiljna neţeljena delovanja u CNS-u. Primer takvog leka je penicilin koji nema sposobnost znaĉajnijeg prolaska kroz krvno-moţdanu barijeru, međutim ako se primeni pre druge godine, prodor penicilina kroz CNS je znaĉajan jer on antagonizuje efekte GABA, a rezultat je mogućnost nastanka konvulzija od leka od kojeg to inaĉe ne oĉekujemo.  Druga barijera je placenta tokom trudnoće. Placenta je propustljiva gotovo za sve lekove, samo nekoliko lekova velike molekulske mase ne prolazi placentu. Npr. heparin, koji moţemo bezbedno primenjivati u trudnoći jer neće proći placentu i neće uticati na hematološke procese ploda. Svi drugi lekovi, pošto imaju manju molekulsku masu, prolaze placentu i izazivaju neţeljena delovanja na plod. To znaĉi da u toku trudnoće, lekovi se primenjuju što je moguće kraće i u što manjim dozama.  Sledeća barijera koja ograniĉava raspodelu nekih lekova je barijera između krvi majke i epitela mleĉnih ţlezda u periodu laktacije. Većina lekova prodire kroz tu barijeru u majĉino mleko, a fiziĉko-hemijski procesi koji na to utiĉu su razlika između pH krvi (7,4-7,5) i pH mleka (6,9). Mleko je kiselije u odnosu na plazmu, a to znaĉi da će kiseli lekovi slabije prodirati u mleko (oni su disocirani u krvi), međutim, nakon prodora u mleko, kiseli lekovi će se u njemu koncentrovati, pošto će se lek u mleku nalaziti u nedisociranom obliku. Ta koncentracija leka u mleku dojenjem dospeva u organizam odojĉeta i moţe biti dovoljna da izazove neţeljena delovanja. Primer leka koji je po strukturi kisela materija, je sulfonamid koji slabije prodire u majĉino mleko, ali se u njemu koncentruje i prilikom dojenja prelazi u organizam odojĉeta i u njegovoj krvi postiţe dovoljno visoke koncentracije koje mogu dovesti do istiskivanja bilirubina sa proteina plazme što za posledicu ima pojavu kernikterusa (obojenosti bilirubinom bazalnih ganglija uz neuronsku degeneraciju i nekrozu, bolest moţe biti fatalna ili ostaju posledice trajnog oštećenja u smislu cerebralne paralize, mentalne retardacije i oštećenja sluha i to naroĉito za visokofrekventne zvukove). Za distribuciju lekova u trudnoći vaţni su i organizam majke i organizam ploda. U toku trudnoće se u organizmu trudnice znatno povećava koliĉina vode i koncentracija slobodnog leka će biti smanjena zbog tog narušenog odnosa između proteina plazme i vode koja povećava onaj deo plazme koji se ne odnosi na proteinski deo. Za krvotok fetusa je karakteristiĉno da se u njemu nalazi znatno manja koncentracija proteina plazme nego što je sluĉaj kod odraslih osoba, pa lekove moramo primenjivati što kraće i u što manjim dozama, jer bi doza leka koja se primeni od strane majke prolazila placentu i lek bi dospevao u krvotok ploda. Pošto je u krvotoku ploda manja koncentracija proteina plazme za koje se lek vezuje, daleko je veća slobodna frakcija leka u krvotoku fetusa u 27

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
odnosu na slobodnu frakciju leka u organizmu majke. Prema tome, majka moţe da uzima uobiĉajenu dozu leka koja moţe da ispolji teška neţeljena delovanja na plod jer je slobodna frakcija leka kod fetusa mnogo veća. Pored lekova, tj. xenobiotika, brojne endogene materije se vezuju za proteine plazme. Jedna od karakteristiĉnih endogenih materija je nekonjugovani bilirubin (nastaje u organizmu iz hemoglobina cirkulišućih eritrocita 80%, a oko 20% nastaje iz drugih hem proteina i slobodnog hema u jetri i od uništenih eritrocitnih prekursora u koštanoj srţi ili ubrzo nakon njihovog otpuštanja u cirkulaciju. Razgradnja hema do bilirubina zahteva prisutnost kiseonika i NADPH. Katalizator te reakcije je hemoksigenaza. U organizmu nalazimo tri oblika bilirubina: nekonjugovani, mono i dikonjugovani. Nekonjugovani (vezani ili indirektni) bilirubin se u krvi većinom prenosi vezan za albumine plazme), što je posebno znaĉajno za uzrast novorođenĉeta kod koga je ĉesto izraţen proces hemolize, tj. proces povećane produkcije nekonjugovanog bilirubina. On se vezuje za proteine plazme i time se onemogućava prolaţenje u CNS jer krvno-moţdana barijera kod novorođenĉeta nije razvijena, a sam bilirubin ukoliko nije konjugovan ima sposobnost prolaska te barijere. Zbog toga kod odojĉadi treba izbegavati primenu onih lekova koji će se u znaĉajnoj meri vezati za proteine plazme i kompeticijom istisnuti bilirubin kao endogenu materiju koja se vezala za proteine plazme. Rezultat toga je pojava kernikterusa – nagomilavanje bilirubina u delovima CNS-a što dovodi do encefalopatije. Do ovih pojava moţe dovesti primena sulfonamida, tj. lekova koji se intenzivno vezuju za proteine plazme i dovode do istiskivanja bilirubina. Znaĉajna je interakcija između varfarina i aspirina. Varfarin je lek koji se u 98% vezuje za proteine plazme, a svega 2 % unetog varfarina je farmakološki aktivno. Deluje kao oralni antikoagulantni lek, a aspirin kao antiinflamatorni lek. Kod osoba koje uzimaju varfarin u terapijske svrhe, ako se primeni aspirin, diklofenak ili neki sliĉan lek, doći će do istiskivanja varfarina, tj. pošto se svi ovi lekovi, kao i varfarin, veţu za proteine plazme u velikom procentu i to za isto mesto, dolazi do istiskivanja varfarina, uvećanja njegove slobodne frakcije u plazmi i sklonosti ka krvarenje, a to je najteţe neţeljeno dejstvo varfarina. BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA (metabolizam) Lekovi se u organizam unose najĉešće peroralno nakon ĉega se resorbuju, a najĉešći vid prolaska leka kroz biološku membranu je pasivna difuzija. Da bi lek pasivnom difuzijom bio resorbovan iz sluznice GIT-a on treba da bude liposolubilan, tj. lipofilan, jer liposolubilni lekovi bolje prolaze kroz biološke membrane. Nakon određenog vremena liposolubilne materije dospevaju u tubule bubrega, glavni organ za eliminaciju lekova, a drugi naĉin eliminacije je putem ţuĉi. Ukoliko lek na nivou tubula bubrega ostane u lipofilnom obliku, on podleţe procesu tubularne resorpcije kao i sve liposolubilne materije. Odnosno, ako ne dođe do biotransformacije leka, lek će kruţiti u organizmu i to onemogućava njegovu eliminaciju. Glavni cilj biotransformacije lekova je povećanje hidrosolubilnosti lekova uvođenjem funkcionalnih grupa. Postoje dve faze biotransformacije tj. metabolizma lekova: I faza je faza transformacije (kataboliĉke reakcije) II faza je reakcija konjugacije (sintetiĉke reakcije)  I faza Postoje 3 tipa reakcija I faze biotransformacije lekova: 1. reakcije oksidacije 2. reakcije redukcije 3. reakcije hidrolize Glavna karakteristika I faze metabolizma lekova je promena hemijske strukutre u molekulu leka, a to podrazumeva uvođenje funkcionalnih grupa u osnovnu hemijsku strukturu leka. Nakon uvođenja tih grupa (najĉešće hidroksilne ili metil grupe), lek će biti pripremljen za odvijanje II faze metabolizma leka. Najĉešće tu I fazu biotransformacije ĉine reakcije oksidacije, redukcije i hidrolize.  Reakcije oksidacije - karakterišu se uvođenjem atoma kiseonika u molekul leka ili oduzimanjem vodonika iz molekula i ne zahtevaju znaĉajan utrošak energije. Lek + O2 + NADPH + H+ → Lek-OH + H2O + NADP+ (uvođenje OH grupe, oxidacija NADP koenzima i stvaranje molekula H2O) 28

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
Reakcije oxidacije se odvijaju preko izoenzima, tj. enzimskog sistema citohroma P450. Izoenzimi iz grupe Cyt-P450 su monooxigenaze koje se nalaze na membranama glatkog endoplazmatskog retikuluma, a upravo glatki endoplazmatski retikulum je mesto gde se najvećim delom odvijaju reakcije oksidacije. Lekovi koji se oksiduju preko citohroma P450, reakcije oksidacije koje su vezane za Cyt-P450 su : 1. alifatiĉna hidroxilacija – uvođenje -OH grupe u alifatiĉni boĉni lanac leka. 2. aromatiĉna hidroxilacija – uvođenje -OH grupe u aromatiĉni benzenov prsten leka. 3. N-dealkilacija – oduzimanje alkil radikala sa atoma N. 4. O-dealkilacija – oduzimanje alkil grupe sa O2. 5. O deaminacija 6. S-oxidacija – oksidacija vršena na atomu S 7. N-oxidacija – oksidacija na atomu N, tj. uvođenje O2 na atom N. 8. formiranje epoxida – cepanje dvostruke veze između dva susedna C atoma, a prostor između njih se premošćuje jednim kiseonikom. Epoksidi imaju snaţan afinitet prema proteinskim strukturama za koje se trajno vezuju.

Reakcije oxidacije koje ne zavise od Cyt-P450: 1. alkoholna i aldehidna dehidrogenacija Reakcija koja ne zavisi od Cyt-P450 je metabolizam alkohola, tj. oxidacija etanola, a prvi enzim koji oxiduje etanol je alkohol dehidrogenaza, nakon ĉega nastaje acet-aldehid. Drugi enzim koji oxiduje acet-aldehid je aldehid dehidrogenaza, a konaĉni produkt je acetat. Aldehid dehidrogenaza je enzim koji ĉesto moţe biti inhibisan nekim lekovima, a kao posledica toga se javlja nagomilavanje acet-aldehida u krvi. 2. oxidativna deaminacija - tipiĉna za metabolizam biogenih amina, pre svega noradrenalina i histamina 3. dekarboxilacija - je karakteristiĉna za lek levodopa

29

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije

Citohrom P450 obuhvata veliki broj izoenzima koji mogu da vrše reakcije oxidacije, a najznaĉajniji je izoenzim 3A4 zbog toga što vrši najveći broj tih reakcija, tj. metaboliše najveći broj lekova preko reakcije oksidacije. Sok od grejpfruta inhibiše CYT 3A4, prema tome moţe znaĉajno da utiĉe na metabolizam lekova koji se putem ovih izoenzima metabolišu:  blokatori Ca++ kanala  većina benzodijatepika  većina inhibitora HIV proteaze  većina inhibitora HMG-CoA reduktaze (statini - hipolipemijski lekovi)  ciklosporin  većina nesedativnih H1 – antihistaminika  cisaprid Ukoliko se istovremeno primene dva leka koja se metabolišu istom podvrstom citohroma, reakcije oksidacije će biti usporene. Statini su inhibitori enzima koji sintetiše holesterol u krvi (hipolipemijski lekovi koji se primenjuju u kardiologiji). Skraćenica HMG-CoA – hidroxi-metil-glutaril-CoA, a enzim je reduktaza (ukljuĉen u biosintezu holesterola). CYT 3A4 moţe biti inhibisan ili indukovan tako da i koncentracija svih ovih lekova zavisi od funkcionalnog stanja izoenzima koji metabolišu ove lekove, samim tim i neţeljena dejstva ovih lekova variraju od indukcije ili inhibicije izoenzima koji ih metabolišu. Široko primenjivani antialergijski lekovi koji se koriste u leĉenju polenske kijavice, alergijskog rinitisa (H1 antihistaminici) se metabolišu preko citohroma 3A4. Za njih je karakteristiĉno da, ukoliko im se poveća koncentracija u krvi, ispoljavaju neţeljeno delovanje na miokard, a to znaĉi da ako dodje do slabljenja Cyt 3A 4, rezultat je povećanje koncentracije antihistaminika u krvi što se loše odraţava na funkciju miokarda. Cisaprid je lek koji se primenjuje u terapiji gastro-intestinalnih poremećaja. Induktori i inhibitori Cyt 3A4 Induktori:  fenitoin - antiepileptik  fenobarbiton - antiepileptik  barbiturati - antidepresivi  metronidazol - antibakterijski lekovi  karbamazepin - antiepileptik  rifampicin- antituberkulotin  hroniĉno trovanje etanolom - snaţno indukuje 3A4  grizeofulvin - antigljiviĉni lek Inhibitori :  eritromicin - makrolidni antibiotik  valproiĉna kiselina (valproat) - antiepileptik  izonijazid - antituberkulotik  cimetidin - za leĉenje peptiĉkog ulkusa  akutno trovanje etanolom  ritonavir  ciprofloksacin

Ukoliko se zajedno sa nekim lekom (koji se metaboliše preko citohroma 3A 4) istovremeno primeni i:  induktor – koncentracija tog leka će biti smanjena  inhibitor – koncentracija tog leka moţe biti drastiĉno povećana. U oxidativne reakcije spadaju i reakcije epoxidacije. One se dešavaju kada je glavni metaboliĉki put nekog leka zasićen u organizmu, tj. stvaranje epoxida pripada kategoriji aktiviranja alternativnog metabolizma nekog leka. Reakcije epoxidacije karakteriše kidanje dvostruke veze između dva ugljenikova atoma, a između njih se nagrađuje 30

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
atom kiseonika. Nastaje jedinjenje epoksid koji ima visok afinitet prema proteinskim strukturama unutar ćelije (mitohondrije, ćelijska membrana, ostale organele). Zbog toga dovode do 2 tipa toxiĉnih reakcija – akutnih i hroniĉnih. Akutne su one koje se vide trenutno nakon stvaranja epoxida, a najznaĉajnije akutne reakcije su hepatotoxiĉnost i renotoxiĉnost, koje nastaju usled afiniteta epoxida prema proteinskim membranama unutar ćelija. Epoxidi imaju afinitet i prema DNK i RNK, tj. dovode do njihovog oštećenja, te zbog toga dovode i do odloţenih, hroniĉnih, neţeljenih reakcija što se manifestuje kao mutageno, kancerogeno delovanje. Reakcije redukcije - u osnovnu strukturu leka se uvodi atom vodonika na kiseoniku ili azotu. Produkti ovih reakcija su aktivni metaboliti. Ove reakcije su karakteristiĉne za biljni svet jer zahtevaju utrošak velike koliĉine energije. Neki lekovi se metabolišu i ovim tipom reakcija, npr : 1. nitro-redukcijom - hloramfenikol, benzodijazepini, nitroglicerol 2. dehalogenizacijom - opšti anestetici 3. karbonilnom redukcijom - lekovi koji deluju na opijatne receptore

Reakcije hidrolize – postoje 2 tipa : 1. amidna hidroliza - reakcija koja se odvija posredstvom peptidaza, a najznaĉajnije endopeptidaze koje vrše ovu reakciju su renin i angiotenzin konvertujući enzim (renin-angiotenzinogen-AT1; ACE-AT2) 2. estarska hidroliza – predstavja ĉešću reakciju za koji su odgovorne esteraze. Razgradnja sukcinil holina u plazmi je pod dejstvom pseudoholin esteraze, a razgradja epoxida se odvija pod dejstvom enzima epoxid hidrolaze. Angiotenzin 2 je peptid od 8 aminokiselina koji ima ulogu u vazokonstrikciji (suţavanju krvnih sudova), i podstiĉe luĉenje andosterona (hormona nadbubreţne ţlezde) koji povećava koncentraciju Na + jona u krvi. Znaĉi, funkcija angiotenzina 2 je povećanje krvnog pritiska. Angiotenzin 1 se sastoji iz 10 aminokiselina i nema fiziološku ulogu. Iz njega se pomoću enzima ACE (angiotenzin konvertujući enzim) dobija angiotenzin 2.  II Faza Druga faza podrazumeva spajanje (konjugaciju) leka ili nastalog metabolita iz I faze sa endogenim supstancama koje već postoje u hepatocitima, a to za cilj ima povećanje hidrosolubilnosti nastalog spoja, tj. konjugata. Reakcijama konjugacije uvek nastaju inaktivni hidrosolubilni konjugati. U II fazi, za razliku od I faze, ne dolazi do promena na nivou osnovne strukture leka. Najĉešće reakcije II faze biotransformacije su vezivanje leka ili produkta I faze sa :  glukuronskom kiselinom (glukuronidacija) - enzim koji vrši ovu reakciju je glukuronil transferaza. Donor kiseline je uridin-difosfat-glukuronska kiselina iz jetre, a moţe se obavljati i sa kortikosteroidima ili bilirubinom. Hloramfenikol, bilirubin, morfin, dijazepam, digoksin. Enzim glukuronil-transferaza je nerazvijen kod fetusa, novorođenĉadi i odojĉadi pa se tokom ovog perioda ne daju lekovi koji se inaktivišu pomoću ovog enzima.  sulfatnom grupom (sulfatacija) - reakcije sulfatacije su neophodne za procese inaktivacije steroidnih hormona ali i za aktivaciju heparina, a odigravaju se pod dejstvom enzima sulfotransferaze. Metildopa  acetil grupom (acetilacija) - uz pomoć N-acetil transferaze, donor sirćetne kiseline je acetil-CoA. Sulfonamidi (antibakterijski lekovi), izonijazid (antituberkulotik), prokain-amid (antiaritmik)  aminokiselinama - karakteristiĉno za aromatiĉna jedinjenja (glicin + benzoeva kis. = hipurna kiselina)  glutationom - vezivanje epoxida, merkatopurna kis. Glutation je glavna endogena detoxikaciona supstanca koja postoji u hepatocitima.  metilacija - na atom kiseonika (O-metilacija) i metinacija na atom azota (N-metilacija). Svaki lek unet u organizam podleţe procesu biotransformacije, tj. metabolizmu koji se odvija u jetri. Međutim, postoje i neki lekovi koji se iz organizma izbacuju nepromenjeni, npr. penicilin, koji ne podleţe ni I ni II reakciji biotransformacije već se putem bubrega izluĉuje potpuno nepromenjen. Drugu grupu lekova ĉine lorazepam i oxazepam koji preskaĉu prvu fazu metabolizma i metabolizuju se samo konjugacijom, spajanjem sa glukuronskom kiselinom i u obliku glukuronida se eliminišu putem bubrega. Rezultati metabolizma lekova: Lek se moţe metabolisati u neaktivni metabolit koji se moţe i ne mora konjugovati pre eliminacije. Ili se moţe metabolisati u aktivni metabolit koji obiĉno ima slabije dejstvo u odnosu na lek iz koga je nastao. Medjutim, nekada je posledica metabolizma leka nastajanje metabolita koji ima jaĉe dejstvo od leka od koga je nastao. Npr. fenacetin 31

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
se metaboliše u paracetamol koji ima jaĉe analgetiĉko delovanje od samog fenacetina. Metabolit morfina, morfin-6glukuronid ima jaĉe analgetiĉko delovanje od samog morfina, a kodein se u organizmu metaboliše u sam morfin. Rezultat biotransformacije moţe biti pretvaranje proleka (neaktivne supstance) u aktivni lek, npr. enalapril je prolek koji se u jetri deesterifikacijom pretvara u aktivni enalaprilat. Kao posledica metabolizma leka, moţe nastati i toxiĉni metabolit, najĉešće kada je zbog unosa veće koliĉine leka glavni metaboliĉki lek prezasićen. Npr. paracetamol je lek sa širokom primenom i deluje kao analgetik i antipiretik, ali ukoliko se iz nekog razloga uzme veća koliĉina ovog leka, on moţe da ispolji toxiĉna delovanja jer se 95% ovog leka metaboliše reakcijama II faze metabolizma, tj. glukuronidacijom i sulfatacijom, a svega 5% paracetamola podleţe oksidaciji preko Cyt-P450 pri ĉemu nastaje reaktivni metabolit, N-acetil-benzokinin-imin koji moţe oštetiti hepatocite. Odnosno, u uslovima niske koncentracije glutationa u jetri, nastaju veće koliĉine ovog štetnog metabolita koji moţe izazvati nekrozu hepatocita. U uslovima trovanja paracetamolom, pojaĉano se stvara reaktivni metabolit, a koliĉina glutationa u jetri je nedovoljna da izvrši detoxikaciju i dolazi do ispoljavanja hepatotxiĉnosti. Terapija takvog trovanja paracetamolom se sastoji u davanju supstanci koje imaju sposobnost regeneracije, tj. povećanja koncentracije glutationa, a to su acetil ili karbocistein, tj. donori sulfhidrilnih grupa (-SH grupa). Metabolizam najvećeg broja lekova se odvija u jetri, tj. hepatocitima, međutim, postoje i lekovi koji deluju van jetre. Npr. acetilholin esteraza deluje na sinaptiĉkoj pukotini, a izoenzim acetil-holin esteraze je pseudoholin esteraza koja se nalazi u cirkulaciji i koja razgrađuje estre u plazmi. Metabolizam vitamina D je primer metabolizma koji se odvija u većem broju organa. Stvaranje aktivnog oblika vitamina D se vrši u koţi, zatim se hidroxilacija odigrava u jetri, a najaktivniji oblik ovog vitamina nastaje u bubregu. Alfa-metildopa i levodopa su lekovi ĉiji se metabolizam odigrava pod dejstvom enzima dopadekarboxilaze. Ovaj enzim α-metildopu metaboliše u CNS-u a levodopu u CNS-u i na periferiji. Veliki broj lekova se metaboliše i u intestinalnom traktu, npr. primena antibiotika širokog spektra koji dovode do uništavanja bakterijske flore moţe znaĉajno uticati na metabolizam lekova koji se preko bakterija u intestinalnom traktu metabolišu. FAKTORI KOJI UTIĈU NA METABOLIZAM LEKOVA 1. Genetski faktori Postoje osobe koje imaju urođeni nedostatak enzima N-acetil transferaze koji uĉestvuje u reakcijama konjugacije (spajanja sa acetil grupom) i znaĉajan je za metabolisanje antituberkulotika izonijazida. Kod osoba kod kojih postoji deficit aktivnosti N-acetil transferaze, metabolisanje izonijazida će biti usporeno i koncentracija ovog leka u krvi će biti veća u odnosu na osobe kod kojih je aktivnost N-acetil transferaze povećana, a koncentracija izonijazida smanjena. Osobina izonijazida je da ima sposobnost da vezuje vitamin B6 (ili piridoxin), te ako se izonijazid ne pojavi u krvi u većoj koncentraciji (zbog smanjene aktivnosti N-acetil transferaze), moţe dovesti do neuroloških poremećaja. Kod ljudi koji imaju urođeni nedostatak N-acetil transferaze doći će do pojave neuropatija zbog toga što je koliĉina nemetabolisanog leka u krvi povećana i on se kao takav povećano vezuje vitamin B 6. Kod ljudi koji imaju povećanu aktivnost ovog enzima, u jetri se povećano stvara hepatotoksiĉni metabolit izonijazid acetat koji ima toksiĉno dejstvo na ćelije jetre, tj. izaziva hepatitis. Ukoliko se javi hepatotoksiĉnost prilikom primene ovog leka, terapiju treba prekinuti. Kod pacijenata kod kojih je aktivnost N-acetil transferaze smanjena, ne treba povećavati dozu leka izonijazida, zato što izonijazid u krvi uvek postiţe koncentracije koje su iznad zadovoljavajućeg terpijskog efekta. Drugi enzim ĉija aktivnost moţe biti genetski promenjena je pseudoholin esteraza, cirkulišući enzim koji vrši reakcije estarske hidrolize, tj. razgrađuje estre u krvi. Ukoliko se kod pacijenata kod kojih je aktivnost ovog enzima genetski smanjena, primeni sukcinil holin (miorelaxans), mišićna relaxacija će biti produţena i ovo je opasno kod pacijenata koji su podvrgnuti hiruškoj operaciji te se stavljaju na veštaĉki respirator jer su disajni putevi onemogućeni. 2. Dob Na aktivnost enzima kao što je glukuronil transferaza pored genetskih faktora, utiĉe i dob, tj. uzrast (posmatrano od fetusa pa do odraslih osoba). Kod fetusa, novorođenĉadi i odojĉadi reakcije konjugacije, tj. II faze metabolisanja lekova su nedovoljne, odnosno, u njihovom organizmu su daleko razvijenije I faze metabolisanja lekova, dok su kod odraslih osoba intenzivnije reakcije II faze biotransformacije. 32

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
Enzim glukuronil transferaza metaboliše bilirubin, a pošto je kod novorođenĉadi aktivnost ovog enzima smanjena, moţe doći do razvoja neonatalne ţutice, pojave kernikterusa i razvoja encefalomalacije. Kod novorođenĉadi sa hiperbilirubinemijom, primenjuje se fenobarbiton, jer je on jedan od univerzalnih induktora enzima jetre kao i fototerapija kojom nastaju izomeri bilirubina koji se lako i brzo izluĉuju putem bubrega. Ukoliko kod novorođenĉadi i odojĉadi dođe do pojave meningoencefalitisa, primenjuje se antibiotik hloramfenikol. Međutim, to je lek koji se metaboliše glukuronidacijom, a pošto je aktivnost glukuronil transferaze fiziološki nedovoljna kod odojĉadi i novorođenĉadi moţe doći do pojave „sindroma sive bebe“ koji se odlikuje cirkulatornim kolapsom i cijanozom. Zbog toga hloramfenikol primenjujemo tako što ograniĉavamo interval doziranja i lek doziramo na kilogram telesne mase deteta. Pošto su kod odraslih osoba aktivnosti enzima I faze biotransformacije smanjene, a reakcije II faze u manjoj meri usporene, ne treba prepisivati lekove koji se oxiduju, nego lekove koji se iz organizma eliminišu nepromenjeni ili se metabolišu reakcijama konjugacije (npr. lorazepam i oxazepam). Takođe, kod odraslih osoba moţemo redukovati dozu lekova koji se metabolišu reakcijama I faze. 3. Uticaj bolesti na metabolizam lekova U sluĉaju patoloških stanja u organizmu, metabolizam lekova je izmenjen. Npr. u oboljenjima jetre kod kojih je smanjen protok krvi kroz jetru smanjena je i aktivnost enzima ovog organa. Ukoliko je produkt metabolisanja nekog leka neaktivni metabolit, aktivnost tog leka u uslovima insuficijencije jetre će biti pojaĉana, a ukoliko se u sluĉaju insuficijencije jetre primenjuje prolek, lek će imati smanjeno delovanje. Poremećaj funkcije štitaste ţlezde (hipo i hipertireoidizam) ima uticaj na metabolizam lekova. U sluĉaju hipotireoze, metabolizam je generalno smanjen, te je i samo metabolisanje lekova usporeno, a njihove koncentracije u krvi su povećane. U sluĉajima hipertireoze, metaboliĉki procesi su ubrzani, a koncentracije lekova u krvi su sniţene zbog njihovog intenzivnog metabolisanja u jetri. U sluĉaju renalne insuficijencije, ukoliko se putem bubrega eliminiše lek koji je nepromenjen, potrebno je smanjiti tu dozu leka zato što će takav lek ispoljiti pojaĉana delovanja, a ako se bubrezima eliminiše lek u obliku neaktivnog metabolita, faza renalne insuficijencije neće imati efekta na farmakološke osobine leka. U sluĉaju insuficijencije bubrega neće doći do sinteze najaktivnijeg oblika vitamina D, a to je oblik sa dve -OH grupe. Kod ovih pacijenata moramo supstituisati vitamin D. Druga materija koju moramo supstituisati kod hroniĉne bubreţne insuficijencije je eritropoetin. Kod srĉane insuficijencije krvotok u organizmu je usporen te je i sam metabolizm leka usporen, a njegovo delovanje produţeno. Zbog toga lekove kod pacijenata koji pate od srĉane insuficijencije moramo primenjivati u korigovanim, tj. smanjenim dozama. 4. Spoljašnja sredina Hrana, voda, radna sredina utiĉu na metabolizam lekova. Pojedini sastojci hrane mogu znaĉajno uticati na aktivnost nekih enzima. Npr. sok od grejpfruta inhibiše Cyt 3A4 što znatno moţe povećati koncentraciju lekova koji se putem ovog izoenzima metabolišu. Aromatiĉni ugljovodonici deluju obrnuto, tj. indukuju aktivnost enzima jetre i koncentracija lekova u krvi će biti smanjena. Radnici koji rade u fabrikama boja i lakova su exponirani aromatiĉnim ugljovodonicima što indukuje aktivnost mikrozomalnih enzima jetre, te je koncentracija lekova u krvi kod ovih ljudi smanjena. Radioaktivno zraĉenje deluje inhibitorno na enzime jetre. Upotreba više lekova zajedno utiĉe na proces biotransformacije lekova jer lekovi indukuju ili inhibišu aktivnost enzima. Npr. upotreba barbiturata zajedno sa nekim drugim lekovima smanjuje njihovu koncentraciju zato što su barbiturati opšti induktori mikrozomalnih enzima. Obrnuto, upotreba eritromicina (makrolidni antibiotik) ili nekih antigljiviĉnih lekova znaĉajno povećava koncentraciju nekih lekova koji se sa njima istovremeno primenjuju jer se radi o lekovima koji inhibišu citohrome. Indukcija enzima Primena lekova indukuje sintezu proteina (enzima), ĉime se organizam brani od xenobiotika. Mikrozomalni enzimi su lokalizovani na nivou glatkog endoplazmatskog retikuluma (ER), a sama indukcija ovih enzima dovodi do njegovog uvećanja. Indukcija mikrozomalnih enzima je reverzibilan proces. Postoji više tipova indukcije i u zavisnosti od toga potreban je razliĉit vremenski period da do indukcije enzima dođe. Tipovi indukcije:  fenobarbitonski tip – univerzalni tip indukcije enzima, odvija se preko tzv. androstanskog receptora. Neophodno je da prođe nekoliko dana da bi došlo do indukcije enzima fenobarbitona (indukuje se aktivnost Cyt 2A,B,C,D) 33

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
 metilholantrenski tip – induktori su aromatiĉni ugljovodonici, a pojaĉava se aktivnost Cyt 1A, a da bi došlo do indukcije potrebno je samo nekoliko sati.  rifampicinski tip - indukcije enzima ostvaruje se preko pregnan X-receptora i dovodi do pojaĉane sinteze transportnih glikoproteina u hepatocitima. Biološka raspoloţivost leka Biološka raspoloţivost leka je odnos između koliĉine leka koji nepromenjen dospeva u sistemsku cirkulaciju i ukupne koliĉine leka prisutne u farmaku. Kreće se od 1-100%.

Per os primena leka: GIT - sistem vene porte – jetra (metabolizam) – sistemska cirkulacija - organi ili tkiva u kojima lek ispoljava svoje dejstvo. Ukoliko se lek intenzivno metaboliše u jetri prilikom prvog prolaska nakon per os primene, mala koliĉina nepromenjenog leka dospeva u sistemsku cirkulaciju, tj. lek ima izraţen „efekat prvog prolaska“ koji je obrnuto proporcionalan biološkoj raspoloţivosti leka. Lekovi koji imaju izraţen „efekat prvog prolaska“ su lekovi male biološke raspoloţivosti i oni se primenjuju na naĉin kojim bi se zaobišla jetra i izbegao metabolizam pri prvom prolasku kroz jetru. Npr. nitroglicerin, morfin, verapamil, lidokain. Nitroglicerin se zbog toga primenjuje sublingvalno ili ako se primenjuje per os, njegova doza mora biti znatno veća od doze koja je u lingvaleti, tj. veća za vrednost efekta prvog prolaska kroz jetru. IZLUĈIVANJE (ELIMINACIJA) LEKOVA U eliminaciji lekova uĉestvuju: bubrezi, jetra (ţuĉ), pluća, pljuvaĉka, koţa i mleko. Bubrezi su organi preko kojih se eliminiše najveći broj lekova. Procesi koji utiĉu na kretanje leka i njegovu eliminaciju preko bubrega su: glomerularna filtracija, tubularna reapsorpcija i sekrecija. Glomerularna filtracija se odvija na kapilarima glomerula (loptice u kojima se nalazi mreţa kapilara u kojima se vrši filtracija kroz pore u primarnu mokraću), a njena vaţna odlika je da kroz bubreţni filtar ne mogu proći lekovi ĉija je molekularna masa veća od 50,000 D. Samo u sluĉaju upale bubrega, kada su pore proširene, mogu se eliminisati i veći molekuli iz organizma. Takođe, glomerularnom filtracijom se ne mogu izbaciti lekovi vezani za proteine plazme, a to znaĉi da glomerularnoj filtraciji podleţe jedino slobodna frakcija leka. Klirens nekog leka je volumen plazme koji se od leka oĉisti u jedinici vremena nekim od navedenih mehanizama. Glomerularnu filtraciju poredimo sa klirensom kreatinina. Kreatinin je endogena materija azotnog porekla koja u organizmu podleţe iskljuĉivo procesu glomerularne filtracije. Klirens kreatinina je referentni klirens pomoću koga pratimo i izraĉunavamo klirens lekova koji su trenutno u organizmu. Sledeći proces je tubularna reapsorpcija koja umanjuje eliminaciju nekog leka putem bubrega. Ukoliko lek u bubreţne tubule dospe u nepromenjenom stanju, on se neće disocirati (nejonizovani liposolubilni oblici) i neće biti eliminisan, već će podleći procesu tubularne reapsorpcije. Materija pomoću koje se opisuje proces tubularne reapsorpcije je PAH (klirens za PAH je 600 ml/min), a to znaĉi da se lek u velikom procentu resorbuje na nivou bubreţnih tubula.

34

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
Treći proces koji se vrši na nivou tubula je tubularna sekrecija i ona je najĉešće aktivni transport (nikada nije pasivna difuzija). Razlikujemo aktivni transport kiselih i aktivni transport baznih lekova (diuretici koji štede kalijum), odnosno, kiseline i baze mogu da budu aktivno sekretovane u lumen bubreţnih tubula. Lek koji pripada slabim kiselinama koje se eliminišu tubularnom sekrecijom je penicilin (u nepromenjenom obliku). Na nivou tubularne sekrecije su moguće brojne interakcije lekova. Npr. ako se istovremeno u organizam unesu dve materije koje se eliminišu istim eliminacionim sistemom (tubularnom sekrecijom), kao što su penicilin i probenecid, doći će do povećanja koncentracije tih materija. Probenecid je kiselina koja se eliminiše aktivnim transportom u tubulima bubrega, tj. tubularnom sekrecijom tako da ovaj lek dajemo pacijentima kod kojih je potrebno da koncentracija penicilina u krvi duţe zadrţi na višem nivou. Proximalni i distalni tubuli bubrega povezani su procesom tubularne sekrecije, jer se ona odvija prvo na nivou proksimalnih, a zatim distalnih tubula. Proces tubularne reapsorpcije se odvija na nivou Henleove petlje, tj. na nivou medule bubrega. Ova reakcija se odnosi jedino na lekove koji se nalaze kao slobodna frakcija u plazmi. Pomoću klirensa kreatinina moţe se izraĉunati i koliĉina glomerularne filtracije leka koji je vezan za proteine plazme. Dakle, mali molekuli se izluĉuju preko glomerularne filtracije, i to ako su jonizovani (kiseline u alkalnoj mokraći, baze u kiseloj). U sluĉaju nejonizovanih malih molekula (kiseline u kiseloj mokraći, baze u baznoj), iz glomerularne filtracije oni se vraćaju u krvotok procesom reasorpcije. Tako ćemo u sluĉaju predoziranja nekim baznim xenobioticima (amfetamin) morati da zakiselimo mokraću (vitamin C)da bi se povećala exkrecija. Veliki molekuli se izluĉuju iz organizma putem tubularne sekrecije. U uslovima bubreţne insuficijencije eliminacija putem bubrega je smanjena, tj. oteţana. U tom sluĉaju, ako se bubrezima izluĉuju lekovi koji su nepromenjeni, njihovu dozu treba smanjiti, odnosno, produţiti interval doziranja (npr. penicilin). Uzrast (starost) mnogo utiĉe na glomerularnu filtraciju, tubulsku sekreciju i reapsorpciju. Kod trudnica, protok krvi kroz bubrege je smanjen, tako da zbog toga primena lekova za sniţavanje krvnog pritiska moţe biti kontraindikovana, tj. ne treba primenjivati lekove koji će taj smanjen protok krvi dodatno smanjiti, jer to moţe dovesti do neonatalne i fetalne anurije (dnevno izluĉivanje urina, diureza je manja od 50 - 100 ml/dan). Tokom trudnoće se koliĉina vode povećava u organizmu, a samim tim i koncentracija leka u plazmi se smanjuje i potrebno je više vremena da bi došlo do eliminacije leka iz organizma jer je potreban veći protok krvi kroz bubreg. Na nivou eliminacije lekova putem bubrega moguće su brojne interakcije, npr. penicilin i probenecid. Jetra, takođe, zauzima znaĉajno mesto u eliminaciji lekova. Liposolubilne materije se ne mogu izluĉiti putem bubrega (reasorbuju se), neophodna je njihova transformacija (metabolizam) u jetri. Nakon toga, metabolit moţe ili da se vrati u krv, pa da se izluĉi preko bubrega, ili da se izluĉi direktno putem ţuĉi, a to zavisi od pH. Lekovi koji se preko jetre eliminišu putem ţuĉi, karakterišu se hepatiĉnim klirensom – volumen plazme koji se u jedinici vremena oĉisti od leka putem ţuĉi. Ukupni klirens je ona zapremina plazme koja se proĉisti od lekova svim putevima izluĉivanja (ml/min). Lekovi koji se eliminišu putem ţuĉi i fecesa su: eritromicin i makrolidni antibiotici. Putem ţuĉi i bubrega mogu se izluĉivati doxiciklin i klaritomicin, to je znaĉajno jer ove lekove moţemo davati i pacijentima sa oštećenjem jetre ili bubrega. Izbegava se nagomilavanje leka u organizmu pa će se on izluĉivati alternativnim putem. U sluĉaju lekova koji se eliminišu na ovaj naĉin, vaţan proces predstavlja i enterohepatiĉka recirkulacija – kruţenje leka između jetre i intestinalnog trakta. Naime, nakon II faze metabolisanja lekova dolazi do stvaranja hidrosolubilnih konjugata, a pored osobine da se eliminišu putem bubrega je i njihova enterohepatiĉka recirkulacija.

35

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
Oni imaju sposobnost odlaska i nagomilavanja u ţuĉnoj kesi, nakon ĉega se ţuĉnim putevima ponovo vraćaju na nivo intestinalnog trakta. Bakterije intestinalnog trakta produkuju enzim β-glukuronidazu koji razlaţe konjugate na metabalit i materiju sa kojom je došlo do konjugacije. Primer leka koji podleţe enterohepatiĉkoj recirkulaciji je digitoxin koji se primenjuje u kardiologiji i njegova eliminacija iz organizma je produţena. Posledice enterohepatiĉke recirkulacije su:  produţeno dejstvo lekova (morfin i etinilestradiol se koncentruju u ţuĉi u obliku glukuronida)  interakcije lekova na nivou enterohepatiĉke recirkulacije (tetraciklini umanjuju dejstvo oralnih kontraceptiva) Znaĉaj enterohepatiĉke recirkulacije:  razgrađnja i sinteza endogenih supstanci  razgradnja holesterola u jetri

 sinteza žučnih kiselina u jetri
 konjugacija sa glicinom i taurinom  fiziološka uloga konjugata ţuĉnih kiselina u intestinalnom traktu  mehanizam delovanja lekova  jonoizmenjivaĉke smole – holestipol i holestiramin prekidaju enterohepatiĉku recirkulaciju ţuĉnih kiselina koje su znaĉajne u varenju i dovode do hipovitaminoze ako ne funkcionišu kako treba  leĉenje oboljenja ţuĉnih puteva  amoxicilin i ampicilin (Pentrexyl®) se visoko koncentruju u ţuĉnoj kesi  nafcilin Lekovi se mogu eliminisati i preko pluća, a uslov za ovakav tip eliminacije je da se lek nalazi u obliku gasa, (isparljive liposolubilne supstance, neki rastvaraĉi) Npr. opšti anestetici koji se primenjuju kao gasovi eliminišu se preko pluća, takođe i alkoholi. U manjoj meri lekovi se izluĉuju i putem znoja. Lekovi mogu biti eliminisani i putem pljuvaĉke (aktivni transport ili prosta difuzija), a odlika ovih lekova je da oni podleţu tzv. enterosalivarnoj recirkulaciji. Enterosalivarna recirkulacija je karakteristiĉna za neke lekove iz grupe antibakterijskih lekova, kao što je metronidazol, antipileptici, antidepresivi, zatim fluor koji svoje dejstvo u organizmu ostvaruje upravo putem enterosalivarne recirkulacije, jer tek nakon njegovog dospevanja iz krvi u pljuvaĉku dolazi do ugradnje fluora u hidroxiapatit i stvaranja fluor-hidroxiapatita. Preko sluzokoţe creva izluĉuju se teški metali. Koţa i mleko su, takođe, putevi eliminacije lekova. Izluĉivanje lekova putem mleka je uslovljeno fiziĉko-hemijskim karakteristikama mleka i krvi i fiziĉko-hemijskim karakteristikama leka. pH mleka u odnosu na pH krvi je niţi (pH=6,6) tako da će u mleko teţe prodirati slabo kiseli lekovi koji će se koncentrovati, tako da, bez obzira na to da li se radi o leku koji je slaba kiselina ili slaba baza, pravilo je da lekove u periodu laktacije treba uzimati u što manjoj dozi.

36

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
FARMAKOKINETIKA Poluvreme eliminacije je vreme potrebno da se poĉetna (uneta) koncentracija leka smanji za 50%. Raĉuna se prema sledećoj jednaĉini: t ½ = ln2/ke Na prikazanom grafiku kriva B predstavlja linearnu kinetiku eliminacije koja je karakteristiĉna za većinu lekova. U ovom sluĉaju brzina eliminacije leka iz organizma je direktno proporcionalna njegovoj koncentraciji u organizmu, što je veća koncentracija leka u krvi, on će se brţe izluĉivati. Znaĉi kinetika je I reda, odn. dC/dt = -kC S druge strane, kriva A oznaĉava proces eliminacije koji se odigrava konstantnom brzinom, nezavisno od koncentracije leka u krvi. Prema ovoj kinetici se izluĉuju salicilati, alkohol i fenition. Za kinetiku u kojoj se u svakoj jedinici vremena eliminiše ista koliĉina leka iz krvi kaţemo da je saturaciona, odn. kinetika nultog reda: dC/dt = -k

3. REDAVANJE

1.11.2010.

FARMAKOGENETIKA (FARMAKOGENOMIKA) I FARMAKODINAMIKA
Farmakogenetika je nauka koja prouĉava uticaj genetskih faktora na osobine primenjenog leka. Iz nje proizilazi farmakogenomika koja koristi podatke iz farmakogenetskih istraţivanja u cilju dobijanja optimalne farmakoterapije. Postoje brojne genetske varijacije enzima ĉija aktivnost utiĉe na aktivnost pojedinih lekova odn. na farmakokinetske odlike: 1. pseudoholinesteraza – enzim koji vrši hidrolizu estara u plazmi, a glavni supstrat mu je sukcinil-holin 2. alkoholdehodrogenaza i aldehiddehidrogenaza – metabolizam alkohola 3. dopamin β-hidroksilaza – jedan od enzima koji uĉestvuje u sintezi kateholamina (dopamina, noradrenalina i adrenalina). Genetske varijacije na nivou ovog enzima mogu da utiĉu na aktivnost simpatikusa, tj. aktivnost kateholamina. 4. glukouronil-transferaza – usled promene aktivnosti ovog enzima dolazi do promene farmakogenetike endogenih materija koje se metabolišu ovim enzimom, ali i do promene farmakogenetike lekova koji se ovim putem metabolišu. Bilirubin je supstrat glukouronil-transferaze, a lek koji je vaţan supstrat ovog enzima je antibiotik hloramfenikol. 5. sulfo-transferaza – uĉestvuje u metabolizmu lekova koji imaju steroidnu strukturu (kortikosteroidi). 6. tiofluvin-S-metil-transferaza – enzim koji je znaĉajan za metabolisanje materija koje primenjujemo u terapiji maligniteta i imunosurpresiji. 7. katehol-O-metil-transferaza – uĉestvuje u metabolisanju endogenih materija adrenalina i noradrenalina, tako da promene simpatikusa mogu biti indikovane promenama aktivnosti ovog enzima. 8. glukoza-6-fosfat-dehidrogenaza – antioksidativni eritrocitni enzim 9. Postoje i genetske varijacije citohroma, a najznaĉajnije su varijacije na nivou Cyt3A4 jer on oxidiše najveći broj lekova, a zatim postoje i varijacije Cyt 2D6 i Cyt 2C19. B-glikoprotein je endogena materija, membranski transporter, zaduţena za unošenje endogenih, ali i pojedinih lekova unutar ćelija. Lek ĉiji transport zavisi od B-glikoproteina je digoxin. Pored toga što genetske promene mogu da utiĉu na farmakokinetiku leka (na metabolizam i eliminaciju), takođe mogu uticati i na farmakodinamske osobine leka. 37

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
Farmakodinamika prouĉava uticaj leka na organizam, a to se ostvaruje preko receptora. U najvećoj meri genetski faktori utiĉu na polimorfizam angitenzinogen-konvertujućeg enzima koji konvertuje angiotenzin I u angitenzin II, a koji ima ulogu u funkcionisanju kardiovaskularnog sistema. Genetske varijacije koje su povezane sa uticajem na receptore se odnose na funkciju receptora za angiotenzin II jer on ostvaruje svoje efekte periferne vazokonstrikcije ostvaruje upravo preko receptora. Dalje komplikacije koje mogu biti genetski uslovljene se odnose na receptore za bradikinin koji je odgovoran za pad krvnog pritiska (endogena hipotenzivna materija). Promene na nivou receptora za hormon rasta dovode do promene tipa patuljastog rasta ili gigantizma. Farmakodinamske posledice mogu da se odraze i na aktivnost K+ kanala koji se nalaze na glatkoj muskulaturi krvnih sudova. Ako se stimulišu K+ kanali dolazi do vazodilatacije, i obrnuto, blokada ovih kanala dovodi do vazokonstrikcije. Dopaminski D2 receptori su odgovorni za etipoatogenezu kortikalnih poremećaja kao što su šizofrenija, manijaĉno-depresivne psihoze... Genetski faktori koji utiĉi na farmakodinamske odlike lekova:  Pseudoholinesteraza je enzim koji metaboliše sukcinil-holin koji se primenjuje kao miorelaxans tokom hirurških intervencija. Njegovo miorelaxansno delovanje je ograniĉeno i traje nekoliko minuta kod osoba sa normalnim nivoom pseudoholinesteraze. Ukoliko postoji deficit ovog enzima, tada je mišićna relaksacija nakon primena sukcinil-holina produţena i takve pacijente je neophodno prikljuĉiti na veštaĉki respirator. Ukoliko je u pitanju pojaĉana aktivnost pseudoholinesteraze, primena uobiĉajenih doza sukcinil-holina neće ispoljiti terapijski efekat.  N-acetil-transferaza je enzim koji pokazuje brojne fenotipske razlike: od Evropljana 50% populacije ima deficit Nacetil-transferaze. U Aziji 90% stanovništva spada u brze acetilatore, tj. aktivnost ovog enzima je pojaĉana. Vaţan izoenzim je N-acetil-transferaza 2 koja metaboliše sledeće lekove:  izonijazid (antituberkulotik) – u sluĉaju nedostatka N-acetil-transferaze 2 biće smanjeno metabolisanje izonijazida, tj. njegova koncentracija u krvi će biti povećana. Izonijazid u krvi ima sposobnost da vezuje vitamin B6 i time smanji njegovo iskorišćavanje u organizmu, pa će kod ovih pacijenata doći do nastanka periferne neuropatije i poremećaja senzibiliteta.  sulfametoksazol (antimikrobni lek) – u sluĉaju deficita enzima ovaj lek će se nagomilavati u krvi i izazvati hepatotoxiĉnost  prokainamid (antiaritmik) – ako se javi deficit enzima, dolazi do pojave sindroma sliĉnom lupusu (oštećenja zglobova, bubrega)  hidralazin (vazodilatator)  benzidin – povećane koncentracije ovog leka usled deficita enzima izazivaju karcinom mokraćne bešike.  N-acetil-transferaza 1 je izoenzim odgovoran za metabolisanje paraaminobuterne (PABA) i paraaminosalicilne kiseline (PASA) i heterocikliĉnih amina.  heterocikliĉni amini – u sluĉaju deficita enzima ovi lekovi se metabolišu alternativnim putevima, a posledica toga je mogućnost nastanka adenokarcinoma rektuma ili kolona.  izonijazid – deficit enzima stvara hepatotoxiĉni metbaolit izonijazid-acetat. Kod poremećene aktivnosti citohroma dolazi do poremećaja na nivou rekacija oxidacije:  Cyt2D6 utiĉe na sledeće lekove:  adrenergiĉke beta blokatore – u sliĉaju promene aktivnosti ovog citohroma, metabolizam ovih lekova neće biti znaĉajnije promenjen iz razloga što je osnovna odlika adrenergiĉkog beta-bloktora da, pored toga što se metabolišu preko Cyt2D6, imaju i alternativne metaboliĉke puteve. Izuzetak je bufuralol, beta blokator koji se metaboliše iskljuĉivo preko Cyt2D6, te se stoga ovaj lek treba primenjivati što ređe jer ima jedan jedini put metabolizma.  tricikliĉni antidepresivi – njihov metabolizam je takođe preko Cyt2D6, ali i ostalih alternativnih puteva, stoga poremećaj metbolizma preko Cyt2D6 enzima nema veći kliniĉki znaĉaj.  kodein – metabolizmom preko Cyt2D6 daje morfin. U sluĉaju deficita enzima i primene kodeina, izostaće analgetiĉko dejstvo ovog leka jer neće doći do stvaranja morfina koji ima jako analgetiĉko delovanje.

38

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
 Cyt2C19 – utiĉe na metabolzam lekova koji se primenjuju u terapiji peptiĉkog ulkusa.  omperazol – u sluĉaju poremećenog metabolizma ovog citohroma koncentracija leka moţe povećana ili smanjena, stoga se doza leka mora korigovati.  Cyt2C9  varfarin – je oralni antikoagulantni lek male terapijske širine koji se vezuje za proteine plazme. Male varijacije u metabolisanju ovog leka dovešće do promena u njegovom antikoagulantnom delovanju.  fenitoin – je antiepiletpitk male terapijske širine i male promene na nicou Cyt2D9 mogu dovesti do toga da feitoin ispolji štetno dejstvo na CNS.  tolbutamid – je oralni antidijabetik koji se koristi u leĉenju dijabetesa tipa II. Smanjena aktivnost ovog citohroma moţe dovesti do povećanja koncentracije ovog leka usled ĉega se ispoljava štetno dejstvo – hipogikemija.  Cyt2A6  nikotin – deficit enzima dovodi do porasta koncentracije  Tiupurins-metil-transferaza uĉestvuje u metabolizmu sledećih lekova:  6-merkaptopurin – u terapiji akutne limfoblastiĉne leukemije  azatioprin – imunospuresivni lek U sluĉaju deficita ovog enzima oba leka će se metabolisati alternativnim metaboliĉkim putevima pri ĉemu će se stvarati citotoxiĉni metaboliti što povećava rizik od nastanka sekundarnog maligniteta i zbog tih prekanceroznih metabolita nephodno je testiranje u pedijatriji pre primene ovih lekova.  B-glikoprotein ukoliko je deficijentan remeti se transport endogenih materija, ali i unošenje i resorpcija pojedinih lekova pa im je terapijski efekat znatno sniţen:  digoxin – leĉenje srĉanih oboljenja  nelfinavir – antivirusni lek u leĉenju HIV infekcije Deficit glukoza-6-fosfat dehidrogenaze se manifestuje smanjenjem koncentracije redukovanog glutationa u eritrocitima, usled ĉega raste koliĉina vodonik-peroxida i dolazi do denaturacije hemoglobina i stvaranja Heinz-ovih telašaca, a kao posledica se javlja hemolitiĉa anemija. Lekovi koji povećavaju koncentraciju vodonik-peroxida i uzrokuju hemolitiĉku anemiju su: hlorohin, sulfoamidi, hloramfenikol i vitamin K. Methemoglobin reduktaza je enzim ĉiji deficit dovodi do nagomilavanja methemoglobina i pojave cijanoze i glavobolje. Lekovi koji stimulišu stvaranje methemoglobina su: hlorohin, sulfonamidi i hloramfenikol. Ukoliko u krvi postoji 40% MHb primenjuje se metilensko plavo. Glukouronil-transferaza je enzim ĉiji deficit prouzrokuje nekonjugovanu hiperbilirubinemiju kod 5-7% populacije. Dijagnostikuje se primenom fenobarbitonskog testa usled ĉega će hiperbilirubinemija opasti za 60%. Drugi vid dijagnostikovanja je primena testa gladovanja nakon ĉega hiperbilirubinemija raste za 60%. Ovaj deficit dovodi do blage intermitentne ţutice ali opasnost od nastanka ţutice se povećava pri primeni lekova koji se metabolišu istim metaboliĉkim putevima, uz pomoć glukouronil-transferaze. To su: hloramfenikol, lorazepam, oxazepam. To je opasno ukoliko se lekovi primenjuju u uzrastu novorođenĉeta kad dovode do pojave kernikterusa. Katalaza je enzim koji metaboliše vodonik peroxid pri ĉemu nastaju kiseonik i voda. U sluĉaju deficita dolazi do stvaranja methemoglobina što se manifestuje promenom boje rane jer se H2O2 upotrebljava kao antiseptik. Ukoliko se H2O2 primeni u terapijske svrhe izostaće njegovo th delovanje. RyR1 (rijandin) receptor je odgovoran za oslobađanje Ca iz sarkoplazmatskog retikuluma. Kod deficita ovog receptora pojaĉano se oslobađa Ca i to je u vezi sa nastankom hipertermije, mioglobinemije, akutne renalne insuficijencije i rigiditeta skeletne muskulature nakon primene halotana i ostalih inhalacionih anestetika. Terapija je dantrolen (miorelaxans). Za aktivnost beta adrenergiĉkih receptora su vaţne aminokiseline na poloţaju 27 i 16. Ukoliko je na poloţaju 27 glutaminska kiselina, efekat leka koji deluje na ovaj recptor će izazvati jaku dilataciju vena. Ukoliko se na poloţaju 27 nalazi glutamin, tada će izostati dilatacija vena nakon primene leka izoprenalina. Sledeći vaţan poloţaj za beta adrenergiĉki receptor je poloţaj 16 na kome moţe da se nalazi arginin ili glicin. Ako je u pitanju arginin, tada će 39

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
izostati venodilatacija nakon primene izoprenalina, a ako je u pitanju glicin dolazi do dilatacije vena nakon ovog leka i pada krvni pritisak. NAĉINI I MESTA DEJSTVA LEKOVA Lekovi u organizmu deluju na razliĉite naĉine. Prema organizmu u celini mogu delovati lokalno ili sistemski. Lokalno i sistemsko delovanje se ne odnosi istovremno i na naĉin njihove aplikacije. Ovo znaĉi da lek aplikovan lokalno moţe ispoljiti i sistemski efekat. Npr. nitroglicerin koji vrši vazodilataciju koronarnih krvnih sudova i na taj naĉin omogućava dopremanje veće koliĉine kiseonika srĉanom mišiću. On moţe da se aplikuje u vidu flastera na koţi, tj. lokalno, a da ispolji sistemski efekat. U obrnutom sliĉaju, ako je u pitanju primena lokalnih anestetika, njihova aplikacija je sistemska ali imaju iskljuĉivo lokalno dejstvo. U odnosu na tkivna mesta mogu delovati direktno i indirektno. Direktno znaĉi da lekovi deluju taĉno na ciljni organ, a primer za indirektno delovanje je ganglijski stimulator pri ĉemu se delujuću na ganglionarni sistem oĉekuje efekat krajnjeg efektornog organa. Prema mestu dejstva mogu delovati sa spoljašnje i sa unutrašnje strane ćelije. Delujući sa spoljašnje strane ćelijske membrane lek moţe izazvati reakciju same ćelije ili moţe da uđe u ćeliju i tako ispolji efekat. Prema delovima organizma lekovi mogu delovati na mikroorganizme i na telesne teĉnosti. Postoje lekovi koji uopšte ne deluju na makroorganizam ĉoveka već na mikroorganizme u unutrašnjosti ĉoveka. Tako deluje većina antimikrobnih lekova. Međutim, postoje antibiotici koji deluju na nivou ćelije dovodeći do reakcija ćelija mikroorganizama i tada govorimo o neţeljanim efektima tih lekova. Lek koji uopšte ne deluje na makroorganizam je penicilin. On deluje na sintezu ćelijskog zida, a kako ćelije makroorganizma imaju samo ćelijsku membranu, stoga nema strukture na koju bi taj lek mogao delovati. Na telesne teĉnosti deluju lekovi koji utiĉu na homeostazu, a to su lekovi koji menjau koncentraciju jona, elektrolita, glukoze, osmotski pritisak... a samim tim utiĉu i na promene krvnog pritiska, diurezu... Prema specifiĉnosti, lekovi mogu delovati opšte (više tipova reakcija) ili nespecifiĉno (jedan tip reakcija). Prema selektivnosti mogu delovati neselektivno, delimiĉno selektivno ili selektivno. Selektivno delovanje znaĉi da oni biraju ćelije na koje će delovati i da deluju iskljuĉivo preko jednog tipa receptora. Delimiĉno selektivno dejstvo ima lek hlorpromazin koji se primarno vezuje za dopaminske receptore i blokira ih, a pored ovih receptora se vezuje i za niz drugih receptora izazivajući neţeljena dejstva. Sliĉno deluje i atropin koji blokira muskarinske receptore. Unutar ovih receptora se nalazi nekoliko podgrupa receptora tako da atropin bira, tj. deluje delimiĉno selektivno na praveći razliku mađu njima, odnosno, deluje na sve muskarinske recptore u organizmu. U sluĉaju neselektivnog delovanja kao primer se izdvajaju deterţenti koji smanjuju površinski napon ćelije povećavajuću njenu propustljivost. Zbog povećane propustljivosti, osmotski pritisak unutar ćelije je veći nego što je međućelijskom prostoru i dolazi do povlaĉenja teĉnosti unutar ćelije pri ĉemu ona bubri i puca. Ove supstance potpuno jednako deluju na sve ćelije. Prema znaĉenju dejstva delovanje leka moţe biti glavno dejstvo i sporedno dejstvo. Glavno dejstvo je ono dejsto zbog koga smo dali lek. Sporedna dejstva su kod delimiĉno selektivnih lekova, ona se uvek javljaju istovremeno sa glavnim dejstvom što dovodi do pojave predvidivih neţeljenih dejstava. Npr. ako dajemo atropin za širenje zenica kao glavno dejstvo, on istovremeno moţe da dospe u nosne i usne šupljine i da se veţe za receptore u sluznicama dovodeći do suvoće usta jer atropin inhibiše sve egzokrine ţlezde, i to su sporedna dejstva. Prema ispoljavanju efekta delovanje leka moţe biti primarno i sekundarno. Primarno dejstvo leka se dešava kod npr. dehidratacije kada se daje infuzija kako bi se povećao krvni pritisak, a sekundarno dejstvo je povećana diureza. Prema terapijskoj delotvornosti lek moţe delovati kauzalno (delovanje na samog uzroĉnika) i simptomatski (prema simptomima). Prema naĉinu dejstva ono moţe biti stimulativno i inhibitorno. Lekovi mogu delovati kvantitativno ne menjajući kvalitet ćelije, npr. mišićna ćelija se moţe relaksirati ili kontrahovati. Prema mehanizmu dejstva lekovi mogu delovati prema svojim: a) fiziĉkim svojstvima – osmotskim pritiskom, menjajući acido-baznu ravnoteţu, zaštitno, adsorbentno, smanjenjem površinskog napona, radioaktivnim zraĉenjem... b) hemijskim svojstvima – razliĉiti tipovi hemijskog vezivanja: kovalentno, jonsko, helatno, Van der Waals-ove sile 40

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
Prema nivou dejstva leka: a) molekularni nivo – receptor, enzimi, transportni sistem, genetski aparat b) subcelularni nivo – na mitohondrije, mikrotubule, lizozome, citoplazmatske granule i membranu c) celularni nivo d) na tkiva i organe e) na organizam u celini Npr. propranolol je beta-blokator, supstanca koja deluje preko receptora na membrani ćelije, a efekat ispoljava subcelularno. Kada se veţe za subcelularni nivo, on blokira cAMP i spreĉava aktivaciju cele ćelije jer deluje blokatorno što se prenosi na celu ćeliju. Skup ćelija miokarda deluje negativno inotropno (na snagu, kontrakciju), pošto se receptor nalazi na ćeliji miokarda i kada sve ćelije odreaguju smanjuje se kontraktilna sposobnost srĉanog mišića. To dejstvo se preusmeri i na sprovodni sistem srca te se usporava srĉani rad, a odgovor celog organizma je smanjenje minutnog volumena srca. Na molekularnom nivou deluje antimikotiĉni lek koji se vezuje za RNK u Mycobacterium tuberculosis i na taj naĉin dolazi do inhibicije sinteze RNK, a to izaziva smrt mikobakterije. To se sa molekularnog nivoa prenosi na subcelularni, a na tkivnom nivou ĉitav sistem spreĉava oštećenje pluća od strane bakterije. Odnosno, spreĉava oštećenje respiratorne funkcije koje je odgovorna za oxigenaciju celog organizma. Dakle, antimikrobni lekovi mogu delovati od subcelularnog nivoa do celog organizma. VEZIVANJE LEKA ZA PROTEINE 1.RECEPTORI Receptori su specifiĉna mesta koja prihvataju lek, tj. strukture za koje se lek vezuje. Najbrojniji su unutar vegetativnog i centralnog nervnog sistema. U organizmu postoje receptori za one supstance koje su sliĉne nekim supstancama koje se primarno već nalaze u organizmu. Npr. u organizmu se proizvode supstance sliĉne opijatima i upravo zbog toga postoje receptori za koje se opijati vezuju. Reakcija između leka i receptora je reverzibilna. Samo se pojedini lekovi, naroĉito toxiĉne supstance, za receptor veţu ĉvrstim kovalentnim vezama, pa je njihovo dejstvo ireverzibilno. Npr. ciklofosfamid (terapija maligniteta). Sposobnost leka da se veţe za receptor je afinitet, a samim vezivanjem lek dovodi do promena u makromolekulu, ĉime pokreće niz procesa u ćeliji koji na kraju dovode do farmakološkog efekta. Interakcija se vrši tako što se lek veţe za receptor pri ĉemu se stvara komplex lek-receptor. U zavisnosti od tipa receptora, vremenski period komplexa moţe biti razliĉit, nekada traje i par ĉasova. Kada se otkloni taj komplex, odnosno, veza između leka i receptora, javlja se stimulus, a potom efekat leka. Veza između receptora i efektorskog organa se ĉesto ostvaruje preko hemijskih medijatora (hormoni, cAMP...). Vezivanje leka za receptore u jonskom kanalu dovode do depolarizacije ćelijske membrane, prolaska jona, tj. ulaska Ca2+ u ćeliju i ispoljavanja efekta. Nakon oslobađanja leka iz receptorskog mesta poĉinje proces repolarizacije i vraćanja ćelije u prvobitno reaktivno stanje. Komplex receptor-lek prozvešće efekat koji se meri u ms. Postoji 5 mehanizama za transmembransko prenošenje signala: 1) intracelularni receptori za lipofilne lekove – glikokortikoidi, mineralkortikoidi, vitamin D, hormoni štitaste ţlezde... Posledice aktiviranja ovih receptora su da svi lekovi deluju nakon latentnog perioda i da se to dejstvo moţe odrţavati satima i danima, pa ĉak i nakon potpune eliminacije iz organizma. 2) transmembranski receptorni protein 3) transmembranski receptor koji stimuliše tirozin-kinazu – tako deluje insulin, atrijalni natriuretiĉki faktor, faktor rasta... 4) jonski kanali – tako deluju acetilholin, GABA, glicin, aspartat, glutamat 5) protein – mehanizam transmembranskog prenošenja signala gde je lek „prvi glasnik“ koji samo ostavlja poruku na membrani, a efekat se ispoljava preko drugog glasnika (cAMP, joni Ca2+ i fosfoinozitidi). To je sloţeni vid receptora gde se uoĉava jedan niz aminokiselina, tj. proteinska struktura na membrani ćelije, a za nju je 41

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
karakteristiĉno da ima 7 helixa koji prolaze kroz membranu kao stubići. Spoljašnji delovi koji spajaju helixe međusobno nisu mesta vezivanja leka. Mesto vezivanja leka je poslednji ostatk koji se nalazi na smom poĉetku ove strukture. Vezivanjem leka za spoljašnji deo informacija putuje duţ cele proteinske strukture dolazeći do tog poslednjeg dela, a to je G-protein. Razlikuju se 3 jedinice te proteinske strukture: α, β i , a najznaĉajnija je α jedinica jer se u njoj nalazi GDP (gvanozindifofat). Nakon što je stimulisan G-protein, GDP prihvata jedan fosfat iz GDP-a i tako pojaĉava svoju aktivnost, pa se α jedinica odvaja i reaguje sa efektornim mestom prilikom ĉega gubi deo energije. Odnosno, oslobađa jedan fosfat i vraća se u prvobitno stanje stvarajući GDP. To je drugi glasnik. Postoje 4 tipa podreceptora: a) inhibitorni jonotropni b) excitatorni jonotropni c) inhibitorni metabotropni d) excitatorno metabotropni 2. JONSKI KANALI  Na-kanali – omogućavaju prolazak Na+ jona. Postoji spoljašnji i unutrašnji deo ovih kanala. Blokadu spoljašnjeg dela kanala vrše lekovi, kao što su: tetrodiotoxin i saxitoxin (u ribama i školjkama). Oni blokirajući ove kanale onemogućavaju funkcionisanje velikog broja ćelija u organizmu. Blokadu unutrašnjeg dela kanala ostvaruju lokalni anestetici i antiaritmici. Aktivatori ovih kanala su supstance koje produţuju vreme za koje je kanal otvoren, omogućavajući nekontrolisan ulazak velike koliĉine Na u ćeliju. Ovaj efekat imaju otrovi iz škorpiona, korala itd.  K-kanali – su sliĉni Na-kanalima, obrnutog dejstva i stimulišu izlazak iz ćelija. Blokadu spoljašnjeg dela ovog kanala vrše cezijum i barijum, a blokadu unutrašnjeg dela vrše tetraetilamonijum i 4-aminopiridin. Aktivatori su vazodilatatori koji ne deluju preko receptora već direktno preko kalijumovih kanala. To su nikorandil, pinacidil i kromakalin. Oni prouzrokuju hiperpolarizaciju membrane i relaksaciju glatkih mišića. Otvaraĉi K kanala su lekovi koji se koriste u terapiji hipertenzije, srĉane insuficijencije, angine pektoris i poremećaja koji su u vezi sa ishemijom.  Ca-kanali – postoje 3 vrste: L, T i N. Senzorni neuroni dorzalnih korenova (zadnji korenovi kiĉmene moţdine) sadrţe sva tri tipa kanala. Kardiomiociti sadrţe L i T tipove kanala, a N kanali su lokalizovani u nervnim završecima. Za razliku od Ca i Na kanala koji sluţe za depolarizaciju i repolarizaciju, K-kanali sluţe za prolazak Ca koji ima ulogu hemijskog glasnika (?). Blokada L-kanala se moţe ostvariti dejstvom Cd, kao neorganske materije i organskim Ca antagonistima kao što su verapamil i nifedipin (koriste se za leĉenje hipertenzije). Blokada L-kanala u miocitima dovodi do inhibicije ulaska Ca ĉime se spreĉava kontrakcija miocita. T-kanali su relativno neosetljivi prema Ca antagonistima (blokatorima). Mogu se blokirati niklom i tetrametinom. N-kanali su neostljivi prema organskim antagonistima Ca, ali se mogu blokirati kadmijumom.  Cl-kanali – omogućavaju ulazak Cl iz extracelularnog prostora u intraneuralni prostor i tako zapoĉinju inhibitorni postsinaptiĉki potencijal. Ovaj kanal je zajedniĉki supstrat za GABA receptore i benzodijazepinske receptore. Barbiturati povećavaju afinitet GABA za njen specifiĉni receptor, ali mogu i indirektno aktivirati hloridni kanal. Lekovi koji aktiviraju ove kanale ispoljavaju u CNS-u anxiolitiĉko, sedativno i antikonvulzivno dejstvo. 3. ENZIMI Proteini koji su po funkciji enzimi ĉine ciljna mesta za vezivanje lekova. Lek se moţe vezati kada postoji supstrat na kome enzim vrši određenu funkciju. Dodatkom inhibitorne supstance blokira se vezivanje supstrata za enzim kao i sama funkcija enzima. Ako enzimu ponudimo laţni supstrat, enzim će delovati na jedan takav molekul, a posledica 42

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
će biti laţni produkt. To znaĉi da supstanca koja nema lekovito dejstvo moţe pod uticajem enzima da pređe u aktivnu supstancu koja će u organizmu ispoljiti svoj efekat. Inhibitori enzima su lekovi (otrovi) koji blokiraju enzim. Npr. inhibitori enzima acetilholin-esteraze spreĉavaju da ovaj enzim razgrađuje acetilholin i na taj naĉin raste njegov nivo u organizmu (nastaje efekat kao je stimulisan parasimpatikus). Dopa je supstrat u sintezi adrenalina i noradrenalina. Metilacijom dope nastaje α-metil-dopa koji je zapravo laţni supstrat u sintezi ovih jedinjenja. α-metil-dopa se pretvara u α-metil-dopamin, on u α-metilnoradrenalin, a on konaĉno u α-metil-adrenalin. Metil grupa spreĉava ove nastale transmitere da se veţu za receptore jer su to laţni produkti koji su nedelotvorni. Uvođenje laţnih supstrata dovodi do parasimpatiĉkog dejstva jer će aktivnost simpatikusa biti smanjena pošto se pored pravih neurotransmitera stvara i jedan deo laţnih. Protein enalapril se koristi u leĉenju hipertenzije i on inhibira angiotenzin konvertazu. Njegov metaboliĉki produkt je enalaprilat koji je delotvoran i ne resorbuje se u GITu za razliku od enalaprila. Zbog toga se enalapril unosi peroralnim putem, a enalprilat parenteralnim, dok im je efekat isti.

4. TRANSPORTNI SISTEM Sledeći protein za koji se lekovi vezuju su transportni proteini. Transport leka se dešava tako što se lek vezuje za proteine i transportuje do mesta dejstva. To mogu biti i cirkulišući proteini koji će sa jednog mesta da transportuju lek na drugo mesto (npr. transferin). Transferin sa mesta resorpcije prenosi gvoţđe do kosne srţi gde se odvija proces ugradnje gvoţđa u hemoglobin. Transportni proteini se u najvećem broju sluĉajeva nalaze na membrani ćelija. Oni omogućavaju aktivni transport ili olakšanu difuziju prilikom ĉega se lek unosi u unutrašnjost ćelije. Sledeći proteini su oni koji su smešteni u jonskom kanalu, a uloga im je da propuštaju jone unutar ili van ćelije. Lekovi mogu delovati blokatorno na jonske kanale i tako spreĉiti protok jona kroz kanal. Na ovaj naĉin deluju lokalni anestetici. Oni pored hidofilnog dela, sadrţe i lipofilni deo koji se ugrađuje u jonski kanal i tako spreĉava prelazak jona. Postoji i grupa lekova oznaĉena kao modulatori jonskog kanala, a to su supstance koje se ne ugrađuju u sam kanal, nego se vezuju za proteine koji su sastavni deo jonskog kanala. Takvi modulatori mogu da deluju na dva naĉina: da otvaraju ili zatvaraju jonski kanal. Npr. GABA koja vezujući se za receptor otvara jonski kanal i dozvoljava jonima Cl da prolaze. Agonisti su lekovi koji, ugrađujući se u receptor, stimulišu dejstvo.  puni agonista – vrše stimulaciju do maximuma  parcijalni agonista – ima manji odgovor, razliĉitog je afiniteta u odnosu na pune agoniste  inverzni agonista – nije isto što i inhibitor, on izaziva reakciju u suprotnom smeru, odn. spreĉava se bazalni tonus receptora Antagonisti su lekovi koji ugrađujući se u receptor inhibišu dejstvo recptora.  Kompetitivni antagonista (konkurentni) – naĉin vezivanja je praktiĉno isti kao i u sluĉaju agonista. Ta veza je lako raskidiva jer, ako se u blizini receptora nalazi određena koliĉina agonista i određena koliĉina antagonista, dominiraće onaj kojeg ima više u blizi receptora. To znaĉi da davanjem antagonista moţemo spreĉiti dejstvo agonista i obrnuto.  Nekompetitvni antagonista – supstanca koja inhibiše receptor se u njega ugrađuje tako da agonista nije u stanju da raskine vezu antagonista i zbog toga povećavanjem agonista nije moguće nadvladati dejstvo antagonista.

43

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
Agonisti i antagonisti mogu izazvati toleranciju na dejstvo lekova, i to:  ushodna regulacija – povećanje broja receptora kada se duţe vreme daju lekovi tipa blokatora  nishodna regulacija – smanjenje broja receptora na ćelijama kada je prisutan veliki broj agonista duţe vreme NEŢELJENA DEJSTVA LEKOVA Neţeljena dejstva lekova su svi oni efekti koji se javljaju u toku terapijske primene, ali nemaju terapijsku svrhu. Svi ovi efekti se javljaju u toku terapijskih doza, bilo u cilju terapije, bilo za profilaxu, ili u cilju nekog ispitivanja. Terapijska primena je samo u sluĉaju kada je terapijska korist veća od štete. Zbog toga, pored terapijske efikasnosti neophodno je poznavati i neţeljena dejstva leka, da bi pravilno odmerili taj odnos između koristi i rizika kojeg primena tog leka nosi. Lekovitost (otrovnost) neke supstance nekada nije prepoznatljiva osobina (izgled, boja), razlika je samo u veliĉini doze i doza je ta koja ĉesto određuje da li će neki lek biti koristan ili štetan. Razlozi pojave neţeljenih dejtava:  neselektivnost – jer ne postoji apsolutna selektivnost u primeni nekog leka, tj. selektivnost je uvek relativna, dozno zavisna jer se sa povećanjem doze selektivnost leka gubi. To je zbog toga što u većim dozama dolazi do delovanja i na druge receptore, tj. receptore u drugim organima koji nisu primarni cilj terapijskog delovanja. Npr. beta receptori su pored srca raspoređeni i u masnom tkivu, plućima, jetri, krvnim sudovima... Zbog te neselektivnosti moţe doći do pojave brojnih neţeljenih delovanja.  dozna zavisnost – javlja se kod većih doza, ali se moţe javiti i kod terapijskih doza ukoliko one nisu optimalne za pacijenta. Ako pacijentu sa insuficijencijom bubrega (smanjen klirens) damo srednju pojedinaĉnu terapijsku dozu, tada će doći do akumulacije lekova koji se eliminišu putem bubrega. Zbog toga je neophodno poznavati i mehanizam njihove eliminacije, modifikovati dozni reţim u skladu sa promenama exkretornih organa, tj. povećavati ili smanjivati dozu leka, ili izabrati alternativnu terapiju. Npr. u sluĉaju primene beta blokatora (metoprolol i atenolol) koji se metabolišu u jetri, kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega ne moramo korigovati dozu. Dakle, neophodno je poznavati farmakokinetiku leka, tj. farmakokinetski profil pacijenta što zapravo onogućava normalno doziranje. Predoziranje moţe biti apsolutno i relativno. Apsolutno predoziranje znaĉi da je data doza veća od maximalne terapijske doze. Relativna predoziranost znaĉi da je data srednja preporuĉena terapijska doza, ali da je ona kao takva prevelika za pacijenta.  interakcija lekova – polifarmacija ili primena više lekova istovremeno, i polipragmacija (neracionalnost kod uzimanja više lekova istovremeno) mogu uticati na nastanak neţeljenih dejstava.  posebna stanja organizma – mogu biti uzrok neţeljenih dejstava. Npr. sindrom sive bebe kod dece nakon rođenja je posledica nepravilnog metabolisanja hloramfenikola gde zbog smanjene aktivnosti glutamatdehidrogenaze organizam novođenĉeta nije u stanju da izmetaboliše lek koji se zbog toga nagomilava i dovodi do toxiĉnosti.  greške lekara Praktiĉno, ne postoji lek koji nema neţeljena dejstva, tj. jedini bezbedan lek je onaj koji se ne primeni. Za lekove koji su u prometu ne znaĉi da su potpuno bezbedni, te se stoga pojedini lekovi ĉesto povlaĉe iz prometa. U momentu kada su pušteni u promet za te lekove još uvek nije pronađen neprihvatljiv rizik, tj. odnos koristi i štete je bio na strani koristi. Ozbiljno neţeljeno dejstvo je ono koje dovede do smrti, ugroţavanja ţivota, hospitalizacije ili produţetka hospitalizacije, odnosno oštećenja fetusa. Neţeljeni događaj je onaj koj se vremenski povezuje sa primenom leka, ali ne mora biti u direktnoj uzroĉnoposlediĉnoj vezi sa primenom tog leka jer se to utvrđuje naknadnim analizama. Neţeljeno dejstvo lekova je i izostanak terapijske efikasnosti, jer to moţe biti posledica nepostojanja farmakološki aktivne supstance, izmenjene farmakokinetike oblika leka, tj. promene u farmaceutskom sastavu lekova koji utiĉu na terapijsku efikasnost. Neţeljena dejstva se dele i na poznata – ona koja su naznaĉena i opisana u uputstvu, i nepoznata – ona o kojima se malo zna Tipovi neţeljenih dejstava:  tip A – dozno zavisna neţeljena dejstva, pojaĉana neţeljena dejstva koja su posledica apsolutnog ili relativnog predoziranja i obiĉno se o njima već dovoljna zna. Npr. hipoglikemija je dozno zavisno neţeljeno dejstvo nastalo 44

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
predoziranjem insulinom ili npr. krvarenje zbog prevelike doze antikoagulanasa. Leĉenje se moţe sprovesti korekcijom doze.  tip B – bizarna neţeljena dejstva koja su posledica urođenih farmakokinetskih poremećaja ili su imunološki posredovana. Npr. enzimopatije se mogu prepoznati tek nakon primene nekih lekova i neţeljenih dejstava tog leka. To su nepredvidive reakcije. Kod nedostatka glukoza-6-fosfodehidrogenaze primenom aspirina, sulfonamida i antimalarika dolazi do hemolize eritrocita, hemoglobinurije i oštećenja bubrega. Primer je i antifilaktiĉki šok kod primene penicilina. Nedostatak pseudoholin esteraze kod pojedinih pacijenata kod kojih dodatkom sukcinil-holina je neophodno ukljuĉiti veštaĉki respirator. U tip B spadaju alergijske reakcije. U pojedinim sluĉajevima postoji imunološka preosteljivost na lekove. U tim situacijama bolesnik reaguje simptomima preosetljivosti, ĉak i na izuzetno male doze. Većina lekova nisu kompletni antigeni sem nekih lekova proteinske strukture kao što su imunoglobulini. Obiĉno se lekovi nalaze u vidu haptena koji se veţu za veliki molekul u organizmu i u takvom spoju deluje kao antigen. Potrebna je dakle prethodna senzibilizacija na određeni antigen, tj. lek da bi došlo do ove burne reakcije. Ovaj proces se odigrava ili direktnom senzibilizacijom ili pacijent moţe doći u kontakt sa tim lekom još intrauterino (preko majke), zatim preko hrane, preko ukrštene senzibilizacije sa drugim lekovima itd. Reakcije imunološke preosetljivosti prema lekovima delimo na rane i kasne: Reakcije rane preosetljivosti nastaju tokom nekoliko minuta od izlaganja antigenu (leku). Postoji 3 tipa: 1) tip I – nastaju vezivanjem Ag sa IgE na bazofilima (leukocit) i mastocitima (u vezivnom tkivu) . Tako se oslobađaju histamin i leukotrijeni koji zatim prouzrokuju anafilaktiĉki šok, astmu, urtikariju, rinitis i konjuktivitis. Ovaj tip prouzrokuju penicilin, lokalni anestetici i salicilati. Lek u anafilaktiĉkoj reakciji je adrenalin koji se daje u dozi od 0,3-0,5 ml intramuskularno ili intravenski u manjim dozama ako je došlo do zastoja srca. Na prvom mestu su parenteralni antihistminici (Ca, aminofilin kod bronhokonstrikcije, kortikosteroidi koji imaju i produţeno dejstvo). 2) tip II – nastaje vezivanjem Ag sa IgM i IgG. Glavna kliniĉka manifestacija je hemoliza. Lekovi koji prouzrokuju ovaj tip su aminofenazon, barbiturati i penicilin. 3) tip III – nastaje zbog povišenog prisustva komplexa Ag-At koji aktivira komplement nakon ĉega se povećava propustljivost krvnih sudova i aktiviraju se neutrofili. Kliniĉke manifestacije su ospe po koţi, glomerulonefritis i artritis. Lekovi koji ga prouzrokuju su peptidni hormoni i penicilin. Reakcije kasne preosetljivosti se manifestuju nakon 2-3 dana od izlaganja leku. Manifestuju se kao lokalno zapaljenje i obilno oštećenje tkiva. Ove promene se dešavaju pod dejstvom citokina. Lekovi koji prouzrokuju ovaj tip su antibiotici i lokalni anestetici.  tip C – statistiĉka dejstva koja su u porastu uĉestalosti kod nekih bolesti usled primene određenih lekova. Npr. kod pacijenata koji imaju povećan kardiovaskularni rizik, naroĉito kod starijih osoba, kod primene antireumatika kao što je diklofenak moţe dovesti do pojave šloga ili infarkta miokarda. Najteţi neţeljeni efekti leka su:  Hemijska mutagenost – kada supstanca moţe da prouzrokuje promenu osnovne razvojne ćelije i tako promeni genotip naslednika  Karcinogenost – sposobnost supstance da izazove razvoj tumora  Teratogenost – sposobnost nekih supstanci da prouzrokuju poremećaj razvoja fetusa. Teratogeneza ne zahteva interakciju lekova sa genetskim amterijalom. Primer za teratogeno dejstvo je lek talidomid. Ovaj lek ima blago sedativno dejstvo i propisivao se ĉak i na poĉetku trudnoće. Bebe su se rađale sa malforamcijama (nasleđeno ili steĉeno odstupanje od normalnog oblika u građi celog tela, njegovih pojedinaĉnih delova, organa ili psihološke funkcije), a najĉešća je bila fokomelija (nedostatak delova extremiteta). UTICAJ STAROSTI, POLA I BOLESTI NA APSORPCIJU, METABOLIZAM I ELIMINACIJU LEKOVA Apsorpcija Između dece i odraslih postoje brojne razlike u odnosu na farmakodinamiku, tj. osetljivost prema lekovima. Preraĉunavanje doze za odrasle na decu po kg telesne teţine kod većine sluĉajeva nije adekvatan naĉin da se pristupi terapiji u pedijatriji, a to je zbog toga što postoje bitne razvojne razlike, odnosno, deca na rođenju nemaju sve organske sisteme funkcijski razvijene. Najpre funkcija jetre i funkcija bubrega nije u potpunosti razvijena, a to je 45

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
najjaĉe izraţeno u prvim nedeljama ţivota. Rastom organizma funkcije postaju intenzivnije, tj. sa rastom se menja i funkcija jetre, glomerularna filtracija... Postoje i razlike osetljivosti pojedinih organa koje dajemo jer ni receptori nakon rođenja nisu potpuno razvijeni (kao npr. u CNS-a). Kod dece postoji smanjen aciditet ţeluca, pa će se alkalni lekovi (amoxiciklin) mnogo bolje resorbovati nego kod odraslih, odnosno, apsorptivna raspoloţivost kod dece je 90%, a kod odraslih 60-70%. Neki farmaceutski preparati se kod dece primenjuju u posebnim oblicima. Npr. kod dece se ĉešće primenjuju sirupi i ponekad je to jedini naĉin da se lek peroralno primeni. Primena tih oblika kod dece predstavlja znatno precizniji naĉin davanja leka, te zbog toga postoji velika varijabilnost u kinetici, metabolizmu, distribuciji i eliminaciji. Zbog toga kod dece, primenom ovih rastvora moţemo oĉekivati i brţu resorpciju nekih lekova. Kod odraslih primena na koţu deluje npr. lokalno, ne resorbuje se. Međutim to nije sluĉaj kod dece. To se dešava iz razloga što koţna barijera kod dece nije potpuno razvijena, pa tako npr. ako se kod odrasle osobe primeni neki kortikosteroid na koţu on će ugavnom zbog formulacije ostati na površini koţe, dok kod dece postiţe sistemske koncentracije. Apsorpcija kod starijih je nešto izmenjena jer se intestinalni motilitet menja, tj. povećava se, a sekrecija ţeluaĉne kiseline se smanjuje. Pored toga, bolest takođe menja sudbinu leka i utiĉe na farmakokinetiku, a najĉešće su to bolesti jetre i bubrega. Distribucija Postoji i niz faktora koji utiĉu na distribuciju lekova:  fiziĉko-hemijske karakteristike leka – da li je hidro- ili liposolubilan  regionalni krvotok – prokrvljenost organa na koji se deluje  minutni volumen srca – kojom snagom se distribuira lek  stepen vezivanja za proteine – zavisi da li će lek prodreti u tkivo brţe ili sporije. Deluje smo onaj lek koji nije vezan za proteine, zatim ako nije vezan moţe da se distribuira i u druga tkiva i da se eliminiše. Vezivanje lekova za plazmatske proteine je smanjeno kod dece, a to znaĉi da davanjem deci doze za odrasle nastaje veća koliĉina slobodnog leka. Ovo se dešava zbog toga što dolazi do promene kompozicije proteina usled aktiviranja jetre, fetalni proteini nestaju, a adultni još nisu formirani.  sastav organa – koliĉina ekstracelularne vode (za hidrosolubilne lekove) i koliĉina masnog tkiva (za liposolubilne lekove). Kod dece je relativo mala zastupljenost masti i volumen distribucije liposolubilnih lekova je daleko niţi. Npr. dijazepam ima mali volumen distribucije, moţe da postigne visoke koncentracije u CNS-u i deluje snaţnije kod dece nego kod odraslih.  kod dece je jako znaĉajna uloga krvno-moţdane barijere koja zapravo nije u potpunosti razvijena. Kod novorođenĉadi to predstavlja ogroman rizik za sve vrste lekova koji deluju na CNS. Primer za to je morfin koji kod male dece moţe vrlo brzo da dovede do smrtnog ishoda ako se preraĉunava doza po kg telesne teţine u odnosu na odrasle. Ovo je opasno jer je kod dece krvno-moţdana barijera 10-15x propustljivija tako da ista doza moţe dostići daleko veću koncentraciju u CNS-u dece, a morfin je lek male terapijske širine. Postoje i razlike između prematurusa i novorođenĉeta jer kod prematurusa postoji 20% više extracelularne vode i proteini su većih koncentracija. Dok su kod novorođenĉeta ukupni proteini sniţeni. α-glikoprotein se vezuje za lekove i kod dece je niţi nego kod odraslih, zbog ĉega postoji slabije vezivanje za proteine nego kod odraslih (hloramfenikol, paracetamol, morfin, fenobarbiton, fenitoin). Kod dece se morfin 20% slabije vezuje nego kod odraslih. Distribucija kod starih ljudi je izmenjena jer se sa starošću smanjuje koliĉina vode, mišića, vaskularizacija pojedinih organa i minutni volumen srca, naroĉito u toku nekih hroniĉnih bolesti. Smanjuje se koncentracija proteina, a samim tim raste i slobodna frakcija leka. Metabolizam je generalno smanjen što prouzrokuje smanjenje klirensa i eliminacije lekova pa se doze lekova moraju kontrolisati, odnosno smanjivati. Metabolizam Metabolizam lekova je takođe razliĉit. Kod dece nije u potpunosti razvijena glomerularna filtracija, pa se hloramfenikol akumulira, a glukouronidacija je glavni metaboliĉki put eliminacije ovog leka. Kod dece ni crevna flora nije sposobna da razgradi i detoksikuje ovaj lek i izbaci ga iz organizma. Razmatranje metaboliĉke funkcije kod novorođenĉeta i deteta ne poĉinje njegovim rođenjem nego i pre rođenja, jer mnogi lekovi i nedozvoljene supstance mogu da menjaju metabolizam kod deteta. Npr. u sluĉaju da je majka deteta narkoman, dete se rađa sa izuzetno razvijenom funkcijom citohroma P450 i 5x brţe metaboliše fenobarbiton. Tako u sluĉaju da se radi o nedonošĉetu treba dati pet puta veću dozu kako bi se spreĉila mogućnost nastanka kernikterusa. 46

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
U toku razvoja razliĉito se razvijaju pojedini enzimi. Oxidacioni enzimi su niski po rođenju i razliĉitom brzinom sazrevaju. Npr. Cyt P450 ima preko 170 varijanti koje sazrevaju razliĉitom brzinom i to u prvim nedeljama ţivota. Deca ne mogu da metabolišu alkohol jer je alkoholna dehidrogenaza u prvim godinama ţivota nerazvijena tako da svi lekovi koji se metabolišu dehidrogenacijom neće biti metabolisani. Glukurokonjugacija je izuzetno niska na rođenju, a sulfatacija visoka (obrnuto nego kod odraslih). Acetilacija je takođe niska. Pacijenti se dele na spore i brze acetilatore što je genetski zasnovano. Deca su spori acetilatori, tek posle 2. godine ţivota to se moţe i detektovati. Cyt 3A4 je odgovoran za metabolisanje najvećeg broja lekova. U fetusu se nalazi 3A7, a 3A4 se detektuje tek na rođenju, zbog toga fetus ne moţe da metaboliše većinu lekova jer 3A 7 ne vrši metabolisanje. Tek u 1. godini ţivota se većina lekova metaboliše kao kod odrslih. Ne samo da je kod dece razliĉita proporcija metabolita, već se kod dece stvaraju i neki metaboliti, a to nije sluĉaj kod odraslih. Teofilin ima ĉitav niz metabolita i u prvim nedeljama ţivota od teofilina se sintetizuje kofein koji kod dece moţe da izazove opstipaciju. Dakle, postoje i kvantitativne i kvalitativne razlike.

Eliminacija Exkrecija kod dece je slabija jer bubreţna funkcija nije dovoljno razvijena, tako da svi lekovi koji se eliminišu putem bubrega imaju mogućnost da budu akumulirani ako ih ne raĉunamo na kg telesne teţine. U toku razvoja glomerularna filtracija je proces koji se najbrţe razvija i iznosi 30 ml/min, a punu vrednost dostiţe u 1. godini ţivota. Tubularne sekrecije praktiĉno i nema na rođenju, tako da se svi lekovi koji inaĉe podleţu tubularnoj sekreciji akumuliraju. Takođe tubularna sekrecija i glomerularna filtracija nisu u ravnoteţi kao kod odraslih osoba. Potpuna tubularna sekrecija se postiţe u 1. godini ţivota. Zbog toga doze lekova kod novorođenĉadi se moraju kontrolisati. Npr. gentamicin se eliminiše putem bubrega glomerularnom filtracijom. To je lek male terapijske širine, te kod novorođenĉeta iz dana u dan treba prilagođavati doze da ne bi došlo do toxiĉnosti. Poluţivot (vreme eliminacije) gentamicina kod odraslih je 24h, kod novorođenĉeta je 6h, a kod prematurusa 18h. Postoje i paradoxalni efekti nekih lekova u organizmu. Npr. fenobarbiton je sedativ ali kod dece izaziva hipertenziju, jer osetljivost receptora kod dece je nije ista kao kod starijih osoba. Brojni lekovi kao što su benzodijazepini, hloramfenikol, vitamin A, ciklosporin se ne smeju koristiti u trudnoći i tokom dojenja, jer putem mleka mogu dospeti u organizam deteta i izazvati štetna dejtva, tj. postići toxiĉne koncentracije. Kod starijih odraslih osoba eliminacija lekova se smanjuje samo u extremnoj starosti (95 godina) jer popuštaju funkcije bubrega i to se prvo smanjuje tubularna sekrecija. Pošto starije osobe najĉešće koriste više lekova, kod njih moţe doći do konstantnog porasta koncentracije i povećane interakcije između razliĉitih lekova. To su najĉešće diuretici, analgetici, hipnotici, itd. INTERAKCIJA LEKOVA Interakcije lekova su kvalitativna ili kvantitativna menjanja delovanja jednog leka drugim lekom pri njihovoj istovremenoj primeni. Kako raste broj istovremeno primenjenih lekova (naroĉito ako je taj broj veći od 5), znaĉajno raste i mogućnost njihove interakcije. Međutim, nisu sve interakcije štetne, jer većina njih nisu kliniĉki znaĉajne. Kliniĉki znaĉaj postoji u interakcijama koje se mogu završiti fatalno i njihove mehanizme je neophodno poznavati, jer se na taj niaĉin moţe smanjiti mogućnost njihovog nastanka (davati samo lekove koji su preko potrebni). Kliniĉki znĉajne interakcije su one koje dovode do neoĉekivane promene i komplikacije stanja pacijenta. Uĉestalost raste ako reste broj primenjenih lekova. Podela interakcija: 1. interakcije koje nastaju van tela bolesnika kod kojih još nije primenjen lek. Npr. špric, infuz. boca... 2. interakcije koje nastaju u telu samog bolesnika kada se lek primeni. One se dele na:  farmakokinetske interakcije, gde jedan lek menja kinetiku drugog. One se prema mestu nastanka dele na: a) interakcije na nivou resorpcije menjaju pH u GIT-u promena motiliteta GIT-a davanje vazodilatatora ili vazokonstriktora davanje hijaluronidaze 47

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
b) interakcije na nivou distribucije vezivanje za proteine plazme istiskivanje iz depoa c) interakcije na nivou metabolisanja indukcija enzima inhibicija biotransformacije – konkurencija na nivou citohroma P450 stvaranje netoxiĉnih metabolita stvaranje blago toxiĉnih metabolita

d) interakcije na nivou izluĉivanja menjanje pH urina inhibicija aktivnog transporta u tubulima bubrega  farmakodinamske interakcije, kada se efekat dva istovremeno aplikovana leka razlikuje od efekta svakog pojedinaĉno datog leka. a) antagonizam – hemijski, fiziološki i farmakološki b) sinergizam – aditivni, potencirajući c) idiosinkrazija farmaceutske interakcije, hemijska ili fiziĉka interakcija između lekova pre nego što se resorbuju u organizam. a) u samom leku – precipitacija CaOH ako se Ca-glukonat daje u infuziju koja sadrţi Na-bikarbonat b) na mestu aplikacije – heliranje Fe2+ sa tetraciklinima ukoliko se tetraciklini daju istovremeno sa fero sulfatom c) u organizmu – veza protamin sulfata sa heparinom

Farmakokinetske interakcije U telu bolesnika interakcije najpre mogu nastati na nivou resorpcije. Npr. kod peroralne upotrebe antibiotika ako se 2 leka nađu istovremeno u digestivnom traktu zajedno sa preparatima koji sadrţe katjone Al, Ca ili Mg (koji se nalaze u preparatima antacida, siru, mleku), dolazi do stvaranja komplexa antibiotika i katjona što znatno smanjuje procenat resorpcije antibiotika i njihove terapijske neefikasnosti. Taj procenat smanjenja resorpcije moţe biti i veći od 70%, tako da se postiţe terapijska koncentracija antibiotika. Drugi sluĉaj je primena nekih lekova ĉija resorpcija zavisi od viskoznosti leka. Npr. primena ketokonazola kao oralnog antimikotika. Davanje lekova koji povećavaju pH, a smanjuju kiselost znaĉajno smanjuje resorpciju ketokonazola jer se on bolje resorbuje u kiseloj sredini. Procenat resorpcije ketokonazola smanjuje primena lekova koji se koriste u terapiji Mumpsa (blokatori protonske pumpe). Lekovi kao što je holestiramin dejstvom ţuĉne kiseline mogu da veţu i ostale lekove i na taj naĉin onemoguće resorpciju nekih lekova koji se primenjuju sa njim. Dakle, ako se lekovi vremenski nađu zajedno u istoj terapiji, mogu ometati resorpciju jedan drugog i tako uticati na efikasnost terapije. Naredni nivo interakcije je na nivou distribucije leka. Kada se lek resorbuje delom se vezuje za proteine plazme, a delom odlazi u sistemsku cirkulaciju kao slobodna frakcija koja stiţe do mesta dejstva. Postoje lekovi koji se velikim delom vezuju za proteine plazme. Npr. oralni antikoagulans varfarin. On se 98% nalazi vezan za albumine, a ostalo je slobodna frakcija. Ako se sa njim istovremeno primeni drugi lek koji ima veći afinitet za proteine na istom mestu (fenobutazon), dovoljno je da on istisne samo 4% varfarina iz te veze i da na taj naĉin udvostruĉi koncentraciju. Ako se radi o lekovima male terapijske širine (oralni antikoagulansi, antiepileptici, teofilin...), to moţe imati fatalne posledice te su takve interakcije jako kliniĉki znaĉajne. Lekovi male terapijske širine se doziraju prema parametrima pacijenta. Ove interakcije se mogu ublaţavati na taj naĉin što se povećavani slobodni deo frakcije eliminiše. Kad postoji sluĉaj povećane slobodne frakcije i njene sporije eliminacije to moţe biti jako kliniĉki znaĉajno i fatalno, a u sluĉaju primene oralnih antikoagulanasa, posledica moţe biti pojava krvarenja. Jedna od najznaĉajnijih interakcija su reakcije na nivou metabolisanja. Lekovi kao i strane bakterije metabolišu se preko citohroma P450 koji ima niz izoenzima. To je enzimski sistem kojim se metabolišu strane materije, 48

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
xenobiotici, sastojci hrane, lekovi... Jedan od najznaĉajnijih je izoenzim 3A4. Mnogi lekovi mogu da inhibišu ili aktiviraju citohrome, pa se dele na induktore i inhibitore. Inhibitori su oni koji koĉe aktivnost citohroma i usporavaju metabolisanje lekova. Induktori su oni koji povećavaju koliĉinu izoenzima i tako ubrzavaju metabolisanje lekova. I jedni i drugi mogu imati kliniĉki znaĉaj za interakcije lekova, tako što menjanjem metabolisanja jednog leka leka, mogu dovesti do promene terapijske efikasnosti tog leka. Problem nastaje kod lekova male terapijske širine, kao što su antiaritmici, epileptici, antikoagulasi... Ako se uvede neki inhibitor pri istom reţimu doziranja kao i bez njega, javljaju se toxiĉni efekti. Isto tako, ako se uvede induktor mikrozomalnih enzima, lek će se brţe metabolisati i neće se postići terapijska koncentracija. C u plazmi toxiĉan toxiĉan +inhibitor terapijska terapijska +inhibitor C u plazmi

+induktor neefikasan neefikasan t t Mikrozomalni enzimi predstavljaju sistem enzima namenjenih metabolisanju xenobiotika (svega stranog što se unese organizam). Tako citohrom P450 (CYP450) sadrţi izoenzime CYP3A, CYP4C... Citohrom P450 3A metaboliše veliki broj lekova (ĉak 60% svih lekova) kao što su lekovi u terapiji hipertenzije, lekovi za sniţavanje masnoće u krvi, benzodiazepini, lekovi u terapiji side i neki imunosupresivi. Tu spadaju i nesedativni antihistaminici koji se koriste u razliĉitim alergijskim reakcijama. Inhibitori ovog izoenzima su: oralni antimikotici (flukonazol), makrolidi (eritromicin), a induktori rifampicin. Ketokonazol je oralni antimikotik i snaţni inhibitor ovog izoenzima. Istovremena primena nesedativnih antihistaminika i inhibitora izoenzima citokina P450 3A nije dovoljno. Jedan od inhibitora ovog citokina je sok od grejpfruta. Istovremena primena soka od grejpfruta i terfenadina (oralnog antihistaminika) dovodi do ventrikularne aritmije zato što je enzim inhibiran, a terfenadin nagomilan. Reakcije na nivou eliminacije su interakcije koje se dešavaju na mestu izluĉivanja leka. Npr. penicilin i probenecid koji se eliminišu aktivnim tubularnim transportom. Probenecid se vezuje za transporter i usporava eliminaciju penicilina, produţavajući tako njegovo terapijsko delovanje, tj. boravak u organizmu. Promenom aciditeta se moţe ubrzati ili usporiti eliminacija nekog leka tako da se bazni lekovi, koji se eliminišu putem mokraće, lakše eliminišu ako se zakiseli mokraća, a suprotno je sa kiselim lekovima. Mnoge interakcije se mogu koristiti u terapijske svrhe. Primer je sinergistiĉko dejstvo antibiotika gde i jedan i drugi deluju bakteriostatski, a udruţenim delovanjem se dobija baktericidni efekat. Farmakodinamske interakcije To su one interakcije koje nastaju na mestu dejstva leka. Sinergizam i antagonizam – mogu se desiti npr. na nivou receptora  salbutamol – propranolol  sildenafil – nitrati  diuretici Henleove petlje – kardiotonici  varfarin – antibiotici (aspirin)  NSAIL – antihipertenzivi  H1 antagonisti, benzodiazepini – alkohol  kontraceptivne pilule – antibiotici  sulfometaksazol – trimetoprim +induktor

49

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije
Farmaceutske interakcije Primer interakcije van tela bolesnika je primena fenitoina u rastvoru dextroze. Takve interakcije su prepoznatljive. Ako dođe do precipitacije, promene boje, stvaranja gasova to ukazuje da je nastupila hemijska reakcija između supstanci koje se nalaze u špricu, boci... te se takav rastvor ne treba primenjivati. Neke interakcije i nisu prepoznatljive, ali ĉim dođe do promene boje tablete, kreme i sl. znaĉi da je došlo do neke interakcije te se stoga takvi preparati ne smeju primenjivati. To moţe nastati usled neadekvatnog ĉuvanja preparata ili isteka roka trajanja. Drugi primer interakcije van tela bolesnika je sluĉaj kada se u jednom špricu zajedno daju amfoteracin i gentamicin kao antibiotska terapija. Kod takvog davanja dolazilo je do interakcije između supstanci, što je dovelo do zakljuĉka da se aminoglikozidi sa beta laktamima moraju davati u odvojenim špricevima. ZAVISNOST OD LEKOVA Lekovi mogu prouzrokovati zavisnost ukoliko se uzimaju duţe vreme. Zavisnost moţe biti:  Psihiĉka – potreba uzimanja lekova u cilju izazivanja prijatnog ili izbegavanja neprijatnog raspoloţenja. Npr. konzumiranje duvana (nikotinska zavisnost). Znaci apstinencije su psihiĉkog ili neodređenog karaktera.  Fiziĉka – karakteriše je promenjeno stanje organizma koje se posle prestanka unošenja leka manifestuje fiziĉkim poremećajima. Ti fiziĉki poremećaji se nazivaju apstinencijalni sindrom. Ozbiljnija zavisnost se moţe javiti u sluĉaju opijatnih antagonista, koji ukoliko se ne uzmu mogu dovesti do razvoja teškog apstinencijalnog sindroma koje se karakteriše psihomotornim tegobama koje se mogu završiti jakim konvulzijama i teškim stanjem.  Tolerancija – zavisna osoba mora da uzima sve veće doze jer prethodne doze više nisu efektivne. Postoji i unakrsna tolerancija na druge predstavnike iz grupe lekova. TIP ZAVISNOSTI opijatni alkoholno-barbituratni kokainski amfetaminski Cannabis halucinogeni* Khat isparljivi rastvaraĉi* duvanski +++ = jako izraţena ++ = umerena + = slabo izraţena - = ne postoji * = tolerancija je razliĉito izraţena PSIHIĈKA ZAVISNOST +++ +, ++ ili +++ +++ +, ++ ili +++ + + + + ++ ili +++ FIZIĈKA ZAVISNOST +++ +, ++ ili +++ - ili + TOLERANCIJA +++ + +++ - ili + + +

50

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->