You are on page 1of 50

Marina Raji Osnovi Farmakologije

1. PREDAVANJE 18.10.2010. DEFINICIJE LEKA Prirodna ili sintetika supstanca ili smea supstanci koja moe da se upotrebi u profilaktike, terapijske ili dijagnostike svrhe; Proizvod za koji je naunim putem ili postupkom utvreno da se u odreenim koliinama i na odreen nain moe koristiti za suzbijanje i leenje bolesti; Farmaceutski uobliena forma lekovite supstance za primenu kod ljudi i ivotinja PODELE LEKOVA Prema Zakonu o lekovima i medicinskim sredstvima, supstance koje ulaze u sastav lekova, pa time i lekovi, mogu biti: humanog porekla krv, derivati i proizvodi od krvi ivotinjskog porekla ivotinje, delovi organa, elije, sekreti, otrovi, exkreti, krv i proizvodi od krvi biljnog porekla biljke, delovi biljaka, sekreti mikrobiolokog porekla mikroorganizmi i genetski modifikovani organizmi hemijskog porekla elementi, minerali, hemijski proizvodi Prema istom zakonu, lekovi se dele u nekoliko grupa: 1) gotov lek lek koji se stavlja u promet u odreenoj jaini, obliku i pakovanju, pod odreenim nezatienim imenom (koje je odredila SZO) ili trgovakim imenom koje je odredio proizvoa 2) magistralni lek izraen je u apoteci na osnovu magistralnog recepta za odreenog pacijenta 3) galenski lek izraen u tzv. galenskoj laboratoriji apoteke u skladu sa vaeim farmakopejama ili vaeim magistralnim formulama i namenjen je za izdavanje i prodaju pacijentima 4) veterinarski lek namenjen je za upotrebu samo kod ivotinja 5) lek iz krvi proizveden je iz humane ili ivotinjske krvi 6) imunoloki lek moe biti za humanu ili veterinarsku medicinu, vakcine, serumi, specifini i nespecifini imunoglobulini, toxini, alergeni... 7) radiofarmaceutski lek gotov lek ili lek pripremljen neposredno pre upotrebe koji sadri jedan ili vie radionuklida namenjenih za medicinsku primenu 8) tradicionalni lek moe biti zasnovan na naunim principima, izraz je tradicionalnih pristupa (tradicionalni biljni lekovi) 9) homeopatski lek izraen je od proizvoda, supstanci ili jedinjenja koji ine homeopatske sirovine u skladu sa homeopatskim nainom izrade, po metodama PhEu, ili vaeih farmakopeja u nekoj od zemalja EU 10) premix farmaceutski oblik veterinarskog leka namenjen za meanje sa hranom ili vodom za ivotinje Podela lekova prema sastavu prosti lekovi sadre jednu aktivnu lekovitu supstancu sloeni lekovi sadre dve ili vie aktivnih lekovitih supstanci Prema jaini dejstva i nainu uvanja (Ph.Jug.IV) razlikuju se: Remedia indiferenta lekovi relativno slabog dejstva, obino se uvaju na policama, bolesnik ih sam sebi dozira, mogu biti i u slobodnoj prodaji Remedia separanda lekovi jakog dejstva, uvaju se odvojeno od drugih lekova, ime im moe biti ispisano crvenim slovima na beloj podlozi, mora se znati maximalna dozvoljena doza (bilo pojedinana, bilo dnevna) Remedia claudenda (venena) lekovi veoma jakog dejstva/otrovi, zdaju se podeljeni u doze, uvaju se odvojeno od drugih, pod kljuem, poznate su maximalne dozvoljene doze (pojedinane/dnevne). U ovoj grupi razlikujemo: opojne droge (paragrafici ) se uvaju odvojeno u metalnim ormarima i pod kljuem, izdaju se prema Zakonu o proizvodnji i prometu opojnih droga radioaktivni preparati se uvaju prema posebnim propisima, tu spadaju radiofarmaceutici, oznaeni su crvenim trouglovima na utoj podlozi lekovi osetljivi na vlagu i svetlost se uvaju u dobro zatvorenim tamnim posudama, na suvom i tamnom mestu (to je obino prostorija sa dobrom ventilacijom i izolacijom, a ne friider ili neki vlani podrum/magacin). 1

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Prema nainu primene i nameni razlikuju se: 1) Lekovi za spoljanju upotrebu mogu ispoljiti lokalno dejstvo, ali i sistemsko (kada se sa mesta primene resorbuju i deluju na nekom drugom mestu), primenjuju se na kou i sluznice nosa, oiju, usta, vagine, beike... 2) Lekovi za unutranju upotrebu uglavnom ispoljavaju sistemsko dejstvo nakon resorpcije, ali mogu imati i lokalno dejstvo ako se ne resorbuju 3) Zavojni materijal slui za nanoenje leka, imobilizaciju, ienje rana, zaivanje rana... 4) Dijagnostika sredstva namenjena otkrivanju karakteristinih promena i bolesti Prema konzistenciji tj. agregatnom stanju postoje: vrsti oblici lekova poluvrsti oblici lekova teni oblici lekova lekovi u obliku gasa/para/aerosola Lekovi koji dobijaju dozvolu za promet mogu biti: A. Lekovi koji se izdaju samo na recept mogu se izadati pacijentu samo na osnovu vaeeg recepta koji izdaje lekar, stomatolog ili veterinar, ili na zahtev zdravstvene ustanove B. Lekovi koji se izdaju bez recepta imaju malu toxinost, veliku terapijsku irinu, bezbednost u doziranju, minimalne interakcije, ije su indikacije dobro poznate pacijentu, korisniku slue za samoleenje. Nazivaju se OTC preparati (Over The Counter), tu spadaju antireumatici, vitamini, minerali, nenarkotiki analgetici, antihistaminici, laxativi, neki kozmetiki proizvodi koji se prodaju samo u apotekama. C. Lekovi sa psihotropnim i narkotikim dejstvom sadre opojne droge ili psihotropne supstance. Prema meunarodnim konvencijama iz ove oblasti, izdaju se u skladu sa specifinim reimom izdavanja odreenim u dozvoli za njihovo stavljanje u promet. Anatomsko-hemijsko-terapijska (ATC) klasifikacija lekova zasniva se na ifri od 7 slovno-brojanih znakova koji oznaavaju svaku supstancu ili kod kombinovanih lekova, svaki kombinovani pripravak lekova u prometu. Tih sedam znakova daju 5 nivoa klasifikacije lekova: 1. Anatomski nivo oznaava se jednim velikim slovom, lekovi su svrstani u 14 osnovnih grupa prema organskom sistemu gde prvenstveno ispoljavaju svoje delovanje (A-digestivni trakt i metabolizam, B-krv, C, D...) 2. Za drugi nivo se koriste dva broja, upuuju na podruje primene lekova iz jedne grupe (C01-lekovi za oboljenje srca, C02-antihipertenzivi, ...) 3. Blie odreivanje grupe leka, dodaje se jedno veliko slovo (C01A-kardiotonini glikozidi) 4. Jo jedno slovo koje ue oznaava terapijsku grupu kojoj lek pripada (C01AA-glikozidi digitalisa) 5. Dva broja koja oznaavaju hemijski nivo, tj internacionalno nezatieno ime leka (C01AA05-digoxin) FARMAKOPEJA Najvii slubeni akt koji predstavlja knjigu propisa o lekovima - sadri propise za njihovo spravljanje (izradu), utvrivanje (potvrdu) identiteta, ispitivanje kvaliteta, kao i propise za njihovo doziranje i uvanje. Danas je u zemlji na snazi peto izdanje (Pharmacopoea Jugoslavica 2000, Editio quinta; Ph. Jug. V), koje predstavlja prilagoeni prevod Evropske farmakopeje iz 1997. godine (Ph. Eur. III). Farmakopeja se sastoji iz dva dela, podeljena u 3 knjige: Prvi deo predstavlja Knjigu 1 koja, pored predgovora i uvoda, sadri 5 poglavlja: opte napomene metode i analize materijali koji se koriste za izradu ambalae i kontejneri reagensi opta poglavlja Knjige 2 i 3 predstavljaju monografije MATERIAE MEDICAE, koje su razvrstane u pet celina: monografije lekovitih i pomonih supstanci radiofarmaceutici droge zavojni i hirurki materijal vakcine, serumi i derivati krvi 2

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Sadraj monografije o leku: Naslovi monografija su na srpskom jeziku, dok je ime leka u podnaslovu na latinskom jeziku Grafika strukturna formula, sa molekulskom formulom i relativnom molekulskom masom Definicija medikamenta, uputstva za izradu, ispitivanje osobina, identifikaciju, ispitivanje stepena istoe, uvanje, oznaavanje, ... NAZIVI LEKOVA Hemijsko ime ne koristi se u svakodnevnom radu lekara i farmaceuta jer je suvie sloeno. To je opisno ime za hemijsku strukturu leka Meunarodno nezatieno ime odreuje ga odgovarajua komisija SZO za latinsku, englesku, francusku i rusku verziju. Ovo ime postoji za svaku terapijsku supstancu. Oznaava se skraenicom rINN (recomended International Nonproprietary Name), naziva se i generiko ime, to nije u potpunosti tano jer genus na latinskom znai rod ili porodica, tako da bi to bilo kao zbirno ime za vie srodnih supstanci, a ne za jednu pojedinanu supstancu. Nezatieno ime odgovara latinskim imenima iz farmakopeje, pa se naziva jo i oficinalno ime, pie se malim poetnim slovom. Zatieno ime pod patentnom zatitom farmaceutske inustrije za pojedine proizvode. Ista supstanca moe da se pojavi pod vie zatienih imena, tzv. paralela. Pie se velikim poetnim slovom. RECEPT (Praeceptum) Predstavlja pismeno uputstvo za spravljanje i izdavanje leka koje lekar alje farmaceutu. Pored lekara recept moe da propisuje i stomatolog ili veterinar. Za ispisani sadraj recepta je odgovoran lekar, a za spravljanje leka farmaceut. Deo recepta koji sadri podatke o leku, obliku leka, uputstvo za spravljanje i pakovanje, koliini leka pie se latinskim, a uputstvo pacijentu na narodnom jeziku. Na jednom receptu se moe propisati samo jedan lek za samo jednu osobu. Postoje tri osnovne forme pisanja recepta: 1) Formula Magistralis (FM) lekar propisuje sve to je potrebno za spravljanje leka, navodi imena i koliine supstance, nain spravljanja, oblik leka i nain izdavanja. Ime potie od latinskog imena lekara (magiser medicinae) jer lekar u potpunosti sastavlja recept, odn. magistralni lek. 2) Formula Officinalis (FO) nain propisivanja lekova i lekovitih preparata koji se nalaze u farmakopeji. Lekar propisuje oficinalno ime leka iz farmakopeje a farmaceut spravlja galenski lek i izdaje prema propisima iz farmakopeje. Danas se ovom formulom propisuju lekovi prema svom generikom (nezatienom) imenu, pa se ona naziva i formula za generiko propisivanje leka. 3) Formula za gotov lek (specijalitet, FG) za propisivanje lekova koji se izrauju i pakuju u odgovarajua pakovanja u fabrikama. Oni dolaze u promet pod zatienim imenom proizvoaa i izdaju se u originalnom fabrikom pakovanju. Lekar propisuje zatieno ime preparata, naglaava oblik leka i dozu. Ovo je danas najei nain propisivanja. Nezavisno od formule koja se koristi, svaki recept se sastoji iz sledeih delova: Inscripto (superscriptio) zaglavlje ili naslov recepta, sadri osnovne podatke o pacijentu, bolesti, kao i podatke o zdravstvenoj ustanovi gde se lek propisuje i lekaru. Invocatio (praepositio) deo recepta koji se pie sa leve strane skraenicom Rp. od latincke rei recipe to znai uzmi. Ordinatio (praescriptio) glavni deo recepta u kom se propisuje lek i koliina doze Subscriptio deo recepta u kojem se nalazi uputstvo apotekaru za spravljanje i izdavanje leka, pie se na latinskom. Ako na receptu nisu oznaene doze, veliina pakovanja i sl. apotekar e pacijentu izdati lek u najmanjoj dozi i najmanjem pakovnju Signatura deo recepta koji sadri uputstvo za pacijenta i pie se narodnim jezikom, kratko uputstvo pacijentu kako da upotrebljava lek Nomen medici ime, potpis i peat lekara je deo kojim se zavrava recept Adscriptio deo recepta za evidenciju apoteke koja je izdala lek, odnosi se na cenu pojedinih sastojaka Lekovi se mogu propisivati kao: A. Nepodeljeni lekovi slabijeg, skoro indiferentnog dejstva B. Podeljeni lekovi lekovi jakog dejstva 3

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Nepodeljeni lekovi se piu u koliini potrebnoj za ceo postupak, a podeljeni lekovi se mogu pisati na dva naina: a. dispenzionom metodom kada se koliine supstanci izraavaju u srednjim pojedinanim dozama (SPD) b. divizionom metodom kada se koliine supstanci izraavaju ukupnm koliinom za itav terapijski postupak (SPD*n, gde je n=broj doza za itav terapijski postupak) OSNOVNI OBLICI LEKOVA UNUTRANJA PRIMENA VRSTI OBLICI LEKOVA PRAAK (PULVIS) nepodeljeni praak (pulvis) podeljeni praak (dosipulveres) GRANULIRANI PRAAK (GRANULATA) AJ (SPECIES) KAPSULE (CAPSULAE) TABLETE (TABLLETAE) EPII (SUPPOSITORIAE) PRAAK ZA POSIPANJE (CONSPERGENTIA) SPOLJANJA PRIMENA

Tablete za pripremu rastvora za spoljanju primenu (solublettae) TENI OBLICI LEKOVA

RASTVORI (SOLUTIONES MEDICINALES) SMEE (MIXTURAE AGITANDAE) suspenzije (suspensiones) emulzije (emulsiones)

RASTVORI (SOLUTIONES MEDICINALES) SMEE (MIXTURAE AGITANDAE) suspenzije (suspensiones) emulzije (emulsiones)

Teni oblici lekova sa specifinim nainom primene i/ili pripreme KAPI (GUTTAE) VODENI EXTRAKTI (EXTRACTA AQUOSA) macerat (maceratum) infuz (infusum) dekokt (decoctum) TINKTURE (TINCTURAE) KLIZME (CLYSMATA) INHALACIJE (INHALATIONES) PARENTERALNI OBLICI LEKOVA (PARENTERALIA) Injekcije (iniectiones) Infuzije (infundibilia) Vakcine i serumi (vaccina et sera) KAPI (GUTTAE) Kapi za oi (occuloguttae) Kapi za nos (nasoguttae) Kapi za ui (ottoguttae)

AEROSOLI - SPREJEVI

POLUVRSTI OBLICI LEKOVA MASTI (UNGUENTA) Masti za oi (oculenta) KREME (CREMOR) GELOVI PASTE (PASTAE) TRANSDERMALNI SISTEMI ZAVOJNI MATERIJAL VATA (LANA) GAZA (TELA) ZAVOJI (FASCIAE) FLASTERI (COLEMPLASTRA)

Marina Raji Osnovi Farmakologije


PRAKOVI (Pulveres) Prakovi su preparati koji se satoje od vstih, rastresitih i suvih estica razliitog stepena usitnjenosti. Dobijaju se sitnjenjem (tucanjem, mlevenjem) droga i hemikalija i sejanjem kroz odreena sita. Prema sastavu mogu biti jednostavni i sloeni. Pulveres simplices jednostavni prakovi se sastoje od jedne lekovite supstance Pulveres mixti sloeni prakovi sadre dve ili vie lekovitih supstanci, droga ili pripravaka droga Kao posebne vrste prakova postoje Pulveres standardisati prakovi koji se izrauju od droga jakog dejstva i sadre lekovite supstance u koliinama koje propisuje farmakopeja (Pulvis Opii standardisatus mora sadrati 10% morfina) Pulveres stabilisati izrauju se od sveih biljaka, u kojima su odreenim postupkom najpre inaktivisani enzimi, a zatim su osuene i usitnjene u praak Prema nainu upotreba prakovi mogu biti: Za spoljanju upotrebu uglavnom su to prakovi za posipanje (Conspergentia) ili prakovi za primenu u dermatologiji (Pulveres ad usum dermicum). Spadaju u nepodeljene oblike lekova, namenjene za posipanje koe, sluznica i rana. Najee sadre antiseptike, adsorbense, adstrigense, fungicide, antibiotike i dezinficijense kao glavnu lekovitu supstancu, kojoj se po potrebi moe dodati i konstituens (vehikulum). To je bino neki indiferentni praak koji upija sekrete, sui ili hladi kou. Za unutranju upotrebu mogu biti jednodozni, ako je ukupna koliina propisanog praka namenjena za jednokratnu upotrebu, i viedozni kada je praak namenjen za viekratnu upotrebu. Izdaju se u kartonskoj ili plastinoj kutiji (scatula) ili u plastinoj/staklenoj boici sa irokim grlom (vitrum collo amplo) ako su sterilni. Vehikulumi koji se dodaju u prakaste lekovite materije mogu biti mineralnog i biljnog porekla. Od mineralnih se najee koriste talk (Talcum), kaolin ili bela glina (Kaolinum/Bolus alba), magnezijum-oxid (Magnesii oxydum), cink-oxid (Zinci oxydum); a od biljnih se najee koriste pirinani skrob (Amylum Oryzae) i penini skrob (Amylum Tritici). Nepodeljeni prakovi za unutranju primenu Primenjuju se peroralno (pulveres peroralia) tako to se razmute u vodi ili nekoj drugoj tenosti ili se progutaju direktno sa vodom. Kao nepodeljeni prakovi za unutranju upotrebu mogu se propisivati lekovi slabog ili indiferentnog dejstva, bolesnik ih sam dozira prirunim sredstvima (vrh noa, kk, sk...) Koliina praka koja se tako uzima treba da sadri priblino srednju pojedinanu dozu leka (SPD). Zbog nejednakosti u doziranju, ovako se mogu propisivati samo lekovi slabog dejstva, koji ne mogu znaajno nakoditi bolesniku ni ako ih uzme u neto veoj koliini od one koju bi trebalo. Koliina praka izraena u g koju sadri jedna kk zavisi od specifine mase praka. Kao nepodeljeni oblici lekova za unutranju upotrebu postoje i granulirani prakovi (Puveres granulati). To su preparati koji se sastoje od vrstih suvih agregata estica, koje treba da imaju dovoljnu fiziku otpornost pri obinom rukovanju. Preparati granula se gutaju ili vau, a neki se prvo rastvore ili disperguju u vodi. Granule sadre jednu ili vie lekovitih komponenti sa ili bez pomonih materija, a po potrebi se dodaju boje i korigensi mirisa i ukusa. Postoje sledee vrste granula: umee (efervescentne) granule neobloene granule koje se pre upotrebe rastvaraju u vodi. Sadre kisele supstance i karbonat ili bikarbonat koji u prisustvu vode meusobno reaguju uz izdvajanje CO2. Obloene granule obino su viedozni preparati, sastoje se od granula koje su prevuene sa jednim ili vie slojeva pomonih materija Gastro-rezistentne granule imaju modifikovano oslobaanje aktivne supstance. Izrauju se tako da budu otporne na delovanje eludanog soka i da oslobode lekovitu supstancu tek u crevima. Dobijaju se prevlaenjem granula acidorezistentnom prevlakom (enterosolubilnim filmom) Granule sa modifikovanjim oslobaanjem lekovite supstance obloene ili neobloene granule dobijene korienjem specijalnih pomonih materila i/ili specijalnim tehnolokim postupkom koji su takvi da modifikuju brzinu ili mesto oslobaanja lekovite supstance. 5

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Podeljeni prakovi za unutranju upotrebu Podeljeni prakovi za unutranju primenu (Dosipulveres) su lekovi jakog ili veoma jakog dejstva, zbog ega su podeljeni u pojedinane doze. Spremaju se (doziraju) iskljuivo u apoteci ili fabrici. Teina je uglavnom ispod 1g, pa se zato dopuna vri konstituensima da bi se spreio gubitak rasipanjem vrlo male koliine leka po hartiji u kojoj su spakovani. Kao sredstva za dopunjavanje najee se koriste laktoza (Lactosum) koja nije higroskopna ili saharoza (Saccharosum) koja je higroskopna. Obino se izdaju u papirnim kesicama (sacculus), ako imaju neprijatan ukus pakuju se u aure (capsulae). AJEVI (Species) Meavine neusitnjenih ili usitnjenih biljnih droga koje slue za spravljanje vodenih extrakata (macerata, infuza i dekokta) za spoljanju ili unutranju upotrebu. Tako se propisuju samo droge slabog dejstva (velike terapijske irine) jer ih pacijent sam odmerava i svee spravlja prema uputstvu. ajevi za spoljanju upotrebu slue kao obloge, za ispiranje oiju, drela, vagine, rana. Oni uglavnom deluju blago antiseptiki i adstrigentno. ajevi se propisuju u ukupnoj koliini od 20-50 g, retko 100 g, na isti nain kao i nepodeljeni prakovi za unutranju upotrebu. Izdaju se u papirnoj kesici (sacculus) ili kutiji (scatula). Treba ih uvati na suvom i tamnom mestu. Pri spravljanju vodenog extrakta obino se uzimaju 1-2 kk na au vode. ajevi se mogu kupiti i bez recepta. KAPSULE AURICE (Capsulae Medicinales) vrsti oblici lekova namenjeni za peroralnu primenu koje se sastoje od tvrde ili meke aurice razliitog oblika ili veliine u kojoj se nalazi jedna doza lekovite supstance (1 SPD) jer se u njih stavljaju lekovi jakog i veoma jakog dejstva. Zid aurice napravljen je od elatina, konzistencija mu se moe doterivati dodatkom sorbitola ili glicerola, a mogu biti prisutne i druge pomone materije (PAM, suspenzije za neprovidnost, konzervansi, zaslaivai...). Sadraj kapsule moe biti vrst, tean ili pastozan, moe se sastojati iz jedne ili vie lekovitih supstanci. Takoe, moe sadrati i pomone materije kao to su lubrikansi, rastvarai, sredstva za raspadanje... Sadraj kapsule ne sme da reaguje sa zidom aurice. U kontaktu sa digestivnim traktom zid aurice se raspada i oslobaa se lekovita supstanca. Svrhe pakovanja u aurice su: spreavanje gubitaka rasipanjem lekova koji se primenjuju u malim dozama obezbeivanje transporta neizmenjenog oblika leka do eluca ili creva izbagavanje tetnog dejstva leka na usnu duplju, zube i eludac zatita pacijenta od neprijatnog mirisa, ukusa ili intenzivne boje leka Kapsule se proizvode u fabrikama i u apoteke stiu kao gotovi proizvodi koji ne sadre ni korigens ni konstituens. Masa jedne kapsule je 0,25-0,5-1 g i sadri 1 SPD leka, izdaju se u originalnoj kutiji ili boici. Kapsule nisu pogodne za malu decu i stare osobe. Prema sastavu i nameni postoje sledee vrste kapsula: Tvrde elatinske kapsule nazivaju se i vrste kapsule sa poklopcem (Capsulae gelatinosae operculatae). Sastoje se iz dva uplja cilindrina dela koja su sa jedne strane zatvoreni i zaobljeni a sa druge su otvoreni. Lekovita supstanca u njima je obino u obliku praka ili granulata, puni se u jedan cilindrini deo (telo kapsule) preko kojeg se stavlja drugi deo (poklopac). Mora se obezbediti da kapsula bude trajno zatvorena, ona poinje da se razlae u alucu, a potpuno razlaganje se postie u tankom crevu Meke elatinske kapsule (Capsulae gelatinosae) izraene su iz jedng dela i imaju meki zid. Mogu biti razliitog oblika, najee su lopstaste ili jajaste. Meke kapsule se obino istovremeno formiraju, pune lekovitim sadrajem i zatvaraju, tako se ponekad i u samom zidu aurice moe nai lekovita supstanca. Sadraj kapsule je tean: lekovita tena suspenzija, vrta rastvorena/suspendovana lekovita supstanca ili neka relativno meka pastozna smea. Male koliine tenih lekova izrauju se u vidu perli koje se daju deci. Postoje i meke kapsule za rektalnu primenu. Acidorezistentne kapsule nazivaju se jo i vste elatinske kapsule (Capsulae geloduratae). To su kapsule sa modifikovanim oslobaanjem lekovite supstance. Obrauju se 1% etanolnim rastvorom formaldehida, tako da su otporne na delovanje eludanog soka i poinju da se razlau tek u baznoj sredini creva. Koriste se kod 6

Marina Raji Osnovi Farmakologije


lekova koji oteuju eludac ili se razlau u njemu, ili kod lekova koji bi trebali da ispolje dejstvo tek u debelom crevu. Retard kapsule imaju modifikovano oslobaanje lekovite materije. U aurici ili sadraju kapsule nalaze se specijalne pomone materije koje omoguavaju modifikaciju mesta ili brzine oslobaanja supstance. Modifikacija se moe postii i specijalnim postupcima obrade same eurice. TABLETE KOMPRIMATI (Tablettae, Compressi) vrsti oblici lekova od kojih svaki sadri pojedinanu dozu jedne ili vie lekovitih supstanci. Izrauju se mainski, komprimovanjem odreene zapremine praka ili granulata, koji predstavljaju tabletnu smeu. Tablete moraju imati odreenu mehaniku otpornost, kako bi mogle da izdre potrese pri rukovanju bez oteenja, dok se tablete za vakanje formiraju tako da se lako mrve i lome pri vakanju. Tabletnu smeu ine lekovita meterija (jedna ili vie), i pomone supstance (sredstva za dopunjavanje, vezivanje, raspadanje, klizanje, korigensi...). Tablete su vrste cilindrine ploice, okruglog, ovalnog ili uglastog oblika sa ravnim ili slabo ispupenim povrinama, otrih ili zaobljenih ivica. Na povrini mogu da se nalaze monogrami i podeone crte. U obliku tableta mogu se propisivati lekovi jakog i veoma jakog dejstva, ali oni sa slabim dejstvom jer je to pogodan oblik njihovog doziranja i primene. Tablete mogu da slue za unutranju i spoljanju primenu. Postoji nekoliko vrsta: 1) Neobloene tablete (tablettae) tablete u uem smislu rei. Mogu biti jednoslojne ili vieslojne u zavisnosti od toga koliko puta se vri kompresija. Slojevi koji nastaju pri kompresiji mogu biti postavljeni koncentrino ili paralelno. Kada se prelome, ove tablete imaju jednoliku (jednoslojne) ili slojevitu (vieslojne) texturu, bez obloge. Pomone materije u ovim tabletama ne modifikuju oslobaanje aktivne supstance pa se one podjednako raspadaju. 2) Obloene tablete ili draeje (drages) imaju prevlaku koju ini jedan ili vie slojeva smee razliitih supstanci. Ove smee za oblaganje mogu da sadre prirodne ili sintetike smole, gume, elatin, eere, voskove, boje... Ponekad se mogu dodati i korigensi i neka lekovita supstanca. Supstance koje se koriste za oblaganje nanose se na tabletu u vidu suspenzije ili rastvora na takav nain da dolazi do brzog isparavanja rastvaraa i suenja obloge na tableti. Kada se obloga sastoji od vrlo tankog sloja polimera, takva tableta se naziva film-tableta. Obloene tablete imaju sjajne, ispolirane i glatke povrine, kada se prelome, na preseku se vidi jezgro oko kojeg se nalazi jedan ili vie kontinuiranih slojeva obloge. Cilj ovakvog spravljanja tableta je: korekcija mirisa i ukusa leka zatita lekovite supstance od uticaja okoline i eludanog soka razlaganje i resorpcija leka u odreenim delovima digestivnog trakta 3) Efervescentne tablete (effervettae) poznate su kao umee tablete koje sadre kiselu (limunska kiselina) i baznu supstavncu (karbonat), u prisustvu vode dolazi do njihove reakcije i stvaranja CO2 i pene. Pre upotrebe ove tablete se rastvore u vodi. 4) Rastvorljive tablete (solublettae) neobloene ili film-tablete koje slue za spravljanje rastvora uglavnom za spoljanju upotrebu (obloge, dezinficijensi, za ispiranje). Obino sadre antiseptika i adstrigensna sredstva koja su i jaki otrovi, boje rastvor izrazito plavo. 5) Disperzibilne tablete slino prethodnim predstavljaju neobloene ili film-tablete koje se pre upotrebe disperguju u vodi i daju homogenu suspenziju 6) Acidorezistentne tablete imaju modifikovano oslobaanje leka, otporne su na delovanje eludanog soka a lekovitu supstancu oslobaaju tek u intestinalnoj tenosti. Izrauju se oblaganjem tabletne smee acidorezistentnim (enterosolvantnim) prevlakama. 7) Tablete sa modifikovanim oslobaanjem lekovite supstance poznate su kao tablete sa produenim dejstvom (durete, duplex, retard tablete...). Mogu biti obloene ili neobloene, izraene su tako da ima je produena resorpcija i to najdue koliko im traje prolazak kroz creva. Izrauju se specijalnim tehnolokim postupkom ili uz dodatak specijalnih pomonih materija kojima se regulie mesto i vreme otputanja.

Marina Raji Osnovi Farmakologije


8) Tablete za primenu u ustima neobloene tablete formulisane sa ciljem da proizvedu sporo oslobaanje i lokalni uinak lekovite supstance u ustima, ili da se lakovita supstanca oslobodi i resorbuje sa odreenog mesta sluznice usta i tako postigne sistemsko delovanje. Tako postoje: a. Komprimovane lozenge oriblete (oriblettae) i pastile (pastilli) jesu vrsta tableta koja se dri u usima, namenjene su lokalnom dejstvu u ustima i farinxu. Ne grizu se i ne gutaju cele, ve se polako otapaju u pljuvaki. Sadre uglavnom lokalne antiseptike, anestetike, vitamine, eere i vehikulum. b. Sublingvalne tablete lingvalete (lingualettae) su male tablete koje se stavljaju pod jezik, ne gutaju se nego se pod jezikom u prisustvu pljuvake raspadaju. Masa im je oko 0,1-0,15 g. Zahvaljujui bogatoj mrei krvnih sudova brza im je resorpcija, idu direktno u sistemsku cirkulaciju pri emu se izbegava razgradnja leka u eludanom i crevnom souk, kao i biotransformacija pri prvom prolasku leka kroz jetru. U obliku lingvaleta najee se propisuju kornarni vazodilatatori (nitroglicerin) i neki hormoni. c. Bukalne tablete bukalete (bucalettae) su tablete namenjene za primenu i resorpciju leka iz usne duplje. Stavljaju se izmeu desni i obraza i dre u ustima dok se ne raspadnu. Ovi preparati se daju ako treba da se izbegne razgradnja leka u digestivnom traktu, a izbegava se parenteralna primena. d. Tablete za vakanje namenjene su brzom dejstvu u usnoj duplji i u elucu nakon gutanja, uglavnom su neobloene i lako se mrve prilikom vakanja 9) Vaginalete (vaginalettae) neobloene tablete za primenu u vagini koje ispoljavaju samo lokalno dejstvo. Lekovite materije koje se ovako propisuju uglavnom pripadaju grupi kontraceptiva, hormona, antibiotika, antimikotika, dezifekcionih sredstava itd. Vaginalete se pre primene nakvase vodom i stavljaju u vaginu, gde se otapaju u sekretu. 10) Implantalete (implantalettae) tablete za primenu u tkiva koje se hirurkim putem ubacuju (implatiraju) pod kou. To su depo preparati sa produenim dejstvom tj. protrahovanom resorpcijom. Njihov uinak traje od nekoliko nedelja do nekoliko meseci, moraju biti sterilne. Ovako se uglavnom unose hormoni za dugotrajno leenje, ali danas su skoro potpuno zamenjene mikrokristalnim suspenzijama. EPII (Suppositoria) Supozitorije su vrsti oblici lekova namenjeni za unoenje leka kroz telesne otvore. Na sobnoj temperaturi su vrsti a na temperaturi tela se tope. Prema mestu primene dele se na analne, vaginalne i medicinske (tapie). Analni epii (Suppositoria analia) lekoviti preparati za rektalnu primenu, oblika zailjenog valjka ili konusa, mase 2-3g za odrasle i 1 g za decu. Izrauju se topljenjem i izlivanjem u kalupe ili se nastrugana podloga gnjeenjem formira u epie. Pored lekovitih supstanci, sadre i specifine konstituense kao to su: kakao buter (Cacao oleum) PEG (macrogolum) glicerinsko-elatinska podloga meavine mono- i diglicerida fizioloki indiferentni emulgatori i konzervansi Analne supozitorije se daju u sledeim sluajevima: kada se eli lokalno delovanje leka u anusu kada lek ne moe da se uzme oralno, lek se resorbuje i ispoljava sistemsko dejstvo ako se eli izbei biotransformacija leka pri prvom prolasku kroz jetru ako su u pitanju lekovi koji oteuju ili nadrauju sluznicu eluca kada je potrebno brzo nastupanje dejstva leka Vaginalni epii lekoviti preparati kuglastog (Globuli vaginales), jajastog (Ovuli vaginales) ili koninog oblika (Vagitoria) koji su namenjeni za primenu i lokalno dejstvo u vagini. Izrauju se u masama od 3-5 g, kao podloga koriste se pomone materije kao kod analnih epia. Na ovaj nain se uglavnom daju hormoni, antiseptici, antibiotici ili dezinficijensi. Pre upotreba ih ne treba kvasiti jer se prirodno otapaju na temperaturi tela.

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Medicinski tapii (Bacilli medicati, Cereoli, Styli) lekoviti preparati valjkastog oblika koji su zailjeni na jednom kraju, duine 1-3 cm, prenika 3-5 mm, zavisno od mesta primene. Namenjeni su za primenu leka u telesnim otvorima kao to su: nos (Bacilli nasales), spoljni uni kanal (Bacilli otales), mokrana cev (Bacilli urethrales), u stomatologiji (Bacilli dentales), kao i za rane (Cereoli) i fistule (Styli). Konstituenti su isti kao i za ostale vrste epia, jedino se moe dodati beli vosak ako se eli postii ovravanje ili maslinovo ulje ako se eli poveati elastinost. Styli caustici je poseban oblik tapia sa kaustinim dejstvom za razaranje patolokih promena na koi i sluznicama. MEDICINSKI RASTVORI (Solutiones medicinales) Ratvori su bistri oblici lekova koji sadre jednu ili vie lekovitih supstanci koje se prirodno nalaze u tenom stanju ili su rastvorene u odgovarajuem rastvarau (koji ujedno predstavlja i konstituens). Kao rastvara se najee koristi voda, ali mogu i alkohol, mineralna i biljna ulja ili glicerol. Voda koja se koristi mora biti destilovana (Aqua purificata), redestilovana i najee sterilna (Aqua ad iniectabilia, Aqua pro injectione). Za izradu uljastih rastvora najee se koristi maslinovo ulje (Olivae oleum) ili neutralizovano maslinovo ulje (Olive oleum neutralisatum). Rastvori se izdaju uglavom u staklenoj ili plastinoj boci (vitrum), a ako je neki sastojak osetljiv na svetlost onda se izdaju u bocama sa tamnim staklom (vitrum nigrum). Rastvori mogu biti namenjeni za unutranju ii spoljnju upotrebu. Rastvori za spoljanju upotrebu (Solutiones medicinales ad usum externum) Teni oblici lekova koji su namenjeni za primenu na spoljanjem delu tela, tj koi (liquida ad usum dermicum) i sluznicama (usta, nosa, oiju, beike, vagine). Koriste se za lokalno leenje rana ili za ienje i dezinfekciju, imaju lokalni uinak. Na ovaj nain propisuju se uglavnom antiseptici, adstrigensi, kaustici, antibiotici, protektivi, iritancije. Rastvori za spoljanju primenu koji sadra lekove veoma jakog dejstva moraju biti obojeni intenzivno plavom bojom. Koliina lekovite supstance koja se nalazi u rastvoru izraava se srednjom koncentracijom u procentima (SK %). Ovakvi rastvori se esto propisuju u koncentraciji veoj od one u kojoj se upotrebljavaju pa se u signaturi naznaava kako da ih pacijent sam razblai, pri tome za doziranje moe da koristi: kafenu kaiku (kk) koja sadri 5 g vodenog rastvora, odn. 3 g uljanog rastvora supenu kaiku (sk) oko 15 g vodenog, odn. 10 g uljanog rastvora au od 150-200 g vodenog rastvora litarski sud Ovaj nain doziranja nije precizan ali je dozvoljen jer se radi o lekovima za spoljanju upotrebu. Kao rastvarai u tenostima koje slue za primenu na koi koriste se: destilovana voda, etanol, glicerol, hloroform, ulja; a kao rastvarai za primenu na sluznicama koriste se: destilovana voda, neutralno maslinovo ulje ili glicerol. Rastvori za unutranju upotrebu (Solutiones medicinales ad usum internum) Bistre tenosti namenjene za peroralnu upotrebu (liquida peroralia) koje sadre lekovite materija rastvorene u podesnom rastvarau. Radi se o nepodeljenim lekovima slabog dejstva, koje pacijent odmerava sebi relativno nepreciznim merama kao to su supena i kafena kaika. Ovaj oblik leka se koristi ako su lekovite supstance pri obinim uslovima u tenom stanju ili su jako higroskopne i potpuno rastvorljive u eljenom rastvarau. Propisuju se kod pacijenata koji ne mogu da uzimaju vrste oblike lekova (deca, stare osobe) ili ako je potrebna relativno brza resorpcija leka. Kao rastvara koji je ujedno i konstituens koristi se voda (Aqua purificata) ili ulje (Olive oleum). Kako je neprijatan miris i ukus rastvora est problem, koriste se korigensi (Remedium corrigens). Za popravljanje ukusa najee se dodaju sirupi u koncentracijama 10-20 %, i to: Sirupus simplex obian sirup koji sadri 45 % saharoze Aurantii sirupus tinktura narande u obinom sirupu Citrii sirupus meavina tinkture limuna, limunske kiseline i obinog sirupa Althaeae sirupus sirup belog sleza koji sadri i sluzave materije koje daju odreenu viskoznost rastvoru Za popravljanje mirisa mogu se dodavati aromatine vode u koncentracijama 10-20 % (Menthae piperittae aqua), ili etarska ulja u kapima (Citri aetheroleum). Proizvodi se propisuju u koliini 100-300 g koju bi pacijent trabalo da 9

Marina Raji Osnovi Farmakologije


potroi u toku 3-4 dana da se ne bi pokvarili stajanjem. Izdaju se u staklenim (tamnim) boicama. Obino jedna merica (kaika) rastvora sadri srednju pojedinanu dozu (SPD) leka. Sirupi u irem smislu rei su gotovi, fabriki, teni preparati (rastvori i suspenzije) za peroralnu upotrebu. Ovaj oblik leka je naroito pogodan za decu (prijatnog je ukusa, uglavnom lepe boje) stare osobe koje imaju smetnje pri gutanju ili kada se eli brzo dejstvo leka. Pakuju se u originalne fabrike boce (lagenam originalem). SMEE (Mixturae agitandae) Smee predstavljaju tene oblike lekova koji se dobijaju meanjem vrstih ili tenih lekovitih supstanci i tenosti, pri emu se lekovite supstance ne rastvaraju u datoj tenosti. Kada due stoje pre upotrebe doe do odvajanja slojeva (dve faze). Prema vrsti sastojaka koje ine faze, smee se dele na suspenzije i emulzije. Da bi se usporilo odvajanje faza, dodaju se emulgatori (stabilizatori). To s farmakoloki indiferentne supstance koje se dodaju u koliini do 20 % od ukupne zapremine smee. Emulgatori mogu biti anjonski, katjonski, amfoterni i komplexni. Smee se pakuju i izdaju u staklenim ili plastinim bocama sa irokim grlom (vitrum collo amplo). Prema mestu dejstva mogu biti za unutranju ili spoljanju primenu. Suspenzije (Suspensiones) su teni preparati koji predstavljaju smeu fino usitnjene vrste (prakaste) lekovite supstance suspendovane u tenom vehikulumu. Kod suspenzija za unutranju primenu (oralnu), vehikulum je najee preiena voda. Lekovita spstanca obino ne spada u grupu lekova sa vrlo jakim dejstvom zato to se nikad ne distribuira ravnomerno, pa moe doi do velikih varijabilnosti izmeu doza. U obliku suspenzija proizvode se i propisuju vrsti lekovi namenjeni deci i starim osobama koji ne mogu da ih uzimaju u drugom obliku. Osim stabilizatora, suspenzije mogu da sadre i korigense mirisa i ukusa, kao i konzervanse. Doziraju se isto kao i rastvori (1 sk sadri 1 SPD). Suspenzije za spoljanju upotrebu, nazivaju se i teni puderi ili vodene paste (pastae aquosae), namenjene su primeni na koi van kosmatskog dela. Osnovnu masu za njihovo spravljanje ini meavina jednakih delova vrste faze (ZnO i talk) i tene faze (glicerol i destilovana voda); odnos je 1:1:1:1. Glicerol se dodaje da bi se lekovita supstanca bolje fixirala za kou, a deluje i kao stabilizator suspenzije. Ako se ovoj smei dodaje neka lekovita materija, onda se zavisno od njene konzistencije umanjuje teinska koliina faze iste konzistencije. Teni puderi se nanose pomou tapia, vate, gazom ili lastinim tapiem/patulom. Mikrokristalne suspenzije sadre estice leka nevidljive golim okom, veliine 2-40 m. Namenjene su za parenteralnu (intramuskularnu ili subkutanu) primenu. To su suspenzije teko rastvornih supstanci, sporo se resorbuju i slue kao depo preparati (produena resorpcija daje protrahovano dejstvo). Trajanje dejstva zavisi od veliine i oblika kristala. Ovako se najee pripremaju neki hormoni i antibiotici. Emulzije (Emulsiones) su teni lekovi koji se sastoje od dve tenosti koje se meusobno ne meaju i homogeno su dispergovane jedna u drugoj. Emulzije ine: emulgendum (lekovita tena supstanca), odgovarajui emulgator i vehikulum (voda, glicerol). Postoje dva osnovna tipa emulzija: U/V (ulje u vodi) kod kojih je lipofilna tenost dispergovana u hidrofilnoj, lako se mea sa hidrofilnim tenostima V/U (voda u ulju) kod kojih je hidrofilna tenost dispergovana u lipofilnoj, lako se meaju sa lipofilnim tenostima Osim toga, emulzije kakrakteriu i veliine dispergovanih kapljica. Makroemulzije (ili samo emulzije) estice su veliine 1-20 m, uglavnom su mlenog izgleda. Mikroemulzije imaju znaajno manji promer kapljica (0,1-0,5 m) i transparentne su. Emulzije za unutranju upotrebu se spravljaju slino suspenzijama i rastvorima, namenjene su za peroralni, rektalni i u posebnim sluajevima parenteralni unos leka. Loa strana im je kratak rok trajanja, brzo se kvare. Emulzije za spoljanju primenu mazila (linimenta) su namenjena za nanoenje na kou utrljavanjaem, a losioni (lotiones) se nanose samo premazivanjem. Mogu biti teni, a ree poluvrsti. Osim lekovite materije i specifinog vehikuluma mogu sadrati sapune i balzame, a esto i neku lako isparljivu tenost (etanol, hloroform) kako bi se bre suile na povrini koe. Dozvoljeno je primenjivati ih samo na neozleenu kou.

10

Marina Raji Osnovi Farmakologije


KAPI (Guttae) Kapi su rastvori kojima je mogue preciznije doziranje lekova. Na taj nain je mogue prepisati i tene lekove jakog dejstva, kao i lekove koji se upotrebljavaju u sasvim malim koliinama, jer je doziranje putem kapi dovoljno tano. To su najee rastvori lekovitih supstanci u vodi, etanolu ili ulju/glicerolu. Izdaju se u boici sa pipetom (vitrum cum pipetta) ili boici za kapanje (vitrum guttatorium). Kapi mogu biti namenjene za unutranju i spoljanju primenu. Kapi za spoljanju upotrebu Primenjuju se tamo gde lekovita supstanca treba da deluje lokalno. Koliina lekovite supstance izraava se srednjom koncentracijom u procentima (SK%). Prema nameni kapi za spoljanju upotrebu mogu biti zapi za oi, nos i uho.

1. Kapi za oi (Oculoguttae) veina ovih pripravaka su rastvori ili suspenzije koje se primenjuju direktno u oko, u obliku kapi, iz boice koja istovremeno slui i kao kapaljka. Kapi za oi moraju da budu sterilne, izotonine sa suznom tenou, mogu da se puferizuju (pH mora da bude oko 7,5), a moe im se dodati i neki konzervans ili sredstvo za odravanje optimalne viskoznosti. Kao vehikulum se upotrebljava redestilovana voda (Aqua ad iniectibilia) ili blago hipotonini rastvori natrijum-hlorida, borne kiseline ili kalijum-nitrata, a ako se radi o uljanim rastvorima uglavnom se koristi maslinovo ili ricinusovo ulje. Trebalo bi izbegavati dodir vrha kapaljke sa okom jer to moe dovesti do kontaminacije samog pripravka, a i do povrede oka. Pre upotrebe suspenzije (uglavnom kortikosteroidi) treba promukati kako bi se primenila tana doza leka. Preporuljiv nain primene kapi za oi: pre ukapavanja ruke dobro oprati glavu zabaciti unazad s pogledom na gore donji kapak lagano povui prema dole tako da nastane spoljni dep izmeu kapka i jabuice oka kapaljka treba da bude ravno iznad oka, izbagavati dodir kapaljke sa okom, prstima i drugim povrinama pogledati prema gore i ukapati 1 kap u oko pogledati ravno i lagano otpustiti donji kapak oko drati zatvoreno (ne stisnuto) 1 do 2 minuta prstima lagano pritisnuti jamicu izmeu medijalnog onog ugla i nosa, time se spreava oticanje kapi suznim putevima ne trljati oko, treptati to je mogue manje kapaljku ne treba brisati Ako se ukapava vie vrsta kapi, napraviti razmak najmanje 5 minuta izmeu ukapavanja razliitih vrsta kapi. Zbog mogunosti gutanja leka, prolaskom kroz nazolakrimalni kanal i njegovim slivanjem u farinx, treba voditi rauna da se u jednoj dozi ne nalazi toxina doza leka. Zato jedna kap ne treba da ssadri vie od 1 SPD leka. U ovom obliku uglavnom se propisuju miotici, midrijatici, lokalni anestetici, adstrigensi, antiseptici, antibiotici, hormoni i antiflogistici. 2. Kapi za nos (Rhinoguttae) primenjuju se u nozdrve, gde deluju lokalno na nosnu sluznicu. U zavisnosti od rastvorljivosti lekovite supstance, kao rastvara koristi se voda (ne mora biti sterilna), izotonini rastvori fosfatnog, boratnog ili citratnog pufera, glicerol, propilen-glikol, ulje. Preparati za primenu na nosnu sluznicu mogu se primenjivati i pomou nazalnog spreja sa dozatorom. Ovo su fabriki oblici leka. Preporuljiv nain primene kapi za nos: pre ukapavanja izbaciti sadraj iz nosa glavu zabaciti unazad kapaljka treba da bude ravno iznad nosnog otvora, ukapati 1-2 kapi u svaku nozdrvu zadrati glavu u tom poloaju 1-2 minuta, lagano udiui vazduh koliko je mogue kroz nozdrve kapaljku ne treba brisati ako se primenjuje nazalni sprej, glavu nije potrebno zabaciti, ve samo uskladiti momenat prskanja i udah

11

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Ako se ukapava vie vrsta kapi, napraviti razmak najmanje 5 minuta izmeu ukapavanja razliitih vrsta kapi. U ovom obliku se propisuju antiseptici, dekongestivi, antiflogistici, antihistaminici ili hormoni. Kapi za nos za decu su uglavnom dvostrukog razreenja, odn. sadre pola SPD leka. 3. Kapi za uvo (Otoguttae) ukapavaju se u spoljni uni kanal. Kao rastvara koriste se voda, meavina vode i etanola, glicerol, proilenglikol, maslinovo ulje. Neposredno pre primene moraju se zagrejati na temperaturu tela, jer hladne kapi ne samo da su neprijatne nego mogu da dovedu i do nistagmusa (nekontrolisano trzanje, poigravanje, odnosno treperenje oiju u odreenim pravcima). Preparati koji idu u ozleeno uvo (npr kod povrede bubne opne) moraju biti sterilni. U ovom obliku se najee propisuju antiseptici, anestetici, adstrigensi, antibiotici, antiflogistici, kortikosteroidi i sredstva za rastvaranje cerumena. Propisuju se u koliini 10-20 g, a izdaju se u boici sa ugraenom kapaljkom. Preporuljiv nain primene kapi za uvo: pre ukapavanja poloiti pacijenta u stranu, sa podlogom pod glavom zagrejati kapi na temperaturu tela, dranjem u boice u rukama par minuta kapaljka treba da bude ravno iznad unog otvora, ukapati 1-2 kapi u uni kanal zadrati glavu u tom poloaju 1-2 min ako se ukapavaju kapi u oba uha, napraviti pauzu izmeu najmanje 5 minuta Kapi za unutranju upotrebu Predstavljaju nepodeljene tene oblike lekova koji se unose peroralno a doziraju se kapima. Tako je mogue preciznije doziranje, postepeno menjanje i prilagoavanje doze, pa se u ovom obliku mogu propisivati i lekovi jakog dejstva. Propisuju se u maloj koliini, (10-30 ml) i izdaju u boici sa kapaljkom. Poto se radi o preciznom doziranju, odmerena koliina leka zavisi od veliine kapi, a to se regulie osobinama kapaljke. Standardna farmakopejska kapaljka ima spoljanji promer otvora 3 mm, promer lumena cevi 0,6 mm i u 1 ml rastvora na sobnoj temperaturi ima: 20 kapi vodenog rastvora (1 kap = 0,05 g vode) 40 kapi uljanog rastvora (1 kap = 0,025 g ulja) 40-50 kapi etanolno-vodenog rastvora 60 kapi etanolnog rastvora Neke fabrike boice sa kapaljkama imaju druge osobine/promere i zato je u uputstvu tano navedeno u koliko kapi se nalazi 1 SPD leka, zato se kapaljke ne smeju menjati/meati. Obino broj kapi u kojem se nalazi 1 SPD leka ne treba da je manji od 3 niti vei od 20, da bi se spreilo predoziranje/trovanje ili subdoziranje ako se pacijent zabroji. Kapi se obino ne uzimaju direktno, nego u kaiici vode, na kocki eera ili rastvaranjem u nekom napitku koji ih nee neutralisati. VODENI EXTRAKTI (Extracta aquosa) To su teni, nepodeljeni oblici lekova koji nastaju extrakcijom iz biljnih droga. Zbog svoje nestabilne prirode, namenjeni su za kratkotrajnu upotrebu. Danas se retko spravljaju u apoteci, neposredno pre davanja pacijentu, najee ih pacijent sam spravlja prema uputstvu. Ovi oblici lekova se, u irem smislu rei, nazivaju ajevi. Prema vrsti extrakcije vodom dele se na macerate, infuze i dekokte. Macerat (maceratum) se spravlja extrakcijom biljne droge u hladnoj vodi, tj. u vodi na sobnoj temperaturi. Spravljanje macerata je karakteristino za biljne droge koje sadre mnogo sluzi. Uz sluz, u tim drogama se nalazi i velika koliina skroba koji bi pri extrakciji vrelom vodom ili kuvanjem nabubrio, pa se sluz ne bi mogla extrahovati. Droga se ostavi da stoji u vodi na sobnoj temperaturi, uz povremeno meanje (obino due vreme), a zatim se teni deo extrakta procedi i upotrebljava (npr. macerat od korena belog sleza kao antitusik). Infuz (infusum) se spravlja extrakcijom biljne droge vodom temperature oko 90oC, tako to se biljna droga prelije kljualom vodom, ostavi da odstoji i ohladi par minuta u poklopljenoj posudi, a potom se procedi. Infuz se spravlja od droga nene strukture (cvet, list), droga koje sadre termodegradabilne materije (alkaloide, antrahinonske glikozide) ili lako isparljive materije (etarska ulja).

12

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Dekokt (decoctum) se spravlja extrakcijom droge vodom na temperaturi kljuanja, tj. kuvanjem u vodi. Obino se droga prelije hladnom vodom, stavi da prokljua, kuva nekoliko minuta, a potom topla ili prohlaena procedi. Dekokt se spravlja od droge vrste strukture (rizom, koren), ili droga koje sadre termostabilne supstance (saponini). Za spravljanje vodenih extrakata, osim ako nije drugaije propisano, uzima se jedna velika kaika aja koji sadri listove ili cvetove (oko 3 g), ili jedna mala kaika aja koji se sastoji od kore, korena, rizoma ili ploda (oko 3 g) na jednu au vode (150-200 ml). Prema mestu primene mogu biti za spoljanju i unutranju upotrebu. Vodeni extrakti za spoljanju primenu slue uglavnom za obloge, ispiranje konih promena ili sluznica (oiju, usta, drela). Oni poseduju blago adstrigentno i antiseptiko dejstvo. Ako se koriste za ispiranje usta ili drela, tenost je potrebno ispljunuti, a ne progutati. Tinkture (tincturae) su obojeni etanolno-vodeni extrakti droga, ili etanolno-vodeni rastvori extrakata droga. To su bistri, obojeni rastvori, mirisa i ukusa droge od koje su pripremljeni, mogu biti slabog ili jakog dejstva. Tinkture jakog dejstva treba podesiti tako da sadre propisanu koncentraciju aktivnih sastojaka (standardizovati). Prema nainu izrade, razlikuju se droge koje se izrauju maceracijom, perkolacijom ili rastvaranjem droge u alkoholu razliitih koncentracija. Mogu se dobiti extrakcijom iz jedne ili vie droga. Prema nainu primene razlikuju se tinkture za unutranju (oralnu) i spoljanju primenu. Tinkture za unutranju primenu mogu se upotrebljavati u oblku kapi (jakog dejstva) ili rastvora (slabog dejstva, doziraju se kaikom). Tinkture za spoljanju primenu slue za mazanje, utrljavanje u kou i premazivanje sluznica (obino usne duplje). Tinkture se smatraju nestabilnim preparatima; duim stajanjem pod uticajem svetlosti i isparavanjem rastvaraa, one se menjaju, tako se moe pojaviti talog, promena boje, mirisa i ukusa. Zato treba voditi rauna o roku trajanja i uvati ih na propisanom mestu. PARENTERALNI OBLICI LEKOVA (Parenteralia) Parenterlni preparati su sterilni preparati koji se primenjuju putem injekcije, infuzije ili implantacijom u ljudsko telo. Na ovaj nain lekove primenjujemo jednostavnim ubrizgavanjem u tkiva ili krv, to omoguava brz efekat leka, kao i mogunost postizanja veih koncentracija lekovitih supstanci u organizmu. Pored aktivne supstance parenteralni lekovi sadre i pomone materije npr. za izotonizaciju, podeavanje pH, poboljanje rastvorljivosti, poveanje stabilnosti lekovite supstance ili za konzerviranje. Ove pomone materije ne smeju nepovoljno da utiu na terapijsko delovanje preparata, niti da u primenjenoj koncentraciji izazovu toxino delovanje ili lokalnu iritaciju. Parenteralni preparati se pakuju u staklenoj ili plastinoj ambalai koja treba da bude izraena od dovoljno transparentnih materijala da bi se obezbedila vizuelna kontrola sadraja, osim u sluaju implanta, ili ako nije drugaije propisano i odobreno za dati preparat. vrstina ambalae se odreuje posebnim metodama, a zatvarai osiguravaju dobro zatvaranje i spreavanje prodiranja mikroorganizama i drugih kontaminanata. Zatvarai za viedozna pakovanja treba da su dovoljno elastini i da obezbede povlaenje rupice od igle kada se ona povue. Vrste parenteralnih preparata su: injekcije intravenske infuzije koncentrati za injekcije i intravenske infuzije prakovi za injekcije i intravenske infuzije implanti INJEKCIJE (Injectiones) Sterilni lekoviti preparati za parenteralnu primenu; mogu biti rastvori, suspenzije ili emulzije lekova i tada se izrauju rastvaranjem, suspendovanjem ili emulgovanjem lekovite supstance i pomonih materija u vodi za injekcije, sterilnom navedenom vehikulumu ili u smei vehikuluma. Takoe, mogu biti i sterilni prakovi za injekcije koji se pomeaju sa odreenom zapreminom propisanog sterilnog vehikuluma ili koncentrati za injekcije koji se razblauju do propisane zapremine odgovarajuim vehikulumom. Rastvori za injekcije moraju biti bistri i bez prisustva estica. Kod emulzija za injekcije ne sme da doe do odvajanja faza. Kod suspenzija za injekcije moe se pojaviti talog koji se lako disperguje mukanjem dajui suspenziju dovoljno dugo da se obezbedi pravilno doziranje pri izvlaenju iglom.

13

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Sterilni prakovi i koncentrati za injekcije, kada se pomeaju sa odreenom zapreminom propisanog sterilnog vehikuluma, brzo formiraju bistre rastvore praktino bez estica, ili homogene suspenzije. Od suspenzija za parenteralnu primenu vano je izdvjiti mikrokristalne suspenzije. Najee se izrauju mikrokristalne suspenzije hormona. Od veliine i oblika kristala zavisi trajanje dejstva preparata. Ne smeju se ubrizgavati i.v. ve samo duboko i.m., ili u malim koliinama subkutano. U ovom obliku izrauju se npr. preparati insulina. Injekcije mogu biti u obliku jednodoznih i viedoznih preparata. Zapremina injekcija u jednodoznom pakovanju treba da bude dovoljna da se jednim izvlaenjem iglom omogui primena pojedinane doze. Viedozna pakovanja injekcija izraenih sa vodom kao vehikulumom, sadre pogodan konzervans u odgovarajuoj koncentraciji, osim u sluaju kada sam preparat ima antimikrobna svojstva. Kada je neophodno viedozno pakovanje preparata za parenteralnu primenu, moraju se preduzeti izvesne mere predostronosti u toku davanja i naroito uvanja izmeu pojedinanih doza. U prometu se injekcije nalaze u ampulama, boicama, siretama i karpulama. Ampule (ampullae) hermetiki zatopljene boice od neutralnog stakla, zapremine nekoliko ml, sadre 1 SPD. Zapremina ampula najee iznosi 1-5 ml, mada moe biti i vea. Pre upotrebe vrat ampule se dezinfikuje vatom natopljenom dezinfekcionim sredstvom, presee se testericom i sadraj se uvue u pric. Prilikom uvlaenja tenosti u pric, jedan deo ostaje na zidovima ampule, zato one po pravilu imaju 10% vie tenosti nego to je potrebno za tanu dozu. U ampule se mogu pakovati i prakaste lekovite supstance. Boice za injekcije (lagenae) sadre vei broj SPD, zapremine su im od 5 do 20 ml. Zatvorene su gumenom kapicom preko koje se nalazi aluminijumski pokrov. Prilikom uzimanja tenosti, nakon skidanja pokrova, kapica se ne skida ve se dezinfikuje i probui sterilnom iglom, kroz koju se zatim tenost uvue u brizgalicu. Neki lekovi, kao to je veina antibiotika, nepostojani su u rastvoru i zato se nalaze u boicama u obliku sterilnih prakova ili koncentrata za injekcije. Ukoliko se u boicama nalazi prakasta supstanca, onda se prvo u nju ubrizgava voda za injekcije, boica dobro promuka, dok se ne napravi rastvor ili homogena suspenzija. Za primenu injekcije u tkivo koristi se nova igla. Sirete (sirettae) plastine ampule za jednokratnu upotrebu. Uglavnom se nalaze u kompletima za prvu pomo i sadre antidote. Pogodne su jer osoba moe sama sebi da ubrizga lek iz sirete. Na jednom kraju imaju injekcionu iglu koju osoba ubode sebi u mii ili potkono tkivo, a zatim pritiskom na plastini rezervoar ubrizga sadraj. Karpule (carpulae) poseban vid ampula, cilndrinog oblika, zapremine 2 ili 3 ml. One su napunjene injekcionom tenou i na jednom kraju su zatvorene tankom gumom, a na drugom imaju klip kojim se potiskuje tenost. U karpule se esto pakuju preparati insulina, jer omoguava jednostavnu primenu vie doza leka u kunim uslovima. Za ubrizgavanje tenosti neophodan je poseban aplikator (brizgalica) u koji se postavlja karpula. Pre ubacivanja u aplikator gumeni deo se dezinfikuje alkoholom. Aplikator slui za precizno odmeravanje zapremine leka. Injekcije moraju biti sterilne, ne smeju da sadre pirogene i hipotenzivne materije. Pirogene materije izazivaju povienje telesne temperature uz jaku drhtavicu, tekoe pri disanju, bolove u lancima, smetnje u cirkulaciji. To su najee razgradni prodkti bakterija, belanevinaste prirode. Hipotenzivne materije sniavaju krvni pritisak, to moe biti fatalno za pacijenta. esto su izotonine i izojonine, sa pH 5-8. Prakovi za injekcije i intravenske infuzije mogu da budu i liofilizirani proizvodi za parenteralnu primenu. Da bi se rok trajanja injekcionih preparata produio (i do 5 godina), naroito ako im smeta vlaga, spravljaju se u obliku liofilizovanih preparata. Postupak liofilizacije koristi se u proizvodnji suve krvne plazme, pojedinih frakcija krvi (albumin, gama-globulin), antibiotika, vitamina, enzima, hormona, barbiturata i drugih lekova, ija se aktivnost u prisustvu vode brzo umanjuje. Injekcije se daju u sledeim sluajevima: kada se lek razgrauje u digestivnom traktu kada se lek slebo resorbuje kroz sluzokou digestivnog trakta kada lek ima malu bioloku raspoloivost zbog intenzivne razgradnje u jetri i crevnoj sluznici kada lek doprinosi oboljenjima eludano-crevne sluznice kada bolesnik ne moe da guta kada se trai bri efekat leka kada se trai lokalna infiltracija lekom (infiltraciona i sprovodna anestezija)... 14

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Injekcije se najee daju intramuskularno, subkutano ili intravenski, mada mogu i na druge naine: intradermalno (alergeni), intraartikularno (kortikosteroidi), intrakardijalno (adrenalin), epiduralno ili subarahnoidalno (lokalni anestetici, opijatni analgetici), intraarterijski (citostatici), supkonjuktivalno (kortikosteroidi i antibiotici), intratekalno... Nedostatak parenteralne primene lekova jeste to lekove mora davati struno osoblje i to pacijenti zaziru od takve vrste primene, naroito deca. Koliina lekovite supstance u jednoj ampuli ili boici izraava se u gramima, internacionalnim jedinicama (i.j.), ili u procentima. INTRAVENSKE INFUZIJE (Infudibilia) Sterilni vodeni rastvori ili emulzije sa vodom kao kontinualnom fazom, namenjeni za parenteralnu primenu u koliinama veim od 100 ml. Takoe postoje i sterilni prakovi za infuzije i koncentrati za infuzije koji se primenjuju na isti nain kao i kod injekcija. Ovi preparati moraju biti sterilni, apirogeni, bez hipotenzivnih materija i obino su izotonini sa krvnom plazmom. Ne sadre konzervanse i boje, bez prisustva estica su. Infuzijski rastvori za posebne medicinske potrebe (rastvori za dijalizu, hemofiltraciju, hipertonini rastvori lekova) ne moraju biti izotonini. Gotovo uvek se daju intravenski. Kod emulzija za intravenske infuzije ne sme da doe do odvajanja faza, obino su mlenog izgleda, a veliina dispergovanih estica ne sme biti vea od 5 m. Koriste se za: regulaciju elektrolita i acidobazne ravnotee regulaciju sadraja vode u organizmu parenteralnu prehranu (dohranu) osmoterapiju parenteralnu dijalizu nadoknadu krvi direktnu i.v. primenu lekova u infuziji ili u druge delove tela Kada se primenjuje lek u infuziji treba ga rastvoriti u fiziolokom rastvoru ili u 5% rastvoru glukoze, treba izbegavati rastvaranje u drugim rastvorima jer moe doi do fiziko-hemijskih interakcija koje ne moraju biti vidljive golim okom i mogu imati neeljena dejstva. Infuzioni rastvori se daju sporo, pa je mnogo vea mogunost kontrolisanja neeljenih dejstava nego kada se lekovi daju kao i.v. injekcije. Infuzije se pune u sterilne, neobojene, prozirne, staklene boce ili u vreice i providne boce od polimernih materijala, koje moraju biti odreene otpornosti. Zatvaraju se gumenim epovima i uvruju gumenim ili plastinim poklopcima. Kroz gumeni ep se uvodi igla sistema za infuzije. Sadraj preparata izraava se procentom, g/l i mol/l. Poto se koncentracija pojedinih supstanci (npr. NaCl i glc) u plazmi ili serumu izraava brojem mmol/l, na isti nain e se izraziti i koncentracija rastvora NaCl i glc u rastvoru za i.v. primenu. VAKCINE (Vaccinae) Vakcine su bioloki lekoviti preparati koji slue za aktivnu imunizaciju. Sadre oslabljene (atenuirane) ive mikroorganizme, mrtve (inaktivisane) mikroorganizme ili njihove produkte, koji u organizmu mogu da izazovu stvaranje specifinog aktivnog imuniteta, tj. stvaranje zatitnih antitela. Mogu sadrati cele mikroorganizme, ili njihove delove koji i dalje imaju antigenska svojstva. Koriste se uglavnom u profilaktike svrhe, u prevenciji zaraznih bolesti. Vakcine se dobijaju od virusa, bakterija i bakterijskih toxina, sadre tri vrste aktivnih sastojaka: ive ili atenuirane mikroorganizme (npr. bakterijska vakcina protiv tuberkuloze, virusna vakcina protiv morbila, rubeole i parotitisa) mrtve ili inaktivirane mikroorganizme (npr. bakterijska vakcina protiv trbunog tifusa, virusne vakcine protiv gripa) anatoxine bakterija ija je toxinost unitena a sauvana antigenost toxoidi (npr. vakcine protiv difterije i tetanusa) Vakcine su teni preparati, sterilni rastvori i suspenzije ili liofilizirani preparati koji se rastvraju neposredno pre upotrebe. Mogu biti monovakcine i kombinovane. Na omotu svake vakcine moraju biti naznaeni osnovni podaci o preparatu i roku trajanja. uvaju se u friideru na temperaturi oko 4 oC, u sluaju zamrzavanja gube aktivnost i nisu za upotrebu. Vakcine se primenjuju parenteralno, osim ive vakcine protiv deije paralize koja se primenjuje peroralno. Imunizaciju vri lekar ili drugi zdravstveni radnik pod nadzorom lekara.

15

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Opte kontraindikacije kod primene vakcina su: akutna bolest, febrilno stanje, preosetljivost na vakcinu ili komponente vakcine, stanja deficitarnog imuniteta i primena imunosupresivne terapije. Nakon primene ivih vakcina ne preporuuje se trudnoa narednih 3 do 5 meseci zbog potencijalne teratogenosti. Posebne kontraindikacije su: osobe zaraene HIV virusom za BCG vakcinu, bolesnici sa tekom epilepsijom za vakcinu protiv velikog kalja, deca do 3 godine i stariji od 60 godina za vakcinu protiv trbunog tifusa. Primena vakcina moe biti praena pojavom postvakcinalnih reakcija. One se po pravilu javljaju posle primene ivih vakcina i obino se manifestuju crvenilom, otokom, bolom na mestu primene kao i blagim povienjem telesne temperature, bolovima u zglobovima i miiima. Postvakcinalne reakcije su blage i prolazne, i jedina preporuena terapija jeste simptomatska. Meutim, ne treba zaboraviti da pojedine vakcine mogu izazvati i alergijske reakcije (esto praene anafilaktikom reakcijom), zatim konvulzije, vakcinalni poliomijelitis, encefalitis i dr. SERUMI (Sera) Imunoserumi ili imunoglobulini jesu bioloki lekoviti preparati koji se izdvajaju iz krvi ljudi ili ivotinja nakon izlaganja odreenom antigenu i koriste se za pasivnu imunizaciju. Imunoglobulini ivotinjskog porekla oznaavaju se kao antiserumi i antitoxini. Kod nas su u prometu preparati dobijeni imunizacijom konja, a zatim preiavanjem i koncentrovanjem antitela stvorenih prema specifinom antigenu. To su serumi protiv difterije, tetanusa i zmijskog otrova. Pre njihove upotrebe potreba je desenzibilizacija bolesnika, kako bi se izbegla alergijska reakcija. Uglavnom se koriste nakon ujeda zmija, otrovnih pauka i drugih insekata. Serumi izdvojeni iz krvi dobrovoljnih davalaca su humani imunoglobulini. Sadre znaajne koliine specifinih ili nespecifinih antitela. Specifini imunoglobulini humanog porekla sadre odreeni titar specifinih antitela (gamaglobulina) i koriste se za spreavanje nastanka bolesti ili ublaavanje njenog toka nakon expozicije uzroniku oboljenja (Rh inkompatibilnost, tetanus, hepatitis B, besnilo). Nespecifini imunoglobulini humanog porekla za i.m. primenu (normalni imunoglobulini) dobijaju se izdvajanjem iz seruma najmanje 1000 davalaca krvi i sadre nedefinisanu koliinu gmaglobulina, antitela protiv morbila, parotitisa, variele, hepatitisa A i drugih virusa koji preovlauju u optoj populaciji. Koriste se kao pasivna nespecifina zatita kod exponiranih osoba da bi spreili pojavu bolesti ili da bi obezbedili blagi kliniki tok ukoliko se bolest javi. Nespecifini imunoglobulini humanog porekla za i.v. primenu indukovani su u supstitucionoj terapiji kod bolesnika sa imunodeficijencijom u terapiji idiopatske trombocitopenijske purpure kod tekih bakterijskih ili virusnih infekcija. Terapijsko dejstvo seruma izraava se u i.j. Ukupnu dozu seruma najbolje je pripremiti odjednom da bi se to pre postigla maximalna koncentracija antitela u krvi. Serumi se spravljaju u tenom i suvom stanju (teni i liofilizovani), pakuju se u boice ili ampule. Liofilizovani serumi su bledo ukasti prahovi ili litii koji se rastvaraju u vdi neporedno pre upotrebe. Na omotu svake vakcine moraju biti naznaeni osnovni podaci o preparatu i roku trajanja, uvaju se u friideru na temperaturi od 2 do 8 oC. U sluaju zamrzavanja gube aktivnost i nisu za upotrebu. Primenjuju se iskljuivo parenteralnim putem (i.m. ili i.v.). POLUVRSTI OBLICI LEKOVA Poluvrsti preparati za spoljanju upotrebu namenjeni su za primenu na koi, sluznicama, ranama u cilju ostvarivanja lokalnog dejstva, perkutane resorpcije ili emolijentnog (zatitnog) delovanja. U ove preparate spadaju masti, kremovi, geli i paste. Sastoje se od jednostavne ili sloene podloge koja utie na dejstvo i oslobaanje jedne ili vie supstanci koje su u njoj rastvorene ili suspendovane. Podloge mogu biti prirodne i sintetike, jenostavne ili sloene, a po osobinama hidrofilne i lipofilne; mogu da sadre i pomone materijale: konzervanse, antioxidanse, emulgatore. Kod spravljanja ovih preparata izbor podloge se prilagoava mestu primene i nainu delovanja pripravka, podnoljivosti lekovitih ili pomonih supstanci i njihovoj rastvorljivosti. Ovi preparati traba da su homogeni. Za velike otvore na rani i ozleenu kou, kao i za primenu na konjuktivu oka, poluvrti preparati za spoljanju upotrebu moraju biti sterilni. Kod ovih preparata vano je poznavati srednju koncentraciju (%) lekovite supstance, a propisuju se kao nepodeljeni lekovi.

16

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Masti (Unguenta) Masti su poluvrsti preparati za spoljnu primenu, sastoje se od jednostavne podloge u kojoj je rastvorena ili dispergovana vrsta ili tena lekovita supstanca. Razlikuju se sledee masti: Hidrofobne (lipofilne) masti skoro uopte ne resorbuju vodu. Najee podloge koje se koriste za njihovu izradu su vrsti, meki i teni parafini, biljna ulja, ivotinjske masti, sintetski gliceridi, vosak... Masti koje mogu da emulguju vodu poseduju takve osobine da mogu da resorbuju veu koliinu vode (nazivaju se apsorpcione baze). Podloge mogu biti iste kao i za hidrofobne masti, ali sadre i emulgator tipa V/U, kao to su bezvodni lanolin, lanolinski alkoholi, estri sorbitana, monogliceridi i masni alkoholi. Hidrofilne masti izraene su od podloga koje se meaju sa vodom. Takve su smee tenih i vrstih makrogola a mogu da sadre i odreenu koliinu vode. Masti se koriste uglavnom radi lokalnog dejstva, a ako se utrljavaju u kou moe da nastane i resorptivno dejstvo. Prema terapijskom dejstvu masti za kou moemo podeliti na: Masti za pokrivanje i zatitu koe tite kou od spoljnih uticaja, kao to su svetlost, atmosferski i mehaniki faktori, spreavaju isparavanje vlage sa povrine koe i sasvim povrinski realizuju farmakodinamiko delovanje lekovite supstance. Za ove masti najbolje podloge su parafini. Masti za hlaenje treba da hlade kou kada se namau u tankom sloju. One sadre relativno veu koliinu vode pa u kontaktu sa zapaljenom koom voda isparava, to dovodi do snienja temperature povrine koe (oseti se kao hlaenje). Masti za lokalno dubinsko delovanje u koi primenjuju se za lokalnu terapiju bolesne koe i rana. Ove masti treba da deluju ili samo povrinski na koi ili rani, ili da prodirui u dublje slojeve koe pokau svoje dejstvo samo u tkivu koe. Zdrava i normalna koa teko i vrlo malo resorbuje supstance jer je epiderm skoro nepropustljiv. Delovi koe ispod pazuha, regija polnih organa i slabinskog predela znatno vie omoguavaju resorpciju nego ostali delovi. Prodiranje masti u dublje slojeve koe nastaje kod oboljenja koe, gde je epiderm oteen ili kod vetake pripreme epiderma za proputanje lekovitih materija. Izbor podloge za medicinske masti prilagoava se mestu primene (koa, sluznice, rane, oko) i nainu dejstva leka. Idealna podloga treba da ima sledee osobine: konzistenciju na sobnoj temperaturi treba da je u poluvrstom stanju, a na temp. tela da se topi nema lokalno nadraajno dejstvo na kou sluznice i rane postojanost da se ne menja pri duem stajanju pod uticajem vazduha, svetlosti, temperature i durgih spoljnih uticaja hemijski indiferentna prema lekovitoj supstanci higroskopna moe da upije izvesnu koliinu vode (sekret iz rane) Postoje jednostavne masne podloge i sloene, nastale njihovim meanjem. Masti se propisuju kao nepodeljeni lekovi, ukpna koiina masti koja se propisuje zavisi od mesta primene, duine terapijskog postupka, kao i osobina podloge (stabilnosti, sterilnosti). Pakuju se i izdaju u plastinim kutijicama, teglicama (olla), a fabriki i u originalnim tubama. Kremovi (Cremores) Kreme su poluvrsti oblici lekova mekane konzistencije za spoljanju primenu. To su viefazni preparati koji se sastoje iz masne i vodene faze. Tako postoje: hidrofobni kremovi koji poseduju lipofilnu fazu kao kontinualnu i emulgator tipa V/U kao to su bezvodni lanolin, monogliceridi, estri sorbitana hidrofilni kremovi koji poseduju vodenu kontinualnu fazu i emulgator tipa U/V kao to su Na- i trietanolaminski sapuni, sulfati masnih alc., polisorbati, a ako je potrebno ak se kombinuju sa emulgatorima V/U. Spravljaju se iskljuivo fabriki i propisuju kao gotovi lekovi. Zbog hidrantnih osobina podloge njihova primena je posebno pogodna za nanoenje na lice, kao i na povrine koje vlae (npr. opekotine). Mogu da se primenjuju i na dlakave delove tela jer se lako odstranjuju mlakom vodom. U obliku krema najvie se proizvode kortikosteroidi (sami ili u kombinaciji sa antibioticima), antimikotici, lekovi za terapiju psorijaze, juvenilnih akni i opekotina. U obliku kremova proizvodi se i vie preparata sa lokalnim antireumatskim dejstvom (ibuprofen) i sa lokalnim rubefacijentnim dejstvom (metilsalicilat+mentol) koji se utrljavaju u kou iznad lakih povreda miia i zglobova. 17

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Geli (Gelovi) Geli se sastoje od tenosti geliranih pogodnim gelirajuim sredstvom. Mogu biti: hidrofobni (oleogeli) podlogu ini teni parafin geliran polietilenom, ili masna ulja gelirana koloidnim SiO 2, Al ili Zn sapunima hidrofilni (hidrogeli) podlogu ine voda, glicerol ili propilenglikol gelirani skrobom, celulozom, karboxivinil polimerima ili Mg-Al-silikatima Namenjeni su za premazivanje koe i sluznice, a naroito su pogodni za primenu na kosmatim delovima tela zato to dobro prianjaju uz kou, ne maste dlake niti odeu i lako se odstranjuju sa koe mlakom vodom. Na sobnoj temperaturi gel je mekane konzistencije, a na temperaturi tela se topi, lako se mae i utrljava na kou, sluzokou i kapilicijum. U obliku gela propisuju se lekovi koji treba da deluju lokalno: lokalni anestetici, antiinflamatorni i antimmikrobni lekovi i dr. Propisuju se kao gotovi lekovi u ukupnoj koliini 5-30 g. Paste (Pastae) Paste su poluvrsti preparati koji se sastoje od sitnih, vrstih supstanci (prakova) dispergovanih u prikladnoj masnoj podlozi. Tri osnovne komponente pasta su: masna podloga, indiferentni praak i lekovita supstanca. Kao masna podloga dolaze u obzir sve one podloge koje su zastupljene kod lekovitih masti. U masnu podlogu se suspenduje neki od sledeih indiferentnih prakova: talk (Talcum), cink-oxid (Zinci oxydum), bela glina (Kaolinum), kalcijum karbonat (Calcii carbonas), penini skrob (Amylum Tritici) i pirinani skrob (Amylum Oryzae). Lekovita supstanca je najee neki antiseptik, anestetik, keratolitik ili adstrigens. Prakasta komponenta je tu da upije sekrete (adsorbens), a podloga da se pasta to bolje i lake nanese na promene. Koliinski odnos izmeu masne podloge i praka treba da bude 1:1. Pored terapijskog dejstva lekovite supstance, paste deluju i tako to gornji osueni sloj paste vri slab pritiska na sekrete koe koji se ispod nje nagomilavaju. Zbog toga sekreti mehaniki prodiru kroz pastu kao polupropustljivu membranu na njenu spoljanju povrinu gde se sue. Paste su zato podesne za lokalno leenje povrina koje vlae, naroito kod subakutnih zapaljennja koe koja pokazuju tragove exudacije. Teko se odstranjuju pa ih ne treba nanositi na kosmate delove tela. Pri sobnoj temp. su vre konzistencije od masti. KLIZME (Clysmata) Kizme (klistiri) su teni oblici lekova koji se primenjuju rektalno pomou irigatora ili brizgalice. Slue za ienje creva, ishranu ili unos lekova. To su jednodozni preparati koji sadre jednu ili vie rastvorenih ili dispergovanih lekovitih supstanci u vodi, glicerolu ili makrogolu. Pre nego to se primene, klizme treba zagrejati na temperaturu tela. Prema nameni razlikujemo: Klizme za ienje (clysmata evacuantia) daju se u koliini 500-1000 g to prouzrokuje peristaltike pokrete debelog creva i njegovo pranjenje. Osnovna masa je uglavnom mlaka voda, ali to moe da bude i aj od kamilice. Za pojaano delovanje moe da se doda glicerol, maslinovo ulje (to su onda emulzije), blagi rastvor sapuna, gorka ili kuhinjska so. Primenjuju se pomou irigatora. Hranljive lizme (clysmata nutrientia) daju se u koliini 50-150 g da se ne izazove ubrzana peristaltika. Tako se primenjuju materije koje se resorbuju iz rektuma: voda, so, etanol, glukoza, laktoza i aminokiseline. Mogu da se daju jedno kratko vreme jer se sluznica rektuma vrlo brzo nadrai i upali. Bolji nain za regulisanje elektrolitske ravnotee i hranljivih materija jeste primena infuzionih rastvora. Pre primene hranljivih klizmi crevo je potrebno pripremiti klizmama za ienje. Lekovite klizme (clysmata medicata) se primenjuju u ukupnoj koliini koja ne sme prelaziti 50-100 g. Mikroklizme (rektiole) su lekovite klizme koje se primenjuju u zapremini manjoj od 20 g i to uglavnom kod dece, kod kojih su najpogodnije mikroklizme 3-5 g. Mikroklizme se daju brizgalicom na koju se umesto igle postavlja naroit dodatak, odn. proizvode se fabriki u obliku malih tuba sa aplikatorom. Rektiole se sastoje iz 3 dela: balon od plastine mase sa lekovitim sadrajem, nastavak sa zatitnim prstenom i kapica kojom se nastavak zatvara.

18

Marina Raji Osnovi Farmakologije


U vidu lekovitih klizmi primenjuju se rastvori, suspenzije ili emulzije nekih lekova, ili vodeni extrakti droga koji se resorbuju preko rektalne sluznice. Doze aktivnih supstanci su iste ili neto manje u odnosu na peroralne oblike poto lek delom zaobilazi jetru i efekat prvog prolaza. Radi ublaavanja nadraajnog delovanja lekova na rektalnu sluznicu dodaju im se sluzave materije iz belog sleza, arapske gume ili skroba. U vidu lekovitih klizmi se upotrebljavaju i lekovi namenjeni lokalnom delovanju na sluznicu rektuma (npr. sulfosalazin i kortikosteroidi kod ulceroznog kolitisa i kronove bolesti). INHALACIJE (Inhalatio) Inhalacije su teni ii vrsti lekoviti preparati koji se unose u disajne puteve u obliku pare, aerosola ili prakova. Namenjeni su za ispoljavanje lokalnog (terapija respiratornog trakta, ukljuujui i donje delove) ili sistemskog dejstva (velika i dobra resorptivna povrina i prokrvljenost, brz uinak leka). U obliku inhalacija mogu da se primenjuju i gasovi, npr. anestetiki gasovi pomou aparature za inhalacionu anesteziju. Postoji vie vrsta preparata za inhalaciju: Teni lako isparljive supstance ili vodeni/uljani rastvori lekovitih supstanci koji se primenjuju u obliku pare (dodaju se u vruu vodu i inhalira se nastala para). Na ovaj nain mogu da se primenjuju samo termostabilne supstance, npr. razna etarska ulja. Teni preparati za rasprivanje tzv. nebulizacije su vodeni rastvori, emulzije ili suspenzije koje se primenjuju pomou posebnog rasprivaa (nebulizatora) kojim se prevode u magle (nebule). To se dobija kada se na tenost u aparatu deluje gasom pod velikim pritiskom, ultrazvunim vibracijama i sl. Ovim nainom primene omoguava se kontinuirana inhalacija odgovarajue doze leka pri odgovarajuoj brzini kao i odreena veliina estica (pri emu one najmanje do 5m dospevaju i u donje delove respiratornog trakta). Kod upotrebe nebulizatora bolesnik udie lek preko maaske za lice ili pomou nastavka za usta normalnim disanjem. Ovim nainom primene u plua dolazi samo 10-30% leka te se u nebulizator stavlja znatno vea doza leka od one koja se nalazi u rasprivaima fixnih doza. Lekovita supstanca koja se stavlja u nebulizator pripremljena je u obliku izotoninog rastvora sa fiziolokim rastvorom. Nebulizatori su korisni za rasprivanje termolabilnih supstanci i kod bolesnika koji ne mogu da koriste uobiajene rasprivae. Preparati za inahalaciju pod pritiskom i sa dozatorom rastvori, suspenzije i emulzije koje se pakuju u specijalne boce pod pritiskom sa odgovarajuim ventilom za doziranje (kontinuirano ili pojedinano). Takvi preparati se nazivaju i rasprivai fixnih doza odn. pumpice (metered-dose inhaler). Oni sadre lekovitu supstancu u esticama veliine 2-5 m i teni gas pod pritiskom (freon ili neki drugi). Aktivacijom rasprivaa oslobaa se fixna koliina leka i kapljice veliine 35-45 m. Porast veliine kapljica nastaje zbog isparavanja gasa nakon izlaska iz rasprivaa. Prednost ovog oblika je veliki broj doza, prikladne dimenzije i mogunost upotrebe veine lekova u terapiji astme i drugih oboljenja respiratornog sistema, ali zato je njihova glavna mana nemogunost usklaivanja aktivacije rasprivaa i poetka udisaja. Postoje i rasprivai sa komorom za rasprivanje koja omoguuje potpunije isparavanje gasa pod pritiskom, smanjuje veliinu estica aerosola i njihovu brzinu, a istovremeno se smanjuje i zadavanje leka u orofarinxu a poveava u pluima. Prakovi za inhalaciju vrsti oblici lekova koji se primenjuju u obliku inhalatora. Praak se pakuje u obliku kapsula ili drugog pogodnog farmaceutskog oblika iz kojih se u inhalatoru oslobaa i raspruje. Ovi inhaleri ne sadre gas pod pritiskom i jednostavniji su od pumpice. Mogu biti konstruisani za udisanje samo jedne ili vie doza leka. estice praka moraju biti veoma sitne da bi dospele i do donjih disajnih puteva. AEROSOLI Sprejevi su preparati pakovani u specijalne ambalae pod pritiskom gasa koji sadre jednu ili vie lekovitih supstanci. Preparat se iz pakovanja oslobaa pokretanjem odgovarajueg ventila pod dejstvom potisnog gasa i to u obliku aerosola i pene. Namenjeni su za lokalnu primenu na koi, sluznici telesnih otvora ili za inhalaciju. Mogu da sadre pomone materije: rastvarae, emulgatore, stabilizatore, lubrikanse koji spreavaju zapuenje ventila. Potisni gasovi (propelenti) jesu gasovi prevedeni u teno stanje pod pritiskom (propan, butan), komprimovani gasovi (CO2, N2) ili tenosti sa niskom takom kljuanja, a esto se upotrebljavaju smee ovih gasova. Specijalne boce za aerosole moraju biti otporne na pritisak, najee izraene od metala, kompatibilne sa sadrajem.

19

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Lekovite pene (musci medicati) preparati koji se sastoje od velike zapremine gasa dispergovane u tenosti, sadre jednu ili vie lekovitih supstanci, PAM koja obezbeuje stvaranje pene, i razliite druge pomone materije. Namenjene su za primenu na koi ili sluznici. Za primenu na ozleenoj koi i u velikim otvorima rana moraju biti sterilne. TRANSDERMALNI FLASTERI (Emplastra transcutanea) To su savitljivi farmaceutski preparati koji sadre jednu ili vie lekovitih supstanci. Namenjeni su za primenu na neoteenu kou sa ciljem da otpuste lekovitu supstancu i da ona dospe u sistemsku cirkulaciju nakon prolaska kone barijere i ostvari sistemsko delovanje. Sastoji se od spoljnog i pokrovnog omotaa koji sadri lekovite supstance. Spoljni omota je nepropustljiv za lekovitu supstancu i vodu, on nosi i titi preparat; moe biti vei od dimenzija preparata te je tada njegova ivica prekrivena adhezivnim materijama koje omoguavaju da se flaster lepi za kou ali da je ne drai ni posle dugog stajanja. Pokrovni omota pokriven je zatitnom trakom koja se skida pre primene flastera na kou; sadri lekovite supstance zajedno sa pomonim materijama kao to su stabilizatori, solubilizatori ili supstance koje modifikuju brzinu oslobaanja ili poboljavaju transdermalnu apsorpciju. Taj deo pokrovnog omotaa neziva se matrix. Transdermalni preparat moe da bude u obliku jednoslojnog ili vieslojnog vrstog ili poluvrstog matrixa. Sastav i struktura matrixa odreuju nain difuzije lekovite supstance u kou. Matrix moe da sadri i adhezivne materije koje omoguavaju lepljenje preparata za kou. Preparat moe da predstavlja rezervoar poluvrste konzistencije koji sa jedne strane ima membranu koja kontrolie oslobaanje i difuziju lekovite supstnce iz preparata u kou. Kada se transdermalni flaster nanese na suvu, istu i neoteenu kou, mora da se vrsto zalepi blagim pritiskom ruke. Trebalo bi da se lako skida, bez povrede koe ili odvajanja preparata od spoljanjeg omotaa. Flaster ne sme da iritira ili senzibilie kou, ak ni u sluaju ponovljene primene. Zatitna traka na transdermalnom flasteru je od plastinog ili metalnog materijala. Takoe, prilikom skidanja zatitne trake sa flastera ne sme da doe do razdvajanja preparata (matrixa, rezervoara ili adheziva). Transdermalni flasteri se pakuju u zatvorene kesice, svki pojedinano. ZAVOJNI MATERIJAL Zavojni materijal je oficinalan oblik leka, napravljen prema pravilima iz farmakopeje, a u prometu se nalazi u obliku gotovih, fabriki pripremljenih pakovanja. Slui za upijanje sekreta, mehaniku zatitu rane, zatvaranje rane, imobilizaciju ili nanoenje drugih oblika lekova na povrinu koe i sluznica. Pravi se od pamunih (Gossypium) i celuloznih odn. viskoznih cel-vlakana (Cellulosi ligni regenerata), koja mogu biti preiena (depurata) i/ili sterilna (sterilis). Pamuni materijal je znatno kvalitetniji jer ima veu mo upijanja i prijatniji je od celuloznog. U zavojni materijal spadaju: Vata (Lana) bela meka masa, koja se dobija izbeljivanjem i preiavanjem od biljnih masti, pamuka ili celuloznih vlakana. Zbog svoje velike hidrofilnosti slui prvenstveno za uklanjanje suvine tenosti i sekreta upijanjem. Ne stavlja se direktno na rane jer vlakna u masi vate nisu organizovana pa mogu prodreti duboko u ranu i ometati njeno zarastanje, ve se u tom sluaju stavlja preko gaze. Koristi se i za nanoenje lekova na kou, sluznice ili zube, ili za izradu/oblaganje sredstava za imobilizaciju (sa drugim materijalima). Ukoliko je potrebno koristi se ne samo preiena ve i sterilna vata. Gaza (Tela) retka bela tkanina satkana prema propisima iz farmakopeje (10x10 niti/cm2). Kao i ostali pamuni i celulozni materijali gaza je veoma hidrofilna pa se u prvom redu koristi za upijanje sekreta. Ukoliko se primenjuje na rane mora biti sterilna. Fiksira se pomou zavoja ili flastera. Zavoj (Fascia) trakasto satkana tkanina od pamunih i celuloznih vlakana prema propisima iz farmakopeje. Moe biti nainjen od bele tkanine (mul zavoj) ili od gusto ukasto-bela tkanine (calicot zavoj). Slui za uvrivanje drugog zavojnog materijala, odn. kao vrsti povrinski zavoj ispod koga se redovno stavlja hidrofilna gaza ili drugi materijal. Takoe slue za imobilizaciju delova tela. Prema propisu iz farmakopeje zavoji su duine 5 ili 10 m, a irine 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15 i 20 cm, specifino utkanih ili seenih ivica, u promet dolaze zapakovani u zatvorenim omotima.

20

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Flaster (Collemplastrum adhesivum) platnene trake prevuena lepljivim melemom sa jedne strane. Lepljivi melemi se najee sastoje od kauuka, smola i drugih materija, koje na sobnoj temperaturi imaju veliku lepljivost, koju ne bi smeli da izgube ni nakon dueg stajanja. Slue iskljuivo za fiksaciju zavojnog materijala (vate, gaze ili zavoja). Propisuju se oficinalno, u odgovarajuim dimenzijama. Prema farmakopeji postoje flasteri irine 1 do 8 cm, a duine 1 do 5 m. U promet dolaze namotani oko plastinog koluta (kalema), zapakovani u odgovarajue kutije.

2. PREDAVANJE

25.10.2010. KRETANJE LEKA KROZ ORGANIZAM

Farmakokinetika prouava sledee faze: resorpciju, distribuciju, metabolizam i eliminaciju. Resorpcija podrazumeva prelazak leka sa mesta primene u krv, preko koje se transportuje do mesta gde treba da ispolji svoje delovanje. Lek se u krvi moe nalaziti u tri oblika: slobodna frakcija jedini oblik koji ispoljava farmakoloko delovanje vezana frakcija lek vezan za proteine ne moe da deluje metaboliti leka posledica biotransformacije leka u organizmu Kretanje leka kroz organizam od spoljanje sredine i ponovo natrag do spoljanje sredine je veoma sloen proces u kojem najpre dolazi do resorpcije. Nakon resorpcije lek dospeva u sistemsku cirkulaciju u vidu slobodnog leka jer samo takav moe da se resorbuje. U sistemskoj cirkulaciji se vezuje za proteine plazme, odnos izmeu slobodnog i vezanog dela je stalno konstantan, tj. postoji dinamika ravnotea koja ne zavisi od toga koliko leka je resorbovano. Taj odnos se moe poremetiti jedino ako je prevazien kapacitet proteina za koje se vezuje lek, meutim ono to se kree kroz organizam je iskljuivo slobodan lek. Slobodan lek iz sistemske cirkulacije moe dalje da ode na mesto dejstva (to moe biti i sistemska cirkulacija ali to su najee neki organi, tkiva...). Na mestu dejstva se lek najpre vezuje za receptor, ali i na tom mestu postoji proces slobodnog vezivanja leka i dinamike ravnotee izmeu slobodnog i vezanog dela. Lek se sa mesta delovanja moe vratiti i nazad u cirkulaciju, ali i na samom mestu dejstva sa njim se mogu desiti izvesne promene. Drugo mesto gde se odnosi lek je tkivni depo (npr. liposolubilni lekovi se deponuju u masnom tkivu). Mesto dejstva i tkivni depo, zapravo moe biti jedno isto mesto gde se takoe vri vezivanje leka za receptor i uspostavljanje dinamike ravnotee, ali samo slobodan lek se moe vratiti nazad u cirkulaciju. Sledei proces je biotransformacija. To je proces promene osnovne hemijske strukture leka koji je dospeo u organizam, a kao posledica toga nastaju metaboliti koji mogu biti aktivni ili neaktivni. Zatim, sledi poslednji proces, a to je izluivanje (izluuje se ili metabolit ili slobodan lek). RESORPCIJA LEKA Ovi procesi se odvijaju na tzv. barijerama, odnosno biolokim membranama koje se nalaze u organizmu (kroz koje prolaze lekovi). Graa biomembrane se moe predstaviti kao dvostruki lipoproteinski sloj sa proteinskim komponentama. Molekuli u tom dvosloju imaju lipofilne delove okrenute ka unutranjosti sloja. Kaemo da su proteini specifini nosai lekovitih materija, omoguavaju transport hidrofilnih lekova jer proteinska komponenta sadri pore kroz koje prolaze hidrosolubilni lekovi.

21

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Biomembrane mogu biti: 1. Spoljanje sloene biomembrane, sastoje se od vie slojeva elija kroz koje lek treba da proe. To su sluznica usta, jednjaka, creva, vagine, debelog creva, alveolnokapilarna membrana. 2. Unutranje ini ih jedan sloj elija kroz koje lek prolazi ili su to same elijske membrane kroz koje lek prolazi u unutranjost elije. Primer je krvno-modana barijera (bazalna membrana + epitelne elije) koja je visokoselektivna, zatim placenta, membrane jetre, srca, pankreasa... 1. Prvi i najznaajniji proces koji se odvija na biomembranama je difuzija (aktivna i pasivna). Najvie lekova se prenosi procesom difuzije, prema Fick-ovom zakonu proste difuzije. Proces difuzije podrazumeva da materija prolazi sa jedne strane membrane ka drugoj strani, toliko dugo dok se sa obe strane membrane ne izjednae koncentracije supstance koja prolazi, znai da osnovni molekul mora da bude u ravnotei. Meutim, veina lekova podlee disocijaciji, tj. postaju manje ili vie disocirani sa obe strane membrane. Taj disocirani deo leka se ne rauna u koncentraciju sa jedne od strana membrane. Npr. sa jedne strane membrane se nalazi kisela sredina, a ukoliko u njoj deluje bazni lek, on e u njoj biti jako disociran. To znai da e samo mali deo leka koji ostane nedisociran moi da proe kroz membranu na drugu stranu. Kiseli lekovi su nedisocirani u kiseloj sredini. Sredina eluca je jako kiselia, a pH organizma je neutralna (pH = 7), to znai da e kiseli lek (nedisocirana kiselina) moi potpuno da proe kroz membranu eluca i odmah e se disosovati u toj neutralnoj ili slabo baznoj sredini. U neutralnoj sredini sa druge strane eludane membrane e opadati koncentracija nedisociranog leka i proces e tei do poslednjeg momenta. Bazni lekovi u crevima gde je bazna sredina e biti nedisocirani, pa koncentracija leka koja prolazi kroz biomembranu u crevima e biti velika. U odnosu na sredinu u crevima, naa unutranja sredina je neutralna, tj. kiselija je od sredine tankog creva, i lekovi e u potpunosti prolaziti kroz tu membranu. Meutim, oni e se odmah disocirati sa druge strane membrane i tako emo imati nulu koliine leka, tj. delovae da uopte nema nedisociranog leka kao ni disociranog sa unutranje strane membrane i proces e neprekidno tei dalje. Pasivna difuzija ne zahteva postojanje transportera, dok olakana (aktivna) difuzija nije mogua bez prisusva transportera. Razlika izmeu aktivnog transporta i olaane difuzije je u tome to se difuzija odigrava u gradijentu koncentracije, a aktivni transport moe i suprotno gradijentu koncentracije.

22

Marina Raji Osnovi Farmakologije


2. Drugi proces je filtracija koja se vri na kapilarima bubrega i na porama u elijskoj membrani. Filtracija na nivou kapilara se vri tako to lek prolazi kroz pore, tj. otvore izmeu elija, veliine 30 koji dozvoljavaju prolazak i veim molekulima lekova. elijska membrana ima pore ali one su znaajno manje i iznose 4 i dozvoljavaju da ovakvom filtracijom, tj. najpasivnijim procesom, prolaze molekule ija je molekulska masa do 200D. 3. Poslednji proces je aktivni transport transport lekova pomou transportnih proteina koji se nalaze na biomembranama. Transportni proteini su specifini i reaguju tako to prepoznaju odreene hemijske strukture, odnosno postoje transportni proteini za tano odreene lekove. Ovim putem se najee unose lekovi u obliku anjona i katjona. Razlika izmeu aktivnog transporta i difuzije je ta to aktivni transport ide mimo gradijenta koncentracije sve dok postoji transportni protein, a olakana difuzija isto koristi transportni protein ali podlee Fick-ovom zakonu, tj. bez obzira da li imamo transportni protein ili ne, proces staje u momentu izjednaenja koncentracije. Lekovi prolaze filtracijom kroz sitne pore (liposolubilni prolaze kroz lipoproteinski sloj) to je olakana difuzija. 4. Postoji i proces endocitoze, tu se radi o velikim molekulima, elijska membrana stvara oko njih vakum. Kada lek doe u kontakt sa elijskom membranom ona stvara invaginaciju i unosi ga unutra, slino pupljenju. Svi procesi transporta koji ne zahtevaju prisustvo transportera ponaaju se prema kinetiici prvog reda, odn. koliina transportovane materije je proporcionalna koncentraciji materije sa obe strane membrane, a oni procesi koji zahtevaju transportere ne zavise od koncentracija leka sa jedne i druge strane membrane. Brzina resorpcije nekog leka zavisi od: Karakteristika lekovite supstance da li je kisela ili bazna, jer to menja i mesto i brzinu resorpcije. Karakteristike lekovite supstance zavise i od pKa. pKa je onaj pH pri kome postoji ravnotea izmeu jonizovanog (disociranog) i nejonizovanog (nedisociranog) leka, npr. ne znai da se sve baze najbolje disociraju u kiseloj sredini jer to, zapravo, zavisi od pKa. Tako e se aspirin kao kiselina bolje resorbovati u elucu, a amfetamin kao baza u tankom crevu. Karakteristika biomembrane da li su sloene ili jednostavnije grae. Biomembrane razliito proputaju lekove. Npr. koa je jedna od najnepropustljivijih barijera (vieslojni ploasti epitel) i proputa relativno mali broj supstanci da direktno ulaze u organizam. Lekovi koji se aplikuju preko koe su tako spravljeni da u sebi imaju jedan specifini transdermalni transportni sistem koji olakava prolazak leka. Menjanjem karakteristika leka menjamo njegov transport kroz kou. Npr. transdermalni paevi sa estrogenom za tretman menopauze, nitroglycerin koji se mae u predelu grudnog koa kod angine pectoris. Na svim nivoima lek moe ispoljiti lokalno dejstvo, ili se moe resorbovati i putem krvi dospeti na mesto delovanja i tako ispoljiti sistemsko dejstvo. Za resorpciju lekova su vane i sluznice, u prvom redu sluznica usta i jezika. Preko sluznice jezika se neznatno vri resorpcija, ali bukalna sluznica je mesto preko kojeg se resorbuju brojni lekovi. Lingvalete se ipak dobro resorbuju u tom delu, npr. nitroglycerin koji se stavlja pod jezik dobro prokrvljen prostor. Nakon gutanja bi se dorbo resorbovao, ali bi se i metabolisao u jetri pa bi koncentracija slobodnog leka koji doe do miokarda bila minimalna. Na nivou jednjaka praktino nema resorpcije, jer se lek u njemu kratko zadrava, izuzev u sluaju da njegov prolaz iz nekog razloga postane otean, pa kao takav moe da oteti sluznicu i dovede do nekih komplikacija. Drugi sluaj je kod divertikuloze jednjaka (uvrtanje, stvaranje balona) gde lek moe da dospe u taj divertikulum i da se tu resobuje, ali ta resorpcija je jako mala, skoro zanemarljiva. U elucu se resorbuju lekovi koji su kiseli, budui da oni u toj sredini ne disociraju, mogu prolaziti kroz membranu. Resorpcija je najintenzivnija na nivou tankog i dela debelog creva. Tanko crevo ima najveu resorptivnu povrinu, pH je povien u odnosu na pH eluca pa se tu resorbuju slabe baze. Debelo crevo i rektum imaju nepotpunu resorpciju, mali broj lekova se primenjuje kao klizme i supozitorije za rektalnu primenu.

23

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Zatim, sluznica nosa je takoe pogodna za aplikaciju i resorpciju lekova koji veoma brzo dospevaju u cirkulaciju (lokalni vazokonstriktori, kortikosteroidi) i to je posebno vano kada elimo da lek brzo prodre u CNS. Preko sluznice bronha, gde je i najvea povrina za resorpciju, se mogu resorbovati lekovi i u vrstom i u tenom obliku, ali to se ne deava i na nivou alveola. Na nivou alveola se resorbuju lekovi u gasovitom obliku ili u obliku para i zbog toga su alveole najbolji primer za pasivnu difuziju, gde se govori o parcijalnim pritiscima sa obe strane membrane. Ova membrana je jednako propusna u oba smera to znai da protok leka (da li e ii u organizam ili iz organizma) zavisi od parcijalnog pritiska sa unutranje i spoljanje membrane. Zbog toga se preko ove sluznice lako primenjuju inhalacioni anestetici, tj. dok se aplikuju u plua oni e se resorbovati i izazvati efekte, a po prestanku kree obrnut proces tj. oni se izbacuju iz organizma po principu parcijalne difuzije. Oblika leka koji se unosi lek unet intravenski ne podlee resorpciji, dok subkutani ili intramuskularni vid aplikacije leka podlee apsorpciji, tj. prolazi membranu krvnog suda da bi uao u cirkulaciju. Oblik leka je vaan ako se resorpcija odvija u GIT-u jer peroralno se unose i lekovi u draejama, tabletama, teni lekovi ija je brzina resorpcije razliita. Lekovi koji se uzimaju u obliku rastvora e se brzo resorbovati ve u samom elucu, a posebno oblikovane tablete sa kojih se lek sporo oslobaa e se resorbovati u debelom crevu. Neke supstance koje se subkutano ili intravenski aplikuju zajedno sa lekovitom supstancom mogu da ubrzaju ili uspore resorpciju. Npr. lek se vee za enzim hijalorudinazu koja razgrauje elije, olakava prolazak leka i ubrzava njegovu resorpciju. Vazokonstriktori usporavaju resorpciju, cirkulacija je dodatni faktor koji ubrzava i olakava resorpciju. Subkutano primenjen insulin je hormon kratkog dejstva, dodatkom protamina (protamin-Zn-insulin) usporava se prelazak iz potkonog tkiva u krv. Odnosno, prilikom prolaska leka kroz biomembranu nije samo disocijacija ta koja smanjuje koncentraciju leka sa unutranje strane membrane, nego i cirkulaicja ima istu ulogu tako da stalno imamo negativnu koncentraciju leka sa unutranje strane membrane. Karakteristika medijuma iz kojeg se resorbuje lek zavisi od spoljanje sredine koja se moe menjati. Npr. lokalno aplikovanje supstanci gde podloga moe uticati na brzinu resorpcije - najbolje se resorbulju lipofilne supstance koje se nalaze na hidrofilnoj podlozi zato to nee biti disocirane i veoma lako prodreti kroz epitel koe. Liposolubilni lekovi koji se primenjuju transdermalnim putem najbolje ispoljavaju efekat ako se nanesu na hidrosolubilni nosa jer onda dolazi do kontinualnog otputanja leka (produeno delovanje). Ako se hidrofilni lek nanese na hidrofilnu podlogu nee se ispoljiti njegovo delovanje. Bra je resorpcija leka iz standardne tablete nego na sunerastom nosau. Rastvori se bre resorbuju od tableta.

24

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Postoji nekoliko naina za prouavanje dejstva leka: sunerasta struktura ferogradumet sadri sunerastu osnovu iz koje se postepeno oslobaa lek viestruko oblaganje aktivne materije nosaem upotreba nosaa napravljenog od jonoizmenjivake materije koja otputa aktivnu materiju zavisno od pH sredine

Aplikacija leka u unutranjost organizma: 1. bez resorpcije: intrakardijalno (adrenalin) intraarterijski intravenski (esto) u lumbalni prostor (oko kimene modine) u likvor (tenost u mozgu i kimenoj modini) 2. sa resorpcijom: subkutano intradermalno intramuskularno u peritonealnu duplju (trbuna duplja)

DISTRIBUCIJA LEKA Nakon resorpcije, lek dospeva u sistemsku cirkulaciju u kojoj moe da se nae u dva oblika : 1. vezan za proteine plazme 2. u vidu slobodne frakcije jedini deo leka koji je sposoban da izvri farmakoloko delovanje U svakom trenutku postoji dinamika ravnotea izmeu slobodnog i vezanog dela leka.

Faktori koji utiu na raspodelu leka: Raspodela i distribucija leka najpre zavise od prokrvljenosti tkiva i organa, tj. lekovi e se na poetku svoje raspodele u najveoj koncentraciji nalaziti u onim organima koji su najbolje prokrvljeni, a to su prvenstveno mozak, zatim jetra, bubrezi i miokard. Najmanji procenat leka e se nalaziti u masnom ili kotanom tkivu. Nakon naputanja sistemskog krvotoka, lek se moe nagomilavati u tkivima prema kojima ima afinitet. Kasnija faza distribucije ne zavisi vie od prokrvljenosti tkiva ili organa, nego od fiziko-hemijskih osobina leka. To znai da e se lekovi koji su liposolubilni, u toj naknadnoj fazi distribucije, dominantno nagomilavati u masnom tkivu, a lekovi koji pokazuju afinitet prema kotanom sistemu e se nagomilavati u kostima. Npr. fluor koji se profilaktiki primenjuje kada je u pitanju karijes i u terapiji osteoporoze, pokazuje afinitet prema kotanom tkivu zbog toga to se vezuje za hidroxilnu grupu hidroxiapatita u kostima. Taj hidroxiapatit koji poseduje fluor je mnogo otporniji na dejstvo osteoklasta (velike elije sa vie jedara koje vre resorpciju kosti, uestvuju u njenom modelovanju, naroito prilikom okotavanja), te se na taj nain spreava razaranje kosti.

25

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Elektrolit koji pokazuje afinitet prema kotanom tkivu je Ca2+. On se nagomilava u kostima i slui za izgradnju kosti, meutim, postoje lekovi koji prate put kalcijuma i tako mogu ispoljiti neeljena delovanja na nivou kotanog sistema. Ta grupa lekova su antibiotici iz grupe tetraciklina, oni se ugrauju se u hidroxiapatit i dovode do poremeaja zuba i kotanog sistema, zbog ega su kontraindikovani sve do momenta nicanja stalnih zuba kao i u trudnoi. Pri istovremenoj primeni vie lekova, pri emu jedan ima vei afinitet od drugog za vezivanje za proteine plazme, moe doi do meusobnog istiskivanja, pri tome e se poveavati koncentracija slobodnog leka i poveava se rizik od neeljenog dejstva. Npr. aspirin ima veliku tendenciju za vezivanje za proteine, ako se koristi zajedno sa varfarinom koji je antikoagulantni lek, dolazi do poveavanja koncentracije varfarina u krvi i moe doi do krvarenja. Postoje i brojni faktori koji utiu na odnos slobodne i vezane frakcije. Kada govorimo o distribuciji i kretanju leka kroz organizam, tj. resorpciji, distribuciji, metabolizmu i ekskreciji, poznato je da se te etiri faze nikada ne odigravaju odvojeno, ve u jednom vremenskom intervalu, tj. istovremeno. Ako bi distribuciju posmatrali bez procesa eliminacije, tada ne bi dolo do promene koncentracije leka u krvi, meutim, kako je distribucija proces koji je praen paralelno sa procesom ekskrecije leka iz organizma, vremenom koncentracija leka u krvi opada, a pojaava se eliminacija leka iz organizma. Matematiki i farmakokinetski parametar koji najbolje opisuje pojam distribucije leka u organizmu je volumen distribucije (VD). VD je zapremina u kojoj lek postie koncentracije koje su jednake koncentraciji tog leka u plazmi. Odnos izmeu veliine koncentracije leka u plazmi i volumena distribucije je obrnuto proporcionalan, tj. ako je koncentracija leka u plazmi smanjena, VD tog leka je veliki.

D uneta doza leka AUC povrina ispod krive koncentracije leka u plazmi ke zavisi od funkcionalnog stanja organa za izluivanje Lekovi koji postiu male koncentracije u plazmi imaju velike vrednosti volumena distribucije, a to je zbog toga to se ti lekovi nagomilavaju u specifinim depoima organizma. To znai da se lekovi velikog VD ne nalaze u krvotoku nego su nagomilani u organu u kome ispoljavaju svoje farmakoloko delovanje ili mogu biti nagomilani u organu u kome ispoljavaju neeljena delovanja. 1. VD = 0,06 l/kg manitol, heparin, insulin 2. VD = 0,25 l/kg penicilin, gentamcin 3. VD = 1 l/kg etanol, fenitoin 4. VD > 1 l/kg digoksin, morfin, triciklini antidepresivi Ako je VD=0,06 l/kg to znai da je lek skoncentrisan u krvi i da ne naputa krvno-sudovni sistem. Primer takvog leka je manitol koji se koristi za leenje akutnog edema mozga i u terapiji hiperhidracije organizma. Poto lek ne naputa krvno-sudovni prostor, on moe da deluje osmotski. U sluaju manitola se radi o hipertoninom rastvoru koji e ispoljiti osmotsko delovanje, tj. povui e vodu iz vanelijskog prostora u krvotok i tako e smanjiti edem odnosno hiperhidraciju u vaneliskom prostoru. Ako je VD=0,25 l/kg, re je o lekovima koji se dobro rasporeuju u organizmu, tj. pored lokalizacije u krvi, nalaze se i u vanelijskom prostoru, ali ne ulaze u eliju. Primer takvog leka je penicilin. Ako je VD=1 l/kg, to je idealna raspodela leka, a samo mali broj lekova ima takvu raspodelu. Ovi lekovi su rasporeeni i u krvi, i u ekstraelijskom i u unutarelijskom prostoru. Primer takvog ksenobiotika je etanol.

26

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Ako je VD>1 l/kg, re je o lekovima koji se selektivno nagomilavaju u tkivima za koja pokazuju afinitet. Primer je lek digoksin koji se primenjuje u leenju sranih oboljenja, te se selektivno nagomilava u miokardu, zbog ega su njegove koncentracije u plazmi praktino nemerljive. Meutim, njegova koncentracija u miokardu je takva da V D digoksina iznosi preko 400 l/kg, a to znai da ukoliko elimo da postignemo jednaku koncentraciju digoksina u nekoj zapremini tenosti u odnosu na koncentraciju koju on postie u plazmi, taj volumen more da iznosi 400 l/kg. Ukoliko neki lek ima veliku vrednost VD, a kako je odnos izmeu VD i koncentracije leka u krvi je obrnuto srazmeran, u sluaju predoziranja, tj. trovanja tim lekom, metoda forsirane diureze ili metoda hemodijalize nee biti efikasna. Ovo se deava iz razloga to se veina leka ne nalazi u krvi, nego u depoima, pa zato to moemo oekivati da e se lek vremenom iz tkivnih depoa ponovo vratiti u krv i moi da dovede do neeljenih delovanja. Lek ija je distribucija u organizmu jako znaajna je Na-tiopentol, a to je barbiturat ultrakratkog delovanja i koristi se za uvoenje pacijenta u optu anesteziju. Nakon njegove intravenske primene, budui da se radi o leku koji je izrazito liposolubilan, on e primarno odlaziti u mozak i njemu e se zadravati i ispoljavati svoje farmakoloko dejstvo jer on je izrazito lipofilna struktura tela, a zapravo i najbolje prokrvljen organ. Poto distribucija leka zavisi i od njegovih fiziko-hemijskih osobina, Na-tiopentol e se nakon boravka u mozgu naknadno redistribuirati u masno tkivo. To je vano zbog toga to procesom intravenske anestezije ne moemo ponoviti dozu Na-tiopentola ukoliko nismo postigli zadovoljavajuu dubinu anestezije, upravo zbog toga to lek poseduje fenomen redistribucije. Lek moe biti vraen iz masnog tkiva u krvotok, iz krvotoka u mozak gde ispoljava svoje delovanje, a neeljeno delovanje ispoljava tako to vri depresiju centra za disanje (to se upravo deava fenomenom redistribucije). U organizmu postoje barijere koje limitiraju raspodelu pojedinih aplikovanih lekova. Prilikom distribucije leka, razmatra se, da li lek prolazi ili ne prolazi krvno modanu barijeru na osnovu ega emo znati da li e lek izazvati delovanje na nivou CNS-a. Funkcionalna zrelost krvno-modane barijere se stie na kraju 2. godine ivota i ako se lekovi primenjuju pre tog perioda, mogu izazvati ozbiljna neeljena delovanja u CNS-u. Primer takvog leka je penicilin koji nema sposobnost znaajnijeg prolaska kroz krvno-modanu barijeru, meutim ako se primeni pre druge godine, prodor penicilina kroz CNS je znaajan jer on antagonizuje efekte GABA, a rezultat je mogunost nastanka konvulzija od leka od kojeg to inae ne oekujemo. Druga barijera je placenta tokom trudnoe. Placenta je propustljiva gotovo za sve lekove, samo nekoliko lekova velike molekulske mase ne prolazi placentu. Npr. heparin, koji moemo bezbedno primenjivati u trudnoi jer nee proi placentu i nee uticati na hematoloke procese ploda. Svi drugi lekovi, poto imaju manju molekulsku masu, prolaze placentu i izazivaju neeljena delovanja na plod. To znai da u toku trudnoe, lekovi se primenjuju to je mogue krae i u to manjim dozama. Sledea barijera koja ograniava raspodelu nekih lekova je barijera izmeu krvi majke i epitela mlenih lezda u periodu laktacije. Veina lekova prodire kroz tu barijeru u majino mleko, a fiziko-hemijski procesi koji na to utiu su razlika izmeu pH krvi (7,4-7,5) i pH mleka (6,9). Mleko je kiselije u odnosu na plazmu, a to znai da e kiseli lekovi slabije prodirati u mleko (oni su disocirani u krvi), meutim, nakon prodora u mleko, kiseli lekovi e se u njemu koncentrovati, poto e se lek u mleku nalaziti u nedisociranom obliku. Ta koncentracija leka u mleku dojenjem dospeva u organizam odojeta i moe biti dovoljna da izazove neeljena delovanja. Primer leka koji je po strukturi kisela materija, je sulfonamid koji slabije prodire u majino mleko, ali se u njemu koncentruje i prilikom dojenja prelazi u organizam odojeta i u njegovoj krvi postie dovoljno visoke koncentracije koje mogu dovesti do istiskivanja bilirubina sa proteina plazme to za posledicu ima pojavu kernikterusa (obojenosti bilirubinom bazalnih ganglija uz neuronsku degeneraciju i nekrozu, bolest moe biti fatalna ili ostaju posledice trajnog oteenja u smislu cerebralne paralize, mentalne retardacije i oteenja sluha i to naroito za visokofrekventne zvukove). Za distribuciju lekova u trudnoi vani su i organizam majke i organizam ploda. U toku trudnoe se u organizmu trudnice znatno poveava koliina vode i koncentracija slobodnog leka e biti smanjena zbog tog naruenog odnosa izmeu proteina plazme i vode koja poveava onaj deo plazme koji se ne odnosi na proteinski deo. Za krvotok fetusa je karakteristino da se u njemu nalazi znatno manja koncentracija proteina plazme nego to je sluaj kod odraslih osoba, pa lekove moramo primenjivati to krae i u to manjim dozama, jer bi doza leka koja se primeni od strane majke prolazila placentu i lek bi dospevao u krvotok ploda. Poto je u krvotoku ploda manja koncentracija proteina plazme za koje se lek vezuje, daleko je vea slobodna frakcija leka u krvotoku fetusa u 27

Marina Raji Osnovi Farmakologije


odnosu na slobodnu frakciju leka u organizmu majke. Prema tome, majka moe da uzima uobiajenu dozu leka koja moe da ispolji teka neeljena delovanja na plod jer je slobodna frakcija leka kod fetusa mnogo vea. Pored lekova, tj. xenobiotika, brojne endogene materije se vezuju za proteine plazme. Jedna od karakteristinih endogenih materija je nekonjugovani bilirubin (nastaje u organizmu iz hemoglobina cirkuliuih eritrocita 80%, a oko 20% nastaje iz drugih hem proteina i slobodnog hema u jetri i od unitenih eritrocitnih prekursora u kotanoj sri ili ubrzo nakon njihovog otputanja u cirkulaciju. Razgradnja hema do bilirubina zahteva prisutnost kiseonika i NADPH. Katalizator te reakcije je hemoksigenaza. U organizmu nalazimo tri oblika bilirubina: nekonjugovani, mono i dikonjugovani. Nekonjugovani (vezani ili indirektni) bilirubin se u krvi veinom prenosi vezan za albumine plazme), to je posebno znaajno za uzrast novoroeneta kod koga je esto izraen proces hemolize, tj. proces poveane produkcije nekonjugovanog bilirubina. On se vezuje za proteine plazme i time se onemoguava prolaenje u CNS jer krvno-modana barijera kod novoroeneta nije razvijena, a sam bilirubin ukoliko nije konjugovan ima sposobnost prolaska te barijere. Zbog toga kod odojadi treba izbegavati primenu onih lekova koji e se u znaajnoj meri vezati za proteine plazme i kompeticijom istisnuti bilirubin kao endogenu materiju koja se vezala za proteine plazme. Rezultat toga je pojava kernikterusa nagomilavanje bilirubina u delovima CNS-a to dovodi do encefalopatije. Do ovih pojava moe dovesti primena sulfonamida, tj. lekova koji se intenzivno vezuju za proteine plazme i dovode do istiskivanja bilirubina. Znaajna je interakcija izmeu varfarina i aspirina. Varfarin je lek koji se u 98% vezuje za proteine plazme, a svega 2 % unetog varfarina je farmakoloki aktivno. Deluje kao oralni antikoagulantni lek, a aspirin kao antiinflamatorni lek. Kod osoba koje uzimaju varfarin u terapijske svrhe, ako se primeni aspirin, diklofenak ili neki slian lek, doi e do istiskivanja varfarina, tj. poto se svi ovi lekovi, kao i varfarin, veu za proteine plazme u velikom procentu i to za isto mesto, dolazi do istiskivanja varfarina, uveanja njegove slobodne frakcije u plazmi i sklonosti ka krvarenje, a to je najtee neeljeno dejstvo varfarina. BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA (metabolizam) Lekovi se u organizam unose najee peroralno nakon ega se resorbuju, a najei vid prolaska leka kroz bioloku membranu je pasivna difuzija. Da bi lek pasivnom difuzijom bio resorbovan iz sluznice GIT-a on treba da bude liposolubilan, tj. lipofilan, jer liposolubilni lekovi bolje prolaze kroz bioloke membrane. Nakon odreenog vremena liposolubilne materije dospevaju u tubule bubrega, glavni organ za eliminaciju lekova, a drugi nain eliminacije je putem ui. Ukoliko lek na nivou tubula bubrega ostane u lipofilnom obliku, on podlee procesu tubularne resorpcije kao i sve liposolubilne materije. Odnosno, ako ne doe do biotransformacije leka, lek e kruiti u organizmu i to onemoguava njegovu eliminaciju. Glavni cilj biotransformacije lekova je poveanje hidrosolubilnosti lekova uvoenjem funkcionalnih grupa. Postoje dve faze biotransformacije tj. metabolizma lekova: I faza je faza transformacije (katabolike reakcije) II faza je reakcija konjugacije (sintetike reakcije) I faza Postoje 3 tipa reakcija I faze biotransformacije lekova: 1. reakcije oksidacije 2. reakcije redukcije 3. reakcije hidrolize Glavna karakteristika I faze metabolizma lekova je promena hemijske strukutre u molekulu leka, a to podrazumeva uvoenje funkcionalnih grupa u osnovnu hemijsku strukturu leka. Nakon uvoenja tih grupa (najee hidroksilne ili metil grupe), lek e biti pripremljen za odvijanje II faze metabolizma leka. Najee tu I fazu biotransformacije ine reakcije oksidacije, redukcije i hidrolize. Reakcije oksidacije - karakteriu se uvoenjem atoma kiseonika u molekul leka ili oduzimanjem vodonika iz molekula i ne zahtevaju znaajan utroak energije. Lek + O2 + NADPH + H+ Lek-OH + H2O + NADP+ (uvoenje OH grupe, oxidacija NADP koenzima i stvaranje molekula H2O) 28

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Reakcije oxidacije se odvijaju preko izoenzima, tj. enzimskog sistema citohroma P450. Izoenzimi iz grupe Cyt-P450 su monooxigenaze koje se nalaze na membranama glatkog endoplazmatskog retikuluma, a upravo glatki endoplazmatski retikulum je mesto gde se najveim delom odvijaju reakcije oksidacije. Lekovi koji se oksiduju preko citohroma P450, reakcije oksidacije koje su vezane za Cyt-P450 su : 1. alifatina hidroxilacija uvoenje -OH grupe u alifatini boni lanac leka. 2. aromatina hidroxilacija uvoenje -OH grupe u aromatini benzenov prsten leka. 3. N-dealkilacija oduzimanje alkil radikala sa atoma N. 4. O-dealkilacija oduzimanje alkil grupe sa O2. 5. O deaminacija 6. S-oxidacija oksidacija vrena na atomu S 7. N-oxidacija oksidacija na atomu N, tj. uvoenje O2 na atom N. 8. formiranje epoxida cepanje dvostruke veze izmeu dva susedna C atoma, a prostor izmeu njih se premouje jednim kiseonikom. Epoksidi imaju snaan afinitet prema proteinskim strukturama za koje se trajno vezuju.

Reakcije oxidacije koje ne zavise od Cyt-P450: 1. alkoholna i aldehidna dehidrogenacija Reakcija koja ne zavisi od Cyt-P450 je metabolizam alkohola, tj. oxidacija etanola, a prvi enzim koji oxiduje etanol je alkohol dehidrogenaza, nakon ega nastaje acet-aldehid. Drugi enzim koji oxiduje acet-aldehid je aldehid dehidrogenaza, a konani produkt je acetat. Aldehid dehidrogenaza je enzim koji esto moe biti inhibisan nekim lekovima, a kao posledica toga se javlja nagomilavanje acet-aldehida u krvi. 2. oxidativna deaminacija - tipina za metabolizam biogenih amina, pre svega noradrenalina i histamina 3. dekarboxilacija - je karakteristina za lek levodopa

29

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Citohrom P450 obuhvata veliki broj izoenzima koji mogu da vre reakcije oxidacije, a najznaajniji je izoenzim 3A4 zbog toga to vri najvei broj tih reakcija, tj. metabolie najvei broj lekova preko reakcije oksidacije. Sok od grejpfruta inhibie CYT 3A4, prema tome moe znaajno da utie na metabolizam lekova koji se putem ovih izoenzima metaboliu: blokatori Ca++ kanala veina benzodijatepika veina inhibitora HIV proteaze veina inhibitora HMG-CoA reduktaze (statini - hipolipemijski lekovi) ciklosporin veina nesedativnih H1 antihistaminika cisaprid Ukoliko se istovremeno primene dva leka koja se metaboliu istom podvrstom citohroma, reakcije oksidacije e biti usporene. Statini su inhibitori enzima koji sintetie holesterol u krvi (hipolipemijski lekovi koji se primenjuju u kardiologiji). Skraenica HMG-CoA hidroxi-metil-glutaril-CoA, a enzim je reduktaza (ukljuen u biosintezu holesterola). CYT 3A4 moe biti inhibisan ili indukovan tako da i koncentracija svih ovih lekova zavisi od funkcionalnog stanja izoenzima koji metaboliu ove lekove, samim tim i neeljena dejstva ovih lekova variraju od indukcije ili inhibicije izoenzima koji ih metaboliu. iroko primenjivani antialergijski lekovi koji se koriste u leenju polenske kijavice, alergijskog rinitisa (H1 antihistaminici) se metaboliu preko citohroma 3A4. Za njih je karakteristino da, ukoliko im se povea koncentracija u krvi, ispoljavaju neeljeno delovanje na miokard, a to znai da ako dodje do slabljenja Cyt 3A 4, rezultat je poveanje koncentracije antihistaminika u krvi to se loe odraava na funkciju miokarda. Cisaprid je lek koji se primenjuje u terapiji gastro-intestinalnih poremeaja. Induktori i inhibitori Cyt 3A4 Induktori: fenitoin - antiepileptik fenobarbiton - antiepileptik barbiturati - antidepresivi metronidazol - antibakterijski lekovi karbamazepin - antiepileptik rifampicin- antituberkulotin hronino trovanje etanolom - snano indukuje 3A4 grizeofulvin - antigljivini lek Inhibitori : eritromicin - makrolidni antibiotik valproina kiselina (valproat) - antiepileptik izonijazid - antituberkulotik cimetidin - za leenje peptikog ulkusa akutno trovanje etanolom ritonavir ciprofloksacin

Ukoliko se zajedno sa nekim lekom (koji se metabolie preko citohroma 3A 4) istovremeno primeni i: induktor koncentracija tog leka e biti smanjena inhibitor koncentracija tog leka moe biti drastino poveana. U oxidativne reakcije spadaju i reakcije epoxidacije. One se deavaju kada je glavni metaboliki put nekog leka zasien u organizmu, tj. stvaranje epoxida pripada kategoriji aktiviranja alternativnog metabolizma nekog leka. Reakcije epoxidacije karakterie kidanje dvostruke veze izmeu dva ugljenikova atoma, a izmeu njih se nagrauje 30

Marina Raji Osnovi Farmakologije


atom kiseonika. Nastaje jedinjenje epoksid koji ima visok afinitet prema proteinskim strukturama unutar elije (mitohondrije, elijska membrana, ostale organele). Zbog toga dovode do 2 tipa toxinih reakcija akutnih i hroninih. Akutne su one koje se vide trenutno nakon stvaranja epoxida, a najznaajnije akutne reakcije su hepatotoxinost i renotoxinost, koje nastaju usled afiniteta epoxida prema proteinskim membranama unutar elija. Epoxidi imaju afinitet i prema DNK i RNK, tj. dovode do njihovog oteenja, te zbog toga dovode i do odloenih, hroninih, neeljenih reakcija to se manifestuje kao mutageno, kancerogeno delovanje. Reakcije redukcije - u osnovnu strukturu leka se uvodi atom vodonika na kiseoniku ili azotu. Produkti ovih reakcija su aktivni metaboliti. Ove reakcije su karakteristine za biljni svet jer zahtevaju utroak velike koliine energije. Neki lekovi se metaboliu i ovim tipom reakcija, npr : 1. nitro-redukcijom - hloramfenikol, benzodijazepini, nitroglicerol 2. dehalogenizacijom - opti anestetici 3. karbonilnom redukcijom - lekovi koji deluju na opijatne receptore

Reakcije hidrolize postoje 2 tipa : 1. amidna hidroliza - reakcija koja se odvija posredstvom peptidaza, a najznaajnije endopeptidaze koje vre ovu reakciju su renin i angiotenzin konvertujui enzim (renin-angiotenzinogen-AT1; ACE-AT2) 2. estarska hidroliza predstavja eu reakciju za koji su odgovorne esteraze. Razgradnja sukcinil holina u plazmi je pod dejstvom pseudoholin esteraze, a razgradja epoxida se odvija pod dejstvom enzima epoxid hidrolaze. Angiotenzin 2 je peptid od 8 aminokiselina koji ima ulogu u vazokonstrikciji (suavanju krvnih sudova), i podstie luenje andosterona (hormona nadbubrene lezde) koji poveava koncentraciju Na + jona u krvi. Znai, funkcija angiotenzina 2 je poveanje krvnog pritiska. Angiotenzin 1 se sastoji iz 10 aminokiselina i nema fizioloku ulogu. Iz njega se pomou enzima ACE (angiotenzin konvertujui enzim) dobija angiotenzin 2. II Faza Druga faza podrazumeva spajanje (konjugaciju) leka ili nastalog metabolita iz I faze sa endogenim supstancama koje ve postoje u hepatocitima, a to za cilj ima poveanje hidrosolubilnosti nastalog spoja, tj. konjugata. Reakcijama konjugacije uvek nastaju inaktivni hidrosolubilni konjugati. U II fazi, za razliku od I faze, ne dolazi do promena na nivou osnovne strukture leka. Najee reakcije II faze biotransformacije su vezivanje leka ili produkta I faze sa : glukuronskom kiselinom (glukuronidacija) - enzim koji vri ovu reakciju je glukuronil transferaza. Donor kiseline je uridin-difosfat-glukuronska kiselina iz jetre, a moe se obavljati i sa kortikosteroidima ili bilirubinom. Hloramfenikol, bilirubin, morfin, dijazepam, digoksin. Enzim glukuronil-transferaza je nerazvijen kod fetusa, novoroenadi i odojadi pa se tokom ovog perioda ne daju lekovi koji se inaktiviu pomou ovog enzima. sulfatnom grupom (sulfatacija) - reakcije sulfatacije su neophodne za procese inaktivacije steroidnih hormona ali i za aktivaciju heparina, a odigravaju se pod dejstvom enzima sulfotransferaze. Metildopa acetil grupom (acetilacija) - uz pomo N-acetil transferaze, donor siretne kiseline je acetil-CoA. Sulfonamidi (antibakterijski lekovi), izonijazid (antituberkulotik), prokain-amid (antiaritmik) aminokiselinama - karakteristino za aromatina jedinjenja (glicin + benzoeva kis. = hipurna kiselina) glutationom - vezivanje epoxida, merkatopurna kis. Glutation je glavna endogena detoxikaciona supstanca koja postoji u hepatocitima. metilacija - na atom kiseonika (O-metilacija) i metinacija na atom azota (N-metilacija). Svaki lek unet u organizam podlee procesu biotransformacije, tj. metabolizmu koji se odvija u jetri. Meutim, postoje i neki lekovi koji se iz organizma izbacuju nepromenjeni, npr. penicilin, koji ne podlee ni I ni II reakciji biotransformacije ve se putem bubrega izluuje potpuno nepromenjen. Drugu grupu lekova ine lorazepam i oxazepam koji preskau prvu fazu metabolizma i metabolizuju se samo konjugacijom, spajanjem sa glukuronskom kiselinom i u obliku glukuronida se eliminiu putem bubrega. Rezultati metabolizma lekova: Lek se moe metabolisati u neaktivni metabolit koji se moe i ne mora konjugovati pre eliminacije. Ili se moe metabolisati u aktivni metabolit koji obino ima slabije dejstvo u odnosu na lek iz koga je nastao. Medjutim, nekada je posledica metabolizma leka nastajanje metabolita koji ima jae dejstvo od leka od koga je nastao. Npr. fenacetin 31

Marina Raji Osnovi Farmakologije


se metabolie u paracetamol koji ima jae analgetiko delovanje od samog fenacetina. Metabolit morfina, morfin-6glukuronid ima jae analgetiko delovanje od samog morfina, a kodein se u organizmu metabolie u sam morfin. Rezultat biotransformacije moe biti pretvaranje proleka (neaktivne supstance) u aktivni lek, npr. enalapril je prolek koji se u jetri deesterifikacijom pretvara u aktivni enalaprilat. Kao posledica metabolizma leka, moe nastati i toxini metabolit, najee kada je zbog unosa vee koliine leka glavni metaboliki lek prezasien. Npr. paracetamol je lek sa irokom primenom i deluje kao analgetik i antipiretik, ali ukoliko se iz nekog razloga uzme vea koliina ovog leka, on moe da ispolji toxina delovanja jer se 95% ovog leka metabolie reakcijama II faze metabolizma, tj. glukuronidacijom i sulfatacijom, a svega 5% paracetamola podlee oksidaciji preko Cyt-P450 pri emu nastaje reaktivni metabolit, N-acetil-benzokinin-imin koji moe otetiti hepatocite. Odnosno, u uslovima niske koncentracije glutationa u jetri, nastaju vee koliine ovog tetnog metabolita koji moe izazvati nekrozu hepatocita. U uslovima trovanja paracetamolom, pojaano se stvara reaktivni metabolit, a koliina glutationa u jetri je nedovoljna da izvri detoxikaciju i dolazi do ispoljavanja hepatotxinosti. Terapija takvog trovanja paracetamolom se sastoji u davanju supstanci koje imaju sposobnost regeneracije, tj. poveanja koncentracije glutationa, a to su acetil ili karbocistein, tj. donori sulfhidrilnih grupa (-SH grupa). Metabolizam najveeg broja lekova se odvija u jetri, tj. hepatocitima, meutim, postoje i lekovi koji deluju van jetre. Npr. acetilholin esteraza deluje na sinaptikoj pukotini, a izoenzim acetil-holin esteraze je pseudoholin esteraza koja se nalazi u cirkulaciji i koja razgrauje estre u plazmi. Metabolizam vitamina D je primer metabolizma koji se odvija u veem broju organa. Stvaranje aktivnog oblika vitamina D se vri u koi, zatim se hidroxilacija odigrava u jetri, a najaktivniji oblik ovog vitamina nastaje u bubregu. Alfa-metildopa i levodopa su lekovi iji se metabolizam odigrava pod dejstvom enzima dopadekarboxilaze. Ovaj enzim -metildopu metabolie u CNS-u a levodopu u CNS-u i na periferiji. Veliki broj lekova se metabolie i u intestinalnom traktu, npr. primena antibiotika irokog spektra koji dovode do unitavanja bakterijske flore moe znaajno uticati na metabolizam lekova koji se preko bakterija u intestinalnom traktu metaboliu. FAKTORI KOJI UTIU NA METABOLIZAM LEKOVA 1. Genetski faktori Postoje osobe koje imaju uroeni nedostatak enzima N-acetil transferaze koji uestvuje u reakcijama konjugacije (spajanja sa acetil grupom) i znaajan je za metabolisanje antituberkulotika izonijazida. Kod osoba kod kojih postoji deficit aktivnosti N-acetil transferaze, metabolisanje izonijazida e biti usporeno i koncentracija ovog leka u krvi e biti vea u odnosu na osobe kod kojih je aktivnost N-acetil transferaze poveana, a koncentracija izonijazida smanjena. Osobina izonijazida je da ima sposobnost da vezuje vitamin B6 (ili piridoxin), te ako se izonijazid ne pojavi u krvi u veoj koncentraciji (zbog smanjene aktivnosti N-acetil transferaze), moe dovesti do neurolokih poremeaja. Kod ljudi koji imaju uroeni nedostatak N-acetil transferaze doi e do pojave neuropatija zbog toga to je koliina nemetabolisanog leka u krvi poveana i on se kao takav poveano vezuje vitamin B 6. Kod ljudi koji imaju poveanu aktivnost ovog enzima, u jetri se poveano stvara hepatotoksini metabolit izonijazid acetat koji ima toksino dejstvo na elije jetre, tj. izaziva hepatitis. Ukoliko se javi hepatotoksinost prilikom primene ovog leka, terapiju treba prekinuti. Kod pacijenata kod kojih je aktivnost N-acetil transferaze smanjena, ne treba poveavati dozu leka izonijazida, zato to izonijazid u krvi uvek postie koncentracije koje su iznad zadovoljavajueg terpijskog efekta. Drugi enzim ija aktivnost moe biti genetski promenjena je pseudoholin esteraza, cirkuliui enzim koji vri reakcije estarske hidrolize, tj. razgrauje estre u krvi. Ukoliko se kod pacijenata kod kojih je aktivnost ovog enzima genetski smanjena, primeni sukcinil holin (miorelaxans), miina relaxacija e biti produena i ovo je opasno kod pacijenata koji su podvrgnuti hirukoj operaciji te se stavljaju na vetaki respirator jer su disajni putevi onemogueni. 2. Dob Na aktivnost enzima kao to je glukuronil transferaza pored genetskih faktora, utie i dob, tj. uzrast (posmatrano od fetusa pa do odraslih osoba). Kod fetusa, novoroenadi i odojadi reakcije konjugacije, tj. II faze metabolisanja lekova su nedovoljne, odnosno, u njihovom organizmu su daleko razvijenije I faze metabolisanja lekova, dok su kod odraslih osoba intenzivnije reakcije II faze biotransformacije. 32

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Enzim glukuronil transferaza metabolie bilirubin, a poto je kod novoroenadi aktivnost ovog enzima smanjena, moe doi do razvoja neonatalne utice, pojave kernikterusa i razvoja encefalomalacije. Kod novoroenadi sa hiperbilirubinemijom, primenjuje se fenobarbiton, jer je on jedan od univerzalnih induktora enzima jetre kao i fototerapija kojom nastaju izomeri bilirubina koji se lako i brzo izluuju putem bubrega. Ukoliko kod novoroenadi i odojadi doe do pojave meningoencefalitisa, primenjuje se antibiotik hloramfenikol. Meutim, to je lek koji se metabolie glukuronidacijom, a poto je aktivnost glukuronil transferaze fizioloki nedovoljna kod odojadi i novoroenadi moe doi do pojave sindroma sive bebe koji se odlikuje cirkulatornim kolapsom i cijanozom. Zbog toga hloramfenikol primenjujemo tako to ograniavamo interval doziranja i lek doziramo na kilogram telesne mase deteta. Poto su kod odraslih osoba aktivnosti enzima I faze biotransformacije smanjene, a reakcije II faze u manjoj meri usporene, ne treba prepisivati lekove koji se oxiduju, nego lekove koji se iz organizma eliminiu nepromenjeni ili se metaboliu reakcijama konjugacije (npr. lorazepam i oxazepam). Takoe, kod odraslih osoba moemo redukovati dozu lekova koji se metaboliu reakcijama I faze. 3. Uticaj bolesti na metabolizam lekova U sluaju patolokih stanja u organizmu, metabolizam lekova je izmenjen. Npr. u oboljenjima jetre kod kojih je smanjen protok krvi kroz jetru smanjena je i aktivnost enzima ovog organa. Ukoliko je produkt metabolisanja nekog leka neaktivni metabolit, aktivnost tog leka u uslovima insuficijencije jetre e biti pojaana, a ukoliko se u sluaju insuficijencije jetre primenjuje prolek, lek e imati smanjeno delovanje. Poremeaj funkcije titaste lezde (hipo i hipertireoidizam) ima uticaj na metabolizam lekova. U sluaju hipotireoze, metabolizam je generalno smanjen, te je i samo metabolisanje lekova usporeno, a njihove koncentracije u krvi su poveane. U sluajima hipertireoze, metaboliki procesi su ubrzani, a koncentracije lekova u krvi su sniene zbog njihovog intenzivnog metabolisanja u jetri. U sluaju renalne insuficijencije, ukoliko se putem bubrega eliminie lek koji je nepromenjen, potrebno je smanjiti tu dozu leka zato to e takav lek ispoljiti pojaana delovanja, a ako se bubrezima eliminie lek u obliku neaktivnog metabolita, faza renalne insuficijencije nee imati efekta na farmakoloke osobine leka. U sluaju insuficijencije bubrega nee doi do sinteze najaktivnijeg oblika vitamina D, a to je oblik sa dve -OH grupe. Kod ovih pacijenata moramo supstituisati vitamin D. Druga materija koju moramo supstituisati kod hronine bubrene insuficijencije je eritropoetin. Kod srane insuficijencije krvotok u organizmu je usporen te je i sam metabolizm leka usporen, a njegovo delovanje produeno. Zbog toga lekove kod pacijenata koji pate od srane insuficijencije moramo primenjivati u korigovanim, tj. smanjenim dozama. 4. Spoljanja sredina Hrana, voda, radna sredina utiu na metabolizam lekova. Pojedini sastojci hrane mogu znaajno uticati na aktivnost nekih enzima. Npr. sok od grejpfruta inhibie Cyt 3A4 to znatno moe poveati koncentraciju lekova koji se putem ovog izoenzima metaboliu. Aromatini ugljovodonici deluju obrnuto, tj. indukuju aktivnost enzima jetre i koncentracija lekova u krvi e biti smanjena. Radnici koji rade u fabrikama boja i lakova su exponirani aromatinim ugljovodonicima to indukuje aktivnost mikrozomalnih enzima jetre, te je koncentracija lekova u krvi kod ovih ljudi smanjena. Radioaktivno zraenje deluje inhibitorno na enzime jetre. Upotreba vie lekova zajedno utie na proces biotransformacije lekova jer lekovi indukuju ili inhibiu aktivnost enzima. Npr. upotreba barbiturata zajedno sa nekim drugim lekovima smanjuje njihovu koncentraciju zato to su barbiturati opti induktori mikrozomalnih enzima. Obrnuto, upotreba eritromicina (makrolidni antibiotik) ili nekih antigljivinih lekova znaajno poveava koncentraciju nekih lekova koji se sa njima istovremeno primenjuju jer se radi o lekovima koji inhibiu citohrome. Indukcija enzima Primena lekova indukuje sintezu proteina (enzima), ime se organizam brani od xenobiotika. Mikrozomalni enzimi su lokalizovani na nivou glatkog endoplazmatskog retikuluma (ER), a sama indukcija ovih enzima dovodi do njegovog uveanja. Indukcija mikrozomalnih enzima je reverzibilan proces. Postoji vie tipova indukcije i u zavisnosti od toga potreban je razliit vremenski period da do indukcije enzima doe. Tipovi indukcije: fenobarbitonski tip univerzalni tip indukcije enzima, odvija se preko tzv. androstanskog receptora. Neophodno je da proe nekoliko dana da bi dolo do indukcije enzima fenobarbitona (indukuje se aktivnost Cyt 2A,B,C,D) 33

Marina Raji Osnovi Farmakologije


metilholantrenski tip induktori su aromatini ugljovodonici, a pojaava se aktivnost Cyt 1A, a da bi dolo do indukcije potrebno je samo nekoliko sati. rifampicinski tip - indukcije enzima ostvaruje se preko pregnan X-receptora i dovodi do pojaane sinteze transportnih glikoproteina u hepatocitima. Bioloka raspoloivost leka Bioloka raspoloivost leka je odnos izmeu koliine leka koji nepromenjen dospeva u sistemsku cirkulaciju i ukupne koliine leka prisutne u farmaku. Kree se od 1-100%.

Per os primena leka: GIT - sistem vene porte jetra (metabolizam) sistemska cirkulacija - organi ili tkiva u kojima lek ispoljava svoje dejstvo. Ukoliko se lek intenzivno metabolie u jetri prilikom prvog prolaska nakon per os primene, mala koliina nepromenjenog leka dospeva u sistemsku cirkulaciju, tj. lek ima izraen efekat prvog prolaska koji je obrnuto proporcionalan biolokoj raspoloivosti leka. Lekovi koji imaju izraen efekat prvog prolaska su lekovi male bioloke raspoloivosti i oni se primenjuju na nain kojim bi se zaobila jetra i izbegao metabolizam pri prvom prolasku kroz jetru. Npr. nitroglicerin, morfin, verapamil, lidokain. Nitroglicerin se zbog toga primenjuje sublingvalno ili ako se primenjuje per os, njegova doza mora biti znatno vea od doze koja je u lingvaleti, tj. vea za vrednost efekta prvog prolaska kroz jetru. IZLUIVANJE (ELIMINACIJA) LEKOVA U eliminaciji lekova uestvuju: bubrezi, jetra (u), plua, pljuvaka, koa i mleko. Bubrezi su organi preko kojih se eliminie najvei broj lekova. Procesi koji utiu na kretanje leka i njegovu eliminaciju preko bubrega su: glomerularna filtracija, tubularna reapsorpcija i sekrecija. Glomerularna filtracija se odvija na kapilarima glomerula (loptice u kojima se nalazi mrea kapilara u kojima se vri filtracija kroz pore u primarnu mokrau), a njena vana odlika je da kroz bubreni filtar ne mogu proi lekovi ija je molekularna masa vea od 50,000 D. Samo u sluaju upale bubrega, kada su pore proirene, mogu se eliminisati i vei molekuli iz organizma. Takoe, glomerularnom filtracijom se ne mogu izbaciti lekovi vezani za proteine plazme, a to znai da glomerularnoj filtraciji podlee jedino slobodna frakcija leka. Klirens nekog leka je volumen plazme koji se od leka oisti u jedinici vremena nekim od navedenih mehanizama. Glomerularnu filtraciju poredimo sa klirensom kreatinina. Kreatinin je endogena materija azotnog porekla koja u organizmu podlee iskljuivo procesu glomerularne filtracije. Klirens kreatinina je referentni klirens pomou koga pratimo i izraunavamo klirens lekova koji su trenutno u organizmu. Sledei proces je tubularna reapsorpcija koja umanjuje eliminaciju nekog leka putem bubrega. Ukoliko lek u bubrene tubule dospe u nepromenjenom stanju, on se nee disocirati (nejonizovani liposolubilni oblici) i nee biti eliminisan, ve e podlei procesu tubularne reapsorpcije. Materija pomou koje se opisuje proces tubularne reapsorpcije je PAH (klirens za PAH je 600 ml/min), a to znai da se lek u velikom procentu resorbuje na nivou bubrenih tubula.

34

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Trei proces koji se vri na nivou tubula je tubularna sekrecija i ona je najee aktivni transport (nikada nije pasivna difuzija). Razlikujemo aktivni transport kiselih i aktivni transport baznih lekova (diuretici koji tede kalijum), odnosno, kiseline i baze mogu da budu aktivno sekretovane u lumen bubrenih tubula. Lek koji pripada slabim kiselinama koje se eliminiu tubularnom sekrecijom je penicilin (u nepromenjenom obliku). Na nivou tubularne sekrecije su mogue brojne interakcije lekova. Npr. ako se istovremeno u organizam unesu dve materije koje se eliminiu istim eliminacionim sistemom (tubularnom sekrecijom), kao to su penicilin i probenecid, doi e do poveanja koncentracije tih materija. Probenecid je kiselina koja se eliminie aktivnim transportom u tubulima bubrega, tj. tubularnom sekrecijom tako da ovaj lek dajemo pacijentima kod kojih je potrebno da koncentracija penicilina u krvi due zadri na viem nivou. Proximalni i distalni tubuli bubrega povezani su procesom tubularne sekrecije, jer se ona odvija prvo na nivou proksimalnih, a zatim distalnih tubula. Proces tubularne reapsorpcije se odvija na nivou Henleove petlje, tj. na nivou medule bubrega. Ova reakcija se odnosi jedino na lekove koji se nalaze kao slobodna frakcija u plazmi. Pomou klirensa kreatinina moe se izraunati i koliina glomerularne filtracije leka koji je vezan za proteine plazme. Dakle, mali molekuli se izluuju preko glomerularne filtracije, i to ako su jonizovani (kiseline u alkalnoj mokrai, baze u kiseloj). U sluaju nejonizovanih malih molekula (kiseline u kiseloj mokrai, baze u baznoj), iz glomerularne filtracije oni se vraaju u krvotok procesom reasorpcije. Tako emo u sluaju predoziranja nekim baznim xenobioticima (amfetamin) morati da zakiselimo mokrau (vitamin C)da bi se poveala exkrecija. Veliki molekuli se izluuju iz organizma putem tubularne sekrecije. U uslovima bubrene insuficijencije eliminacija putem bubrega je smanjena, tj. oteana. U tom sluaju, ako se bubrezima izluuju lekovi koji su nepromenjeni, njihovu dozu treba smanjiti, odnosno, produiti interval doziranja (npr. penicilin). Uzrast (starost) mnogo utie na glomerularnu filtraciju, tubulsku sekreciju i reapsorpciju. Kod trudnica, protok krvi kroz bubrege je smanjen, tako da zbog toga primena lekova za sniavanje krvnog pritiska moe biti kontraindikovana, tj. ne treba primenjivati lekove koji e taj smanjen protok krvi dodatno smanjiti, jer to moe dovesti do neonatalne i fetalne anurije (dnevno izluivanje urina, diureza je manja od 50 - 100 ml/dan). Tokom trudnoe se koliina vode poveava u organizmu, a samim tim i koncentracija leka u plazmi se smanjuje i potrebno je vie vremena da bi dolo do eliminacije leka iz organizma jer je potreban vei protok krvi kroz bubreg. Na nivou eliminacije lekova putem bubrega mogue su brojne interakcije, npr. penicilin i probenecid. Jetra, takoe, zauzima znaajno mesto u eliminaciji lekova. Liposolubilne materije se ne mogu izluiti putem bubrega (reasorbuju se), neophodna je njihova transformacija (metabolizam) u jetri. Nakon toga, metabolit moe ili da se vrati u krv, pa da se izlui preko bubrega, ili da se izlui direktno putem ui, a to zavisi od pH. Lekovi koji se preko jetre eliminiu putem ui, karakteriu se hepatinim klirensom volumen plazme koji se u jedinici vremena oisti od leka putem ui. Ukupni klirens je ona zapremina plazme koja se proisti od lekova svim putevima izluivanja (ml/min). Lekovi koji se eliminiu putem ui i fecesa su: eritromicin i makrolidni antibiotici. Putem ui i bubrega mogu se izluivati doxiciklin i klaritomicin, to je znaajno jer ove lekove moemo davati i pacijentima sa oteenjem jetre ili bubrega. Izbegava se nagomilavanje leka u organizmu pa e se on izluivati alternativnim putem. U sluaju lekova koji se eliminiu na ovaj nain, vaan proces predstavlja i enterohepatika recirkulacija kruenje leka izmeu jetre i intestinalnog trakta. Naime, nakon II faze metabolisanja lekova dolazi do stvaranja hidrosolubilnih konjugata, a pored osobine da se eliminiu putem bubrega je i njihova enterohepatika recirkulacija.

35

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Oni imaju sposobnost odlaska i nagomilavanja u unoj kesi, nakon ega se unim putevima ponovo vraaju na nivo intestinalnog trakta. Bakterije intestinalnog trakta produkuju enzim -glukuronidazu koji razlae konjugate na metabalit i materiju sa kojom je dolo do konjugacije. Primer leka koji podlee enterohepatikoj recirkulaciji je digitoxin koji se primenjuje u kardiologiji i njegova eliminacija iz organizma je produena. Posledice enterohepatike recirkulacije su: produeno dejstvo lekova (morfin i etinilestradiol se koncentruju u ui u obliku glukuronida) interakcije lekova na nivou enterohepatike recirkulacije (tetraciklini umanjuju dejstvo oralnih kontraceptiva) Znaaj enterohepatike recirkulacije: razgranja i sinteza endogenih supstanci razgradnja holesterola u jetri

sinteza unih kiselina u jetri


konjugacija sa glicinom i taurinom fizioloka uloga konjugata unih kiselina u intestinalnom traktu mehanizam delovanja lekova jonoizmenjivake smole holestipol i holestiramin prekidaju enterohepatiku recirkulaciju unih kiselina koje su znaajne u varenju i dovode do hipovitaminoze ako ne funkcioniu kako treba leenje oboljenja unih puteva amoxicilin i ampicilin (Pentrexyl) se visoko koncentruju u unoj kesi nafcilin Lekovi se mogu eliminisati i preko plua, a uslov za ovakav tip eliminacije je da se lek nalazi u obliku gasa, (isparljive liposolubilne supstance, neki rastvarai) Npr. opti anestetici koji se primenjuju kao gasovi eliminiu se preko plua, takoe i alkoholi. U manjoj meri lekovi se izluuju i putem znoja. Lekovi mogu biti eliminisani i putem pljuvake (aktivni transport ili prosta difuzija), a odlika ovih lekova je da oni podleu tzv. enterosalivarnoj recirkulaciji. Enterosalivarna recirkulacija je karakteristina za neke lekove iz grupe antibakterijskih lekova, kao to je metronidazol, antipileptici, antidepresivi, zatim fluor koji svoje dejstvo u organizmu ostvaruje upravo putem enterosalivarne recirkulacije, jer tek nakon njegovog dospevanja iz krvi u pljuvaku dolazi do ugradnje fluora u hidroxiapatit i stvaranja fluor-hidroxiapatita. Preko sluzokoe creva izluuju se teki metali. Koa i mleko su, takoe, putevi eliminacije lekova. Izluivanje lekova putem mleka je uslovljeno fiziko-hemijskim karakteristikama mleka i krvi i fiziko-hemijskim karakteristikama leka. pH mleka u odnosu na pH krvi je nii (pH=6,6) tako da e u mleko tee prodirati slabo kiseli lekovi koji e se koncentrovati, tako da, bez obzira na to da li se radi o leku koji je slaba kiselina ili slaba baza, pravilo je da lekove u periodu laktacije treba uzimati u to manjoj dozi.

36

Marina Raji Osnovi Farmakologije


FARMAKOKINETIKA Poluvreme eliminacije je vreme potrebno da se poetna (uneta) koncentracija leka smanji za 50%. Rauna se prema sledeoj jednaini: t = ln2/ke Na prikazanom grafiku kriva B predstavlja linearnu kinetiku eliminacije koja je karakteristina za veinu lekova. U ovom sluaju brzina eliminacije leka iz organizma je direktno proporcionalna njegovoj koncentraciji u organizmu, to je vea koncentracija leka u krvi, on e se bre izluivati. Znai kinetika je I reda, odn. dC/dt = -kC S druge strane, kriva A oznaava proces eliminacije koji se odigrava konstantnom brzinom, nezavisno od koncentracije leka u krvi. Prema ovoj kinetici se izluuju salicilati, alkohol i fenition. Za kinetiku u kojoj se u svakoj jedinici vremena eliminie ista koliina leka iz krvi kaemo da je saturaciona, odn. kinetika nultog reda: dC/dt = -k

3. REDAVANJE

1.11.2010.

FARMAKOGENETIKA (FARMAKOGENOMIKA) I FARMAKODINAMIKA


Farmakogenetika je nauka koja prouava uticaj genetskih faktora na osobine primenjenog leka. Iz nje proizilazi farmakogenomika koja koristi podatke iz farmakogenetskih istraivanja u cilju dobijanja optimalne farmakoterapije. Postoje brojne genetske varijacije enzima ija aktivnost utie na aktivnost pojedinih lekova odn. na farmakokinetske odlike: 1. pseudoholinesteraza enzim koji vri hidrolizu estara u plazmi, a glavni supstrat mu je sukcinil-holin 2. alkoholdehodrogenaza i aldehiddehidrogenaza metabolizam alkohola 3. dopamin -hidroksilaza jedan od enzima koji uestvuje u sintezi kateholamina (dopamina, noradrenalina i adrenalina). Genetske varijacije na nivou ovog enzima mogu da utiu na aktivnost simpatikusa, tj. aktivnost kateholamina. 4. glukouronil-transferaza usled promene aktivnosti ovog enzima dolazi do promene farmakogenetike endogenih materija koje se metaboliu ovim enzimom, ali i do promene farmakogenetike lekova koji se ovim putem metaboliu. Bilirubin je supstrat glukouronil-transferaze, a lek koji je vaan supstrat ovog enzima je antibiotik hloramfenikol. 5. sulfo-transferaza uestvuje u metabolizmu lekova koji imaju steroidnu strukturu (kortikosteroidi). 6. tiofluvin-S-metil-transferaza enzim koji je znaajan za metabolisanje materija koje primenjujemo u terapiji maligniteta i imunosurpresiji. 7. katehol-O-metil-transferaza uestvuje u metabolisanju endogenih materija adrenalina i noradrenalina, tako da promene simpatikusa mogu biti indikovane promenama aktivnosti ovog enzima. 8. glukoza-6-fosfat-dehidrogenaza antioksidativni eritrocitni enzim 9. Postoje i genetske varijacije citohroma, a najznaajnije su varijacije na nivou Cyt3A4 jer on oxidie najvei broj lekova, a zatim postoje i varijacije Cyt 2D6 i Cyt 2C19. B-glikoprotein je endogena materija, membranski transporter, zaduena za unoenje endogenih, ali i pojedinih lekova unutar elija. Lek iji transport zavisi od B-glikoproteina je digoxin. Pored toga to genetske promene mogu da utiu na farmakokinetiku leka (na metabolizam i eliminaciju), takoe mogu uticati i na farmakodinamske osobine leka. 37

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Farmakodinamika prouava uticaj leka na organizam, a to se ostvaruje preko receptora. U najveoj meri genetski faktori utiu na polimorfizam angitenzinogen-konvertujueg enzima koji konvertuje angiotenzin I u angitenzin II, a koji ima ulogu u funkcionisanju kardiovaskularnog sistema. Genetske varijacije koje su povezane sa uticajem na receptore se odnose na funkciju receptora za angiotenzin II jer on ostvaruje svoje efekte periferne vazokonstrikcije ostvaruje upravo preko receptora. Dalje komplikacije koje mogu biti genetski uslovljene se odnose na receptore za bradikinin koji je odgovoran za pad krvnog pritiska (endogena hipotenzivna materija). Promene na nivou receptora za hormon rasta dovode do promene tipa patuljastog rasta ili gigantizma. Farmakodinamske posledice mogu da se odraze i na aktivnost K+ kanala koji se nalaze na glatkoj muskulaturi krvnih sudova. Ako se stimuliu K+ kanali dolazi do vazodilatacije, i obrnuto, blokada ovih kanala dovodi do vazokonstrikcije. Dopaminski D2 receptori su odgovorni za etipoatogenezu kortikalnih poremeaja kao to su izofrenija, manijano-depresivne psihoze... Genetski faktori koji utii na farmakodinamske odlike lekova: Pseudoholinesteraza je enzim koji metabolie sukcinil-holin koji se primenjuje kao miorelaxans tokom hirurkih intervencija. Njegovo miorelaxansno delovanje je ogranieno i traje nekoliko minuta kod osoba sa normalnim nivoom pseudoholinesteraze. Ukoliko postoji deficit ovog enzima, tada je miina relaksacija nakon primena sukcinil-holina produena i takve pacijente je neophodno prikljuiti na vetaki respirator. Ukoliko je u pitanju pojaana aktivnost pseudoholinesteraze, primena uobiajenih doza sukcinil-holina nee ispoljiti terapijski efekat. N-acetil-transferaza je enzim koji pokazuje brojne fenotipske razlike: od Evropljana 50% populacije ima deficit Nacetil-transferaze. U Aziji 90% stanovnitva spada u brze acetilatore, tj. aktivnost ovog enzima je pojaana. Vaan izoenzim je N-acetil-transferaza 2 koja metabolie sledee lekove: izonijazid (antituberkulotik) u sluaju nedostatka N-acetil-transferaze 2 bie smanjeno metabolisanje izonijazida, tj. njegova koncentracija u krvi e biti poveana. Izonijazid u krvi ima sposobnost da vezuje vitamin B6 i time smanji njegovo iskoriavanje u organizmu, pa e kod ovih pacijenata doi do nastanka periferne neuropatije i poremeaja senzibiliteta. sulfametoksazol (antimikrobni lek) u sluaju deficita enzima ovaj lek e se nagomilavati u krvi i izazvati hepatotoxinost prokainamid (antiaritmik) ako se javi deficit enzima, dolazi do pojave sindroma slinom lupusu (oteenja zglobova, bubrega) hidralazin (vazodilatator) benzidin poveane koncentracije ovog leka usled deficita enzima izazivaju karcinom mokrane beike. N-acetil-transferaza 1 je izoenzim odgovoran za metabolisanje paraaminobuterne (PABA) i paraaminosalicilne kiseline (PASA) i heterociklinih amina. heterociklini amini u sluaju deficita enzima ovi lekovi se metaboliu alternativnim putevima, a posledica toga je mogunost nastanka adenokarcinoma rektuma ili kolona. izonijazid deficit enzima stvara hepatotoxini metbaolit izonijazid-acetat. Kod poremeene aktivnosti citohroma dolazi do poremeaja na nivou rekacija oxidacije: Cyt2D6 utie na sledee lekove: adrenergike beta blokatore u sliaju promene aktivnosti ovog citohroma, metabolizam ovih lekova nee biti znaajnije promenjen iz razloga to je osnovna odlika adrenergikog beta-bloktora da, pored toga to se metaboliu preko Cyt2D6, imaju i alternativne metabolike puteve. Izuzetak je bufuralol, beta blokator koji se metabolie iskljuivo preko Cyt2D6, te se stoga ovaj lek treba primenjivati to ree jer ima jedan jedini put metabolizma. triciklini antidepresivi njihov metabolizam je takoe preko Cyt2D6, ali i ostalih alternativnih puteva, stoga poremeaj metbolizma preko Cyt2D6 enzima nema vei kliniki znaaj. kodein metabolizmom preko Cyt2D6 daje morfin. U sluaju deficita enzima i primene kodeina, izostae analgetiko dejstvo ovog leka jer nee doi do stvaranja morfina koji ima jako analgetiko delovanje.

38

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Cyt2C19 utie na metabolzam lekova koji se primenjuju u terapiji peptikog ulkusa. omperazol u sluaju poremeenog metabolizma ovog citohroma koncentracija leka moe poveana ili smanjena, stoga se doza leka mora korigovati. Cyt2C9 varfarin je oralni antikoagulantni lek male terapijske irine koji se vezuje za proteine plazme. Male varijacije u metabolisanju ovog leka dovee do promena u njegovom antikoagulantnom delovanju. fenitoin je antiepiletpitk male terapijske irine i male promene na nicou Cyt2D9 mogu dovesti do toga da feitoin ispolji tetno dejstvo na CNS. tolbutamid je oralni antidijabetik koji se koristi u leenju dijabetesa tipa II. Smanjena aktivnost ovog citohroma moe dovesti do poveanja koncentracije ovog leka usled ega se ispoljava tetno dejstvo hipogikemija. Cyt2A6 nikotin deficit enzima dovodi do porasta koncentracije Tiupurins-metil-transferaza uestvuje u metabolizmu sledeih lekova: 6-merkaptopurin u terapiji akutne limfoblastine leukemije azatioprin imunospuresivni lek U sluaju deficita ovog enzima oba leka e se metabolisati alternativnim metabolikim putevima pri emu e se stvarati citotoxini metaboliti to poveava rizik od nastanka sekundarnog maligniteta i zbog tih prekanceroznih metabolita nephodno je testiranje u pedijatriji pre primene ovih lekova. B-glikoprotein ukoliko je deficijentan remeti se transport endogenih materija, ali i unoenje i resorpcija pojedinih lekova pa im je terapijski efekat znatno snien: digoxin leenje sranih oboljenja nelfinavir antivirusni lek u leenju HIV infekcije Deficit glukoza-6-fosfat dehidrogenaze se manifestuje smanjenjem koncentracije redukovanog glutationa u eritrocitima, usled ega raste koliina vodonik-peroxida i dolazi do denaturacije hemoglobina i stvaranja Heinz-ovih telaaca, a kao posledica se javlja hemolitia anemija. Lekovi koji poveavaju koncentraciju vodonik-peroxida i uzrokuju hemolitiku anemiju su: hlorohin, sulfoamidi, hloramfenikol i vitamin K. Methemoglobin reduktaza je enzim iji deficit dovodi do nagomilavanja methemoglobina i pojave cijanoze i glavobolje. Lekovi koji stimuliu stvaranje methemoglobina su: hlorohin, sulfonamidi i hloramfenikol. Ukoliko u krvi postoji 40% MHb primenjuje se metilensko plavo. Glukouronil-transferaza je enzim iji deficit prouzrokuje nekonjugovanu hiperbilirubinemiju kod 5-7% populacije. Dijagnostikuje se primenom fenobarbitonskog testa usled ega e hiperbilirubinemija opasti za 60%. Drugi vid dijagnostikovanja je primena testa gladovanja nakon ega hiperbilirubinemija raste za 60%. Ovaj deficit dovodi do blage intermitentne utice ali opasnost od nastanka utice se poveava pri primeni lekova koji se metaboliu istim metabolikim putevima, uz pomo glukouronil-transferaze. To su: hloramfenikol, lorazepam, oxazepam. To je opasno ukoliko se lekovi primenjuju u uzrastu novoroeneta kad dovode do pojave kernikterusa. Katalaza je enzim koji metabolie vodonik peroxid pri emu nastaju kiseonik i voda. U sluaju deficita dolazi do stvaranja methemoglobina to se manifestuje promenom boje rane jer se H2O2 upotrebljava kao antiseptik. Ukoliko se H2O2 primeni u terapijske svrhe izostae njegovo th delovanje. RyR1 (rijandin) receptor je odgovoran za oslobaanje Ca iz sarkoplazmatskog retikuluma. Kod deficita ovog receptora pojaano se oslobaa Ca i to je u vezi sa nastankom hipertermije, mioglobinemije, akutne renalne insuficijencije i rigiditeta skeletne muskulature nakon primene halotana i ostalih inhalacionih anestetika. Terapija je dantrolen (miorelaxans). Za aktivnost beta adrenergikih receptora su vane aminokiseline na poloaju 27 i 16. Ukoliko je na poloaju 27 glutaminska kiselina, efekat leka koji deluje na ovaj recptor e izazvati jaku dilataciju vena. Ukoliko se na poloaju 27 nalazi glutamin, tada e izostati dilatacija vena nakon primene leka izoprenalina. Sledei vaan poloaj za beta adrenergiki receptor je poloaj 16 na kome moe da se nalazi arginin ili glicin. Ako je u pitanju arginin, tada e 39

Marina Raji Osnovi Farmakologije


izostati venodilatacija nakon primene izoprenalina, a ako je u pitanju glicin dolazi do dilatacije vena nakon ovog leka i pada krvni pritisak. NAINI I MESTA DEJSTVA LEKOVA Lekovi u organizmu deluju na razliite naine. Prema organizmu u celini mogu delovati lokalno ili sistemski. Lokalno i sistemsko delovanje se ne odnosi istovremno i na nain njihove aplikacije. Ovo znai da lek aplikovan lokalno moe ispoljiti i sistemski efekat. Npr. nitroglicerin koji vri vazodilataciju koronarnih krvnih sudova i na taj nain omoguava dopremanje vee koliine kiseonika sranom miiu. On moe da se aplikuje u vidu flastera na koi, tj. lokalno, a da ispolji sistemski efekat. U obrnutom sliaju, ako je u pitanju primena lokalnih anestetika, njihova aplikacija je sistemska ali imaju iskljuivo lokalno dejstvo. U odnosu na tkivna mesta mogu delovati direktno i indirektno. Direktno znai da lekovi deluju tano na ciljni organ, a primer za indirektno delovanje je ganglijski stimulator pri emu se delujuu na ganglionarni sistem oekuje efekat krajnjeg efektornog organa. Prema mestu dejstva mogu delovati sa spoljanje i sa unutranje strane elije. Delujui sa spoljanje strane elijske membrane lek moe izazvati reakciju same elije ili moe da ue u eliju i tako ispolji efekat. Prema delovima organizma lekovi mogu delovati na mikroorganizme i na telesne tenosti. Postoje lekovi koji uopte ne deluju na makroorganizam oveka ve na mikroorganizme u unutranjosti oveka. Tako deluje veina antimikrobnih lekova. Meutim, postoje antibiotici koji deluju na nivou elije dovodei do reakcija elija mikroorganizama i tada govorimo o neeljanim efektima tih lekova. Lek koji uopte ne deluje na makroorganizam je penicilin. On deluje na sintezu elijskog zida, a kako elije makroorganizma imaju samo elijsku membranu, stoga nema strukture na koju bi taj lek mogao delovati. Na telesne tenosti deluju lekovi koji utiu na homeostazu, a to su lekovi koji menjau koncentraciju jona, elektrolita, glukoze, osmotski pritisak... a samim tim utiu i na promene krvnog pritiska, diurezu... Prema specifinosti, lekovi mogu delovati opte (vie tipova reakcija) ili nespecifino (jedan tip reakcija). Prema selektivnosti mogu delovati neselektivno, delimino selektivno ili selektivno. Selektivno delovanje znai da oni biraju elije na koje e delovati i da deluju iskljuivo preko jednog tipa receptora. Delimino selektivno dejstvo ima lek hlorpromazin koji se primarno vezuje za dopaminske receptore i blokira ih, a pored ovih receptora se vezuje i za niz drugih receptora izazivajui neeljena dejstva. Slino deluje i atropin koji blokira muskarinske receptore. Unutar ovih receptora se nalazi nekoliko podgrupa receptora tako da atropin bira, tj. deluje delimino selektivno na pravei razliku mau njima, odnosno, deluje na sve muskarinske recptore u organizmu. U sluaju neselektivnog delovanja kao primer se izdvajaju deterenti koji smanjuju povrinski napon elije poveavajuu njenu propustljivost. Zbog poveane propustljivosti, osmotski pritisak unutar elije je vei nego to je meuelijskom prostoru i dolazi do povlaenja tenosti unutar elije pri emu ona bubri i puca. Ove supstance potpuno jednako deluju na sve elije. Prema znaenju dejstva delovanje leka moe biti glavno dejstvo i sporedno dejstvo. Glavno dejstvo je ono dejsto zbog koga smo dali lek. Sporedna dejstva su kod delimino selektivnih lekova, ona se uvek javljaju istovremeno sa glavnim dejstvom to dovodi do pojave predvidivih neeljenih dejstava. Npr. ako dajemo atropin za irenje zenica kao glavno dejstvo, on istovremeno moe da dospe u nosne i usne upljine i da se vee za receptore u sluznicama dovodei do suvoe usta jer atropin inhibie sve egzokrine lezde, i to su sporedna dejstva. Prema ispoljavanju efekta delovanje leka moe biti primarno i sekundarno. Primarno dejstvo leka se deava kod npr. dehidratacije kada se daje infuzija kako bi se poveao krvni pritisak, a sekundarno dejstvo je poveana diureza. Prema terapijskoj delotvornosti lek moe delovati kauzalno (delovanje na samog uzronika) i simptomatski (prema simptomima). Prema nainu dejstva ono moe biti stimulativno i inhibitorno. Lekovi mogu delovati kvantitativno ne menjajui kvalitet elije, npr. miina elija se moe relaksirati ili kontrahovati. Prema mehanizmu dejstva lekovi mogu delovati prema svojim: a) fizikim svojstvima osmotskim pritiskom, menjajui acido-baznu ravnoteu, zatitno, adsorbentno, smanjenjem povrinskog napona, radioaktivnim zraenjem... b) hemijskim svojstvima razliiti tipovi hemijskog vezivanja: kovalentno, jonsko, helatno, Van der Waals-ove sile 40

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Prema nivou dejstva leka: a) molekularni nivo receptor, enzimi, transportni sistem, genetski aparat b) subcelularni nivo na mitohondrije, mikrotubule, lizozome, citoplazmatske granule i membranu c) celularni nivo d) na tkiva i organe e) na organizam u celini Npr. propranolol je beta-blokator, supstanca koja deluje preko receptora na membrani elije, a efekat ispoljava subcelularno. Kada se vee za subcelularni nivo, on blokira cAMP i spreava aktivaciju cele elije jer deluje blokatorno to se prenosi na celu eliju. Skup elija miokarda deluje negativno inotropno (na snagu, kontrakciju), poto se receptor nalazi na eliji miokarda i kada sve elije odreaguju smanjuje se kontraktilna sposobnost sranog miia. To dejstvo se preusmeri i na sprovodni sistem srca te se usporava srani rad, a odgovor celog organizma je smanjenje minutnog volumena srca. Na molekularnom nivou deluje antimikotini lek koji se vezuje za RNK u Mycobacterium tuberculosis i na taj nain dolazi do inhibicije sinteze RNK, a to izaziva smrt mikobakterije. To se sa molekularnog nivoa prenosi na subcelularni, a na tkivnom nivou itav sistem spreava oteenje plua od strane bakterije. Odnosno, spreava oteenje respiratorne funkcije koje je odgovorna za oxigenaciju celog organizma. Dakle, antimikrobni lekovi mogu delovati od subcelularnog nivoa do celog organizma. VEZIVANJE LEKA ZA PROTEINE 1.RECEPTORI Receptori su specifina mesta koja prihvataju lek, tj. strukture za koje se lek vezuje. Najbrojniji su unutar vegetativnog i centralnog nervnog sistema. U organizmu postoje receptori za one supstance koje su sline nekim supstancama koje se primarno ve nalaze u organizmu. Npr. u organizmu se proizvode supstance sline opijatima i upravo zbog toga postoje receptori za koje se opijati vezuju. Reakcija izmeu leka i receptora je reverzibilna. Samo se pojedini lekovi, naroito toxine supstance, za receptor veu vrstim kovalentnim vezama, pa je njihovo dejstvo ireverzibilno. Npr. ciklofosfamid (terapija maligniteta). Sposobnost leka da se vee za receptor je afinitet, a samim vezivanjem lek dovodi do promena u makromolekulu, ime pokree niz procesa u eliji koji na kraju dovode do farmakolokog efekta. Interakcija se vri tako to se lek vee za receptor pri emu se stvara komplex lek-receptor. U zavisnosti od tipa receptora, vremenski period komplexa moe biti razliit, nekada traje i par asova. Kada se otkloni taj komplex, odnosno, veza izmeu leka i receptora, javlja se stimulus, a potom efekat leka. Veza izmeu receptora i efektorskog organa se esto ostvaruje preko hemijskih medijatora (hormoni, cAMP...). Vezivanje leka za receptore u jonskom kanalu dovode do depolarizacije elijske membrane, prolaska jona, tj. ulaska Ca2+ u eliju i ispoljavanja efekta. Nakon oslobaanja leka iz receptorskog mesta poinje proces repolarizacije i vraanja elije u prvobitno reaktivno stanje. Komplex receptor-lek prozvee efekat koji se meri u ms. Postoji 5 mehanizama za transmembransko prenoenje signala: 1) intracelularni receptori za lipofilne lekove glikokortikoidi, mineralkortikoidi, vitamin D, hormoni titaste lezde... Posledice aktiviranja ovih receptora su da svi lekovi deluju nakon latentnog perioda i da se to dejstvo moe odravati satima i danima, pa ak i nakon potpune eliminacije iz organizma. 2) transmembranski receptorni protein 3) transmembranski receptor koji stimulie tirozin-kinazu tako deluje insulin, atrijalni natriuretiki faktor, faktor rasta... 4) jonski kanali tako deluju acetilholin, GABA, glicin, aspartat, glutamat 5) protein mehanizam transmembranskog prenoenja signala gde je lek prvi glasnik koji samo ostavlja poruku na membrani, a efekat se ispoljava preko drugog glasnika (cAMP, joni Ca2+ i fosfoinozitidi). To je sloeni vid receptora gde se uoava jedan niz aminokiselina, tj. proteinska struktura na membrani elije, a za nju je 41

Marina Raji Osnovi Farmakologije


karakteristino da ima 7 helixa koji prolaze kroz membranu kao stubii. Spoljanji delovi koji spajaju helixe meusobno nisu mesta vezivanja leka. Mesto vezivanja leka je poslednji ostatk koji se nalazi na smom poetku ove strukture. Vezivanjem leka za spoljanji deo informacija putuje du cele proteinske strukture dolazei do tog poslednjeg dela, a to je G-protein. Razlikuju se 3 jedinice te proteinske strukture: , i , a najznaajnija je jedinica jer se u njoj nalazi GDP (gvanozindifofat). Nakon to je stimulisan G-protein, GDP prihvata jedan fosfat iz GDP-a i tako pojaava svoju aktivnost, pa se jedinica odvaja i reaguje sa efektornim mestom prilikom ega gubi deo energije. Odnosno, oslobaa jedan fosfat i vraa se u prvobitno stanje stvarajui GDP. To je drugi glasnik. Postoje 4 tipa podreceptora: a) inhibitorni jonotropni b) excitatorni jonotropni c) inhibitorni metabotropni d) excitatorno metabotropni 2. JONSKI KANALI Na-kanali omoguavaju prolazak Na+ jona. Postoji spoljanji i unutranji deo ovih kanala. Blokadu spoljanjeg dela kanala vre lekovi, kao to su: tetrodiotoxin i saxitoxin (u ribama i koljkama). Oni blokirajui ove kanale onemoguavaju funkcionisanje velikog broja elija u organizmu. Blokadu unutranjeg dela kanala ostvaruju lokalni anestetici i antiaritmici. Aktivatori ovih kanala su supstance koje produuju vreme za koje je kanal otvoren, omoguavajui nekontrolisan ulazak velike koliine Na u eliju. Ovaj efekat imaju otrovi iz korpiona, korala itd. K-kanali su slini Na-kanalima, obrnutog dejstva i stimuliu izlazak iz elija. Blokadu spoljanjeg dela ovog kanala vre cezijum i barijum, a blokadu unutranjeg dela vre tetraetilamonijum i 4-aminopiridin. Aktivatori su vazodilatatori koji ne deluju preko receptora ve direktno preko kalijumovih kanala. To su nikorandil, pinacidil i kromakalin. Oni prouzrokuju hiperpolarizaciju membrane i relaksaciju glatkih miia. Otvarai K kanala su lekovi koji se koriste u terapiji hipertenzije, srane insuficijencije, angine pektoris i poremeaja koji su u vezi sa ishemijom. Ca-kanali postoje 3 vrste: L, T i N. Senzorni neuroni dorzalnih korenova (zadnji korenovi kimene modine) sadre sva tri tipa kanala. Kardiomiociti sadre L i T tipove kanala, a N kanali su lokalizovani u nervnim zavrecima. Za razliku od Ca i Na kanala koji slue za depolarizaciju i repolarizaciju, K-kanali slue za prolazak Ca koji ima ulogu hemijskog glasnika (?). Blokada L-kanala se moe ostvariti dejstvom Cd, kao neorganske materije i organskim Ca antagonistima kao to su verapamil i nifedipin (koriste se za leenje hipertenzije). Blokada L-kanala u miocitima dovodi do inhibicije ulaska Ca ime se spreava kontrakcija miocita. T-kanali su relativno neosetljivi prema Ca antagonistima (blokatorima). Mogu se blokirati niklom i tetrametinom. N-kanali su neostljivi prema organskim antagonistima Ca, ali se mogu blokirati kadmijumom. Cl-kanali omoguavaju ulazak Cl iz extracelularnog prostora u intraneuralni prostor i tako zapoinju inhibitorni postsinaptiki potencijal. Ovaj kanal je zajedniki supstrat za GABA receptore i benzodijazepinske receptore. Barbiturati poveavaju afinitet GABA za njen specifini receptor, ali mogu i indirektno aktivirati hloridni kanal. Lekovi koji aktiviraju ove kanale ispoljavaju u CNS-u anxiolitiko, sedativno i antikonvulzivno dejstvo. 3. ENZIMI Proteini koji su po funkciji enzimi ine ciljna mesta za vezivanje lekova. Lek se moe vezati kada postoji supstrat na kome enzim vri odreenu funkciju. Dodatkom inhibitorne supstance blokira se vezivanje supstrata za enzim kao i sama funkcija enzima. Ako enzimu ponudimo lani supstrat, enzim e delovati na jedan takav molekul, a posledica 42

Marina Raji Osnovi Farmakologije


e biti lani produkt. To znai da supstanca koja nema lekovito dejstvo moe pod uticajem enzima da pree u aktivnu supstancu koja e u organizmu ispoljiti svoj efekat. Inhibitori enzima su lekovi (otrovi) koji blokiraju enzim. Npr. inhibitori enzima acetilholin-esteraze spreavaju da ovaj enzim razgrauje acetilholin i na taj nain raste njegov nivo u organizmu (nastaje efekat kao je stimulisan parasimpatikus). Dopa je supstrat u sintezi adrenalina i noradrenalina. Metilacijom dope nastaje -metil-dopa koji je zapravo lani supstrat u sintezi ovih jedinjenja. -metil-dopa se pretvara u -metil-dopamin, on u -metilnoradrenalin, a on konano u -metil-adrenalin. Metil grupa spreava ove nastale transmitere da se veu za receptore jer su to lani produkti koji su nedelotvorni. Uvoenje lanih supstrata dovodi do parasimpatikog dejstva jer e aktivnost simpatikusa biti smanjena poto se pored pravih neurotransmitera stvara i jedan deo lanih. Protein enalapril se koristi u leenju hipertenzije i on inhibira angiotenzin konvertazu. Njegov metaboliki produkt je enalaprilat koji je delotvoran i ne resorbuje se u GITu za razliku od enalaprila. Zbog toga se enalapril unosi peroralnim putem, a enalprilat parenteralnim, dok im je efekat isti.

4. TRANSPORTNI SISTEM Sledei protein za koji se lekovi vezuju su transportni proteini. Transport leka se deava tako to se lek vezuje za proteine i transportuje do mesta dejstva. To mogu biti i cirkuliui proteini koji e sa jednog mesta da transportuju lek na drugo mesto (npr. transferin). Transferin sa mesta resorpcije prenosi gvoe do kosne sri gde se odvija proces ugradnje gvoa u hemoglobin. Transportni proteini se u najveem broju sluajeva nalaze na membrani elija. Oni omoguavaju aktivni transport ili olakanu difuziju prilikom ega se lek unosi u unutranjost elije. Sledei proteini su oni koji su smeteni u jonskom kanalu, a uloga im je da proputaju jone unutar ili van elije. Lekovi mogu delovati blokatorno na jonske kanale i tako spreiti protok jona kroz kanal. Na ovaj nain deluju lokalni anestetici. Oni pored hidofilnog dela, sadre i lipofilni deo koji se ugrauje u jonski kanal i tako spreava prelazak jona. Postoji i grupa lekova oznaena kao modulatori jonskog kanala, a to su supstance koje se ne ugrauju u sam kanal, nego se vezuju za proteine koji su sastavni deo jonskog kanala. Takvi modulatori mogu da deluju na dva naina: da otvaraju ili zatvaraju jonski kanal. Npr. GABA koja vezujui se za receptor otvara jonski kanal i dozvoljava jonima Cl da prolaze. Agonisti su lekovi koji, ugraujui se u receptor, stimuliu dejstvo. puni agonista vre stimulaciju do maximuma parcijalni agonista ima manji odgovor, razliitog je afiniteta u odnosu na pune agoniste inverzni agonista nije isto to i inhibitor, on izaziva reakciju u suprotnom smeru, odn. spreava se bazalni tonus receptora Antagonisti su lekovi koji ugraujui se u receptor inhibiu dejstvo recptora. Kompetitivni antagonista (konkurentni) nain vezivanja je praktino isti kao i u sluaju agonista. Ta veza je lako raskidiva jer, ako se u blizini receptora nalazi odreena koliina agonista i odreena koliina antagonista, dominirae onaj kojeg ima vie u blizi receptora. To znai da davanjem antagonista moemo spreiti dejstvo agonista i obrnuto. Nekompetitvni antagonista supstanca koja inhibie receptor se u njega ugrauje tako da agonista nije u stanju da raskine vezu antagonista i zbog toga poveavanjem agonista nije mogue nadvladati dejstvo antagonista.

43

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Agonisti i antagonisti mogu izazvati toleranciju na dejstvo lekova, i to: ushodna regulacija poveanje broja receptora kada se due vreme daju lekovi tipa blokatora nishodna regulacija smanjenje broja receptora na elijama kada je prisutan veliki broj agonista due vreme NEELJENA DEJSTVA LEKOVA Neeljena dejstva lekova su svi oni efekti koji se javljaju u toku terapijske primene, ali nemaju terapijsku svrhu. Svi ovi efekti se javljaju u toku terapijskih doza, bilo u cilju terapije, bilo za profilaxu, ili u cilju nekog ispitivanja. Terapijska primena je samo u sluaju kada je terapijska korist vea od tete. Zbog toga, pored terapijske efikasnosti neophodno je poznavati i neeljena dejstva leka, da bi pravilno odmerili taj odnos izmeu koristi i rizika kojeg primena tog leka nosi. Lekovitost (otrovnost) neke supstance nekada nije prepoznatljiva osobina (izgled, boja), razlika je samo u veliini doze i doza je ta koja esto odreuje da li e neki lek biti koristan ili tetan. Razlozi pojave neeljenih dejtava: neselektivnost jer ne postoji apsolutna selektivnost u primeni nekog leka, tj. selektivnost je uvek relativna, dozno zavisna jer se sa poveanjem doze selektivnost leka gubi. To je zbog toga to u veim dozama dolazi do delovanja i na druge receptore, tj. receptore u drugim organima koji nisu primarni cilj terapijskog delovanja. Npr. beta receptori su pored srca rasporeeni i u masnom tkivu, pluima, jetri, krvnim sudovima... Zbog te neselektivnosti moe doi do pojave brojnih neeljenih delovanja. dozna zavisnost javlja se kod veih doza, ali se moe javiti i kod terapijskih doza ukoliko one nisu optimalne za pacijenta. Ako pacijentu sa insuficijencijom bubrega (smanjen klirens) damo srednju pojedinanu terapijsku dozu, tada e doi do akumulacije lekova koji se eliminiu putem bubrega. Zbog toga je neophodno poznavati i mehanizam njihove eliminacije, modifikovati dozni reim u skladu sa promenama exkretornih organa, tj. poveavati ili smanjivati dozu leka, ili izabrati alternativnu terapiju. Npr. u sluaju primene beta blokatora (metoprolol i atenolol) koji se metaboliu u jetri, kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega ne moramo korigovati dozu. Dakle, neophodno je poznavati farmakokinetiku leka, tj. farmakokinetski profil pacijenta to zapravo onoguava normalno doziranje. Predoziranje moe biti apsolutno i relativno. Apsolutno predoziranje znai da je data doza vea od maximalne terapijske doze. Relativna predoziranost znai da je data srednja preporuena terapijska doza, ali da je ona kao takva prevelika za pacijenta. interakcija lekova polifarmacija ili primena vie lekova istovremeno, i polipragmacija (neracionalnost kod uzimanja vie lekova istovremeno) mogu uticati na nastanak neeljenih dejstava. posebna stanja organizma mogu biti uzrok neeljenih dejstava. Npr. sindrom sive bebe kod dece nakon roenja je posledica nepravilnog metabolisanja hloramfenikola gde zbog smanjene aktivnosti glutamatdehidrogenaze organizam novoeneta nije u stanju da izmetabolie lek koji se zbog toga nagomilava i dovodi do toxinosti. greke lekara Praktino, ne postoji lek koji nema neeljena dejstva, tj. jedini bezbedan lek je onaj koji se ne primeni. Za lekove koji su u prometu ne znai da su potpuno bezbedni, te se stoga pojedini lekovi esto povlae iz prometa. U momentu kada su puteni u promet za te lekove jo uvek nije pronaen neprihvatljiv rizik, tj. odnos koristi i tete je bio na strani koristi. Ozbiljno neeljeno dejstvo je ono koje dovede do smrti, ugroavanja ivota, hospitalizacije ili produetka hospitalizacije, odnosno oteenja fetusa. Neeljeni dogaaj je onaj koj se vremenski povezuje sa primenom leka, ali ne mora biti u direktnoj uzronoposledinoj vezi sa primenom tog leka jer se to utvruje naknadnim analizama. Neeljeno dejstvo lekova je i izostanak terapijske efikasnosti, jer to moe biti posledica nepostojanja farmakoloki aktivne supstance, izmenjene farmakokinetike oblika leka, tj. promene u farmaceutskom sastavu lekova koji utiu na terapijsku efikasnost. Neeljena dejstva se dele i na poznata ona koja su naznaena i opisana u uputstvu, i nepoznata ona o kojima se malo zna Tipovi neeljenih dejstava: tip A dozno zavisna neeljena dejstva, pojaana neeljena dejstva koja su posledica apsolutnog ili relativnog predoziranja i obino se o njima ve dovoljna zna. Npr. hipoglikemija je dozno zavisno neeljeno dejstvo nastalo 44

Marina Raji Osnovi Farmakologije


predoziranjem insulinom ili npr. krvarenje zbog prevelike doze antikoagulanasa. Leenje se moe sprovesti korekcijom doze. tip B bizarna neeljena dejstva koja su posledica uroenih farmakokinetskih poremeaja ili su imunoloki posredovana. Npr. enzimopatije se mogu prepoznati tek nakon primene nekih lekova i neeljenih dejstava tog leka. To su nepredvidive reakcije. Kod nedostatka glukoza-6-fosfodehidrogenaze primenom aspirina, sulfonamida i antimalarika dolazi do hemolize eritrocita, hemoglobinurije i oteenja bubrega. Primer je i antifilaktiki ok kod primene penicilina. Nedostatak pseudoholin esteraze kod pojedinih pacijenata kod kojih dodatkom sukcinil-holina je neophodno ukljuiti vetaki respirator. U tip B spadaju alergijske reakcije. U pojedinim sluajevima postoji imunoloka preosteljivost na lekove. U tim situacijama bolesnik reaguje simptomima preosetljivosti, ak i na izuzetno male doze. Veina lekova nisu kompletni antigeni sem nekih lekova proteinske strukture kao to su imunoglobulini. Obino se lekovi nalaze u vidu haptena koji se veu za veliki molekul u organizmu i u takvom spoju deluje kao antigen. Potrebna je dakle prethodna senzibilizacija na odreeni antigen, tj. lek da bi dolo do ove burne reakcije. Ovaj proces se odigrava ili direktnom senzibilizacijom ili pacijent moe doi u kontakt sa tim lekom jo intrauterino (preko majke), zatim preko hrane, preko ukrtene senzibilizacije sa drugim lekovima itd. Reakcije imunoloke preosetljivosti prema lekovima delimo na rane i kasne: Reakcije rane preosetljivosti nastaju tokom nekoliko minuta od izlaganja antigenu (leku). Postoji 3 tipa: 1) tip I nastaju vezivanjem Ag sa IgE na bazofilima (leukocit) i mastocitima (u vezivnom tkivu) . Tako se oslobaaju histamin i leukotrijeni koji zatim prouzrokuju anafilaktiki ok, astmu, urtikariju, rinitis i konjuktivitis. Ovaj tip prouzrokuju penicilin, lokalni anestetici i salicilati. Lek u anafilaktikoj reakciji je adrenalin koji se daje u dozi od 0,3-0,5 ml intramuskularno ili intravenski u manjim dozama ako je dolo do zastoja srca. Na prvom mestu su parenteralni antihistminici (Ca, aminofilin kod bronhokonstrikcije, kortikosteroidi koji imaju i produeno dejstvo). 2) tip II nastaje vezivanjem Ag sa IgM i IgG. Glavna klinika manifestacija je hemoliza. Lekovi koji prouzrokuju ovaj tip su aminofenazon, barbiturati i penicilin. 3) tip III nastaje zbog povienog prisustva komplexa Ag-At koji aktivira komplement nakon ega se poveava propustljivost krvnih sudova i aktiviraju se neutrofili. Klinike manifestacije su ospe po koi, glomerulonefritis i artritis. Lekovi koji ga prouzrokuju su peptidni hormoni i penicilin. Reakcije kasne preosetljivosti se manifestuju nakon 2-3 dana od izlaganja leku. Manifestuju se kao lokalno zapaljenje i obilno oteenje tkiva. Ove promene se deavaju pod dejstvom citokina. Lekovi koji prouzrokuju ovaj tip su antibiotici i lokalni anestetici. tip C statistika dejstva koja su u porastu uestalosti kod nekih bolesti usled primene odreenih lekova. Npr. kod pacijenata koji imaju povean kardiovaskularni rizik, naroito kod starijih osoba, kod primene antireumatika kao to je diklofenak moe dovesti do pojave loga ili infarkta miokarda. Najtei neeljeni efekti leka su: Hemijska mutagenost kada supstanca moe da prouzrokuje promenu osnovne razvojne elije i tako promeni genotip naslednika Karcinogenost sposobnost supstance da izazove razvoj tumora Teratogenost sposobnost nekih supstanci da prouzrokuju poremeaj razvoja fetusa. Teratogeneza ne zahteva interakciju lekova sa genetskim amterijalom. Primer za teratogeno dejstvo je lek talidomid. Ovaj lek ima blago sedativno dejstvo i propisivao se ak i na poetku trudnoe. Bebe su se raale sa malforamcijama (nasleeno ili steeno odstupanje od normalnog oblika u grai celog tela, njegovih pojedinanih delova, organa ili psiholoke funkcije), a najea je bila fokomelija (nedostatak delova extremiteta). UTICAJ STAROSTI, POLA I BOLESTI NA APSORPCIJU, METABOLIZAM I ELIMINACIJU LEKOVA Apsorpcija Izmeu dece i odraslih postoje brojne razlike u odnosu na farmakodinamiku, tj. osetljivost prema lekovima. Preraunavanje doze za odrasle na decu po kg telesne teine kod veine sluajeva nije adekvatan nain da se pristupi terapiji u pedijatriji, a to je zbog toga to postoje bitne razvojne razlike, odnosno, deca na roenju nemaju sve organske sisteme funkcijski razvijene. Najpre funkcija jetre i funkcija bubrega nije u potpunosti razvijena, a to je 45

Marina Raji Osnovi Farmakologije


najjae izraeno u prvim nedeljama ivota. Rastom organizma funkcije postaju intenzivnije, tj. sa rastom se menja i funkcija jetre, glomerularna filtracija... Postoje i razlike osetljivosti pojedinih organa koje dajemo jer ni receptori nakon roenja nisu potpuno razvijeni (kao npr. u CNS-a). Kod dece postoji smanjen aciditet eluca, pa e se alkalni lekovi (amoxiciklin) mnogo bolje resorbovati nego kod odraslih, odnosno, apsorptivna raspoloivost kod dece je 90%, a kod odraslih 60-70%. Neki farmaceutski preparati se kod dece primenjuju u posebnim oblicima. Npr. kod dece se ee primenjuju sirupi i ponekad je to jedini nain da se lek peroralno primeni. Primena tih oblika kod dece predstavlja znatno precizniji nain davanja leka, te zbog toga postoji velika varijabilnost u kinetici, metabolizmu, distribuciji i eliminaciji. Zbog toga kod dece, primenom ovih rastvora moemo oekivati i bru resorpciju nekih lekova. Kod odraslih primena na kou deluje npr. lokalno, ne resorbuje se. Meutim to nije sluaj kod dece. To se deava iz razloga to kona barijera kod dece nije potpuno razvijena, pa tako npr. ako se kod odrasle osobe primeni neki kortikosteroid na kou on e ugavnom zbog formulacije ostati na povrini koe, dok kod dece postie sistemske koncentracije. Apsorpcija kod starijih je neto izmenjena jer se intestinalni motilitet menja, tj. poveava se, a sekrecija eluane kiseline se smanjuje. Pored toga, bolest takoe menja sudbinu leka i utie na farmakokinetiku, a najee su to bolesti jetre i bubrega. Distribucija Postoji i niz faktora koji utiu na distribuciju lekova: fiziko-hemijske karakteristike leka da li je hidro- ili liposolubilan regionalni krvotok prokrvljenost organa na koji se deluje minutni volumen srca kojom snagom se distribuira lek stepen vezivanja za proteine zavisi da li e lek prodreti u tkivo bre ili sporije. Deluje smo onaj lek koji nije vezan za proteine, zatim ako nije vezan moe da se distribuira i u druga tkiva i da se eliminie. Vezivanje lekova za plazmatske proteine je smanjeno kod dece, a to znai da davanjem deci doze za odrasle nastaje vea koliina slobodnog leka. Ovo se deava zbog toga to dolazi do promene kompozicije proteina usled aktiviranja jetre, fetalni proteini nestaju, a adultni jo nisu formirani. sastav organa koliina ekstracelularne vode (za hidrosolubilne lekove) i koliina masnog tkiva (za liposolubilne lekove). Kod dece je relativo mala zastupljenost masti i volumen distribucije liposolubilnih lekova je daleko nii. Npr. dijazepam ima mali volumen distribucije, moe da postigne visoke koncentracije u CNS-u i deluje snanije kod dece nego kod odraslih. kod dece je jako znaajna uloga krvno-modane barijere koja zapravo nije u potpunosti razvijena. Kod novoroenadi to predstavlja ogroman rizik za sve vrste lekova koji deluju na CNS. Primer za to je morfin koji kod male dece moe vrlo brzo da dovede do smrtnog ishoda ako se preraunava doza po kg telesne teine u odnosu na odrasle. Ovo je opasno jer je kod dece krvno-modana barijera 10-15x propustljivija tako da ista doza moe dostii daleko veu koncentraciju u CNS-u dece, a morfin je lek male terapijske irine. Postoje i razlike izmeu prematurusa i novoroeneta jer kod prematurusa postoji 20% vie extracelularne vode i proteini su veih koncentracija. Dok su kod novoroeneta ukupni proteini snieni. -glikoprotein se vezuje za lekove i kod dece je nii nego kod odraslih, zbog ega postoji slabije vezivanje za proteine nego kod odraslih (hloramfenikol, paracetamol, morfin, fenobarbiton, fenitoin). Kod dece se morfin 20% slabije vezuje nego kod odraslih. Distribucija kod starih ljudi je izmenjena jer se sa starou smanjuje koliina vode, miia, vaskularizacija pojedinih organa i minutni volumen srca, naroito u toku nekih hroninih bolesti. Smanjuje se koncentracija proteina, a samim tim raste i slobodna frakcija leka. Metabolizam je generalno smanjen to prouzrokuje smanjenje klirensa i eliminacije lekova pa se doze lekova moraju kontrolisati, odnosno smanjivati. Metabolizam Metabolizam lekova je takoe razliit. Kod dece nije u potpunosti razvijena glomerularna filtracija, pa se hloramfenikol akumulira, a glukouronidacija je glavni metaboliki put eliminacije ovog leka. Kod dece ni crevna flora nije sposobna da razgradi i detoksikuje ovaj lek i izbaci ga iz organizma. Razmatranje metabolike funkcije kod novoroeneta i deteta ne poinje njegovim roenjem nego i pre roenja, jer mnogi lekovi i nedozvoljene supstance mogu da menjaju metabolizam kod deteta. Npr. u sluaju da je majka deteta narkoman, dete se raa sa izuzetno razvijenom funkcijom citohroma P450 i 5x bre metabolie fenobarbiton. Tako u sluaju da se radi o nedonoetu treba dati pet puta veu dozu kako bi se spreila mogunost nastanka kernikterusa. 46

Marina Raji Osnovi Farmakologije


U toku razvoja razliito se razvijaju pojedini enzimi. Oxidacioni enzimi su niski po roenju i razliitom brzinom sazrevaju. Npr. Cyt P450 ima preko 170 varijanti koje sazrevaju razliitom brzinom i to u prvim nedeljama ivota. Deca ne mogu da metaboliu alkohol jer je alkoholna dehidrogenaza u prvim godinama ivota nerazvijena tako da svi lekovi koji se metaboliu dehidrogenacijom nee biti metabolisani. Glukurokonjugacija je izuzetno niska na roenju, a sulfatacija visoka (obrnuto nego kod odraslih). Acetilacija je takoe niska. Pacijenti se dele na spore i brze acetilatore to je genetski zasnovano. Deca su spori acetilatori, tek posle 2. godine ivota to se moe i detektovati. Cyt 3A4 je odgovoran za metabolisanje najveeg broja lekova. U fetusu se nalazi 3A7, a 3A4 se detektuje tek na roenju, zbog toga fetus ne moe da metabolie veinu lekova jer 3A 7 ne vri metabolisanje. Tek u 1. godini ivota se veina lekova metabolie kao kod odrslih. Ne samo da je kod dece razliita proporcija metabolita, ve se kod dece stvaraju i neki metaboliti, a to nije sluaj kod odraslih. Teofilin ima itav niz metabolita i u prvim nedeljama ivota od teofilina se sintetizuje kofein koji kod dece moe da izazove opstipaciju. Dakle, postoje i kvantitativne i kvalitativne razlike.

Eliminacija Exkrecija kod dece je slabija jer bubrena funkcija nije dovoljno razvijena, tako da svi lekovi koji se eliminiu putem bubrega imaju mogunost da budu akumulirani ako ih ne raunamo na kg telesne teine. U toku razvoja glomerularna filtracija je proces koji se najbre razvija i iznosi 30 ml/min, a punu vrednost dostie u 1. godini ivota. Tubularne sekrecije praktino i nema na roenju, tako da se svi lekovi koji inae podleu tubularnoj sekreciji akumuliraju. Takoe tubularna sekrecija i glomerularna filtracija nisu u ravnotei kao kod odraslih osoba. Potpuna tubularna sekrecija se postie u 1. godini ivota. Zbog toga doze lekova kod novoroenadi se moraju kontrolisati. Npr. gentamicin se eliminie putem bubrega glomerularnom filtracijom. To je lek male terapijske irine, te kod novoroeneta iz dana u dan treba prilagoavati doze da ne bi dolo do toxinosti. Poluivot (vreme eliminacije) gentamicina kod odraslih je 24h, kod novoroeneta je 6h, a kod prematurusa 18h. Postoje i paradoxalni efekti nekih lekova u organizmu. Npr. fenobarbiton je sedativ ali kod dece izaziva hipertenziju, jer osetljivost receptora kod dece je nije ista kao kod starijih osoba. Brojni lekovi kao to su benzodijazepini, hloramfenikol, vitamin A, ciklosporin se ne smeju koristiti u trudnoi i tokom dojenja, jer putem mleka mogu dospeti u organizam deteta i izazvati tetna dejtva, tj. postii toxine koncentracije. Kod starijih odraslih osoba eliminacija lekova se smanjuje samo u extremnoj starosti (95 godina) jer poputaju funkcije bubrega i to se prvo smanjuje tubularna sekrecija. Poto starije osobe najee koriste vie lekova, kod njih moe doi do konstantnog porasta koncentracije i poveane interakcije izmeu razliitih lekova. To su najee diuretici, analgetici, hipnotici, itd. INTERAKCIJA LEKOVA Interakcije lekova su kvalitativna ili kvantitativna menjanja delovanja jednog leka drugim lekom pri njihovoj istovremenoj primeni. Kako raste broj istovremeno primenjenih lekova (naroito ako je taj broj vei od 5), znaajno raste i mogunost njihove interakcije. Meutim, nisu sve interakcije tetne, jer veina njih nisu kliniki znaajne. Kliniki znaaj postoji u interakcijama koje se mogu zavriti fatalno i njihove mehanizme je neophodno poznavati, jer se na taj niain moe smanjiti mogunost njihovog nastanka (davati samo lekove koji su preko potrebni). Kliniki znajne interakcije su one koje dovode do neoekivane promene i komplikacije stanja pacijenta. Uestalost raste ako reste broj primenjenih lekova. Podela interakcija: 1. interakcije koje nastaju van tela bolesnika kod kojih jo nije primenjen lek. Npr. pric, infuz. boca... 2. interakcije koje nastaju u telu samog bolesnika kada se lek primeni. One se dele na: farmakokinetske interakcije, gde jedan lek menja kinetiku drugog. One se prema mestu nastanka dele na: a) interakcije na nivou resorpcije menjaju pH u GIT-u promena motiliteta GIT-a davanje vazodilatatora ili vazokonstriktora davanje hijaluronidaze 47

Marina Raji Osnovi Farmakologije


b) interakcije na nivou distribucije vezivanje za proteine plazme istiskivanje iz depoa c) interakcije na nivou metabolisanja indukcija enzima inhibicija biotransformacije konkurencija na nivou citohroma P450 stvaranje netoxinih metabolita stvaranje blago toxinih metabolita

d) interakcije na nivou izluivanja menjanje pH urina inhibicija aktivnog transporta u tubulima bubrega farmakodinamske interakcije, kada se efekat dva istovremeno aplikovana leka razlikuje od efekta svakog pojedinano datog leka. a) antagonizam hemijski, fizioloki i farmakoloki b) sinergizam aditivni, potencirajui c) idiosinkrazija farmaceutske interakcije, hemijska ili fizika interakcija izmeu lekova pre nego to se resorbuju u organizam. a) u samom leku precipitacija CaOH ako se Ca-glukonat daje u infuziju koja sadri Na-bikarbonat b) na mestu aplikacije heliranje Fe2+ sa tetraciklinima ukoliko se tetraciklini daju istovremeno sa fero sulfatom c) u organizmu veza protamin sulfata sa heparinom

Farmakokinetske interakcije U telu bolesnika interakcije najpre mogu nastati na nivou resorpcije. Npr. kod peroralne upotrebe antibiotika ako se 2 leka nau istovremeno u digestivnom traktu zajedno sa preparatima koji sadre katjone Al, Ca ili Mg (koji se nalaze u preparatima antacida, siru, mleku), dolazi do stvaranja komplexa antibiotika i katjona to znatno smanjuje procenat resorpcije antibiotika i njihove terapijske neefikasnosti. Taj procenat smanjenja resorpcije moe biti i vei od 70%, tako da se postie terapijska koncentracija antibiotika. Drugi sluaj je primena nekih lekova ija resorpcija zavisi od viskoznosti leka. Npr. primena ketokonazola kao oralnog antimikotika. Davanje lekova koji poveavaju pH, a smanjuju kiselost znaajno smanjuje resorpciju ketokonazola jer se on bolje resorbuje u kiseloj sredini. Procenat resorpcije ketokonazola smanjuje primena lekova koji se koriste u terapiji Mumpsa (blokatori protonske pumpe). Lekovi kao to je holestiramin dejstvom une kiseline mogu da veu i ostale lekove i na taj nain onemogue resorpciju nekih lekova koji se primenjuju sa njim. Dakle, ako se lekovi vremenski nau zajedno u istoj terapiji, mogu ometati resorpciju jedan drugog i tako uticati na efikasnost terapije. Naredni nivo interakcije je na nivou distribucije leka. Kada se lek resorbuje delom se vezuje za proteine plazme, a delom odlazi u sistemsku cirkulaciju kao slobodna frakcija koja stie do mesta dejstva. Postoje lekovi koji se velikim delom vezuju za proteine plazme. Npr. oralni antikoagulans varfarin. On se 98% nalazi vezan za albumine, a ostalo je slobodna frakcija. Ako se sa njim istovremeno primeni drugi lek koji ima vei afinitet za proteine na istom mestu (fenobutazon), dovoljno je da on istisne samo 4% varfarina iz te veze i da na taj nain udvostrui koncentraciju. Ako se radi o lekovima male terapijske irine (oralni antikoagulansi, antiepileptici, teofilin...), to moe imati fatalne posledice te su takve interakcije jako kliniki znaajne. Lekovi male terapijske irine se doziraju prema parametrima pacijenta. Ove interakcije se mogu ublaavati na taj nain to se poveavani slobodni deo frakcije eliminie. Kad postoji sluaj poveane slobodne frakcije i njene sporije eliminacije to moe biti jako kliniki znaajno i fatalno, a u sluaju primene oralnih antikoagulanasa, posledica moe biti pojava krvarenja. Jedna od najznaajnijih interakcija su reakcije na nivou metabolisanja. Lekovi kao i strane bakterije metaboliu se preko citohroma P450 koji ima niz izoenzima. To je enzimski sistem kojim se metaboliu strane materije, 48

Marina Raji Osnovi Farmakologije


xenobiotici, sastojci hrane, lekovi... Jedan od najznaajnijih je izoenzim 3A4. Mnogi lekovi mogu da inhibiu ili aktiviraju citohrome, pa se dele na induktore i inhibitore. Inhibitori su oni koji koe aktivnost citohroma i usporavaju metabolisanje lekova. Induktori su oni koji poveavaju koliinu izoenzima i tako ubrzavaju metabolisanje lekova. I jedni i drugi mogu imati kliniki znaaj za interakcije lekova, tako to menjanjem metabolisanja jednog leka leka, mogu dovesti do promene terapijske efikasnosti tog leka. Problem nastaje kod lekova male terapijske irine, kao to su antiaritmici, epileptici, antikoagulasi... Ako se uvede neki inhibitor pri istom reimu doziranja kao i bez njega, javljaju se toxini efekti. Isto tako, ako se uvede induktor mikrozomalnih enzima, lek e se bre metabolisati i nee se postii terapijska koncentracija. C u plazmi toxian toxian +inhibitor terapijska terapijska +inhibitor C u plazmi

+induktor neefikasan neefikasan t t Mikrozomalni enzimi predstavljaju sistem enzima namenjenih metabolisanju xenobiotika (svega stranog to se unese organizam). Tako citohrom P450 (CYP450) sadri izoenzime CYP3A, CYP4C... Citohrom P450 3A metabolie veliki broj lekova (ak 60% svih lekova) kao to su lekovi u terapiji hipertenzije, lekovi za sniavanje masnoe u krvi, benzodiazepini, lekovi u terapiji side i neki imunosupresivi. Tu spadaju i nesedativni antihistaminici koji se koriste u razliitim alergijskim reakcijama. Inhibitori ovog izoenzima su: oralni antimikotici (flukonazol), makrolidi (eritromicin), a induktori rifampicin. Ketokonazol je oralni antimikotik i snani inhibitor ovog izoenzima. Istovremena primena nesedativnih antihistaminika i inhibitora izoenzima citokina P450 3A nije dovoljno. Jedan od inhibitora ovog citokina je sok od grejpfruta. Istovremena primena soka od grejpfruta i terfenadina (oralnog antihistaminika) dovodi do ventrikularne aritmije zato to je enzim inhibiran, a terfenadin nagomilan. Reakcije na nivou eliminacije su interakcije koje se deavaju na mestu izluivanja leka. Npr. penicilin i probenecid koji se eliminiu aktivnim tubularnim transportom. Probenecid se vezuje za transporter i usporava eliminaciju penicilina, produavajui tako njegovo terapijsko delovanje, tj. boravak u organizmu. Promenom aciditeta se moe ubrzati ili usporiti eliminacija nekog leka tako da se bazni lekovi, koji se eliminiu putem mokrae, lake eliminiu ako se zakiseli mokraa, a suprotno je sa kiselim lekovima. Mnoge interakcije se mogu koristiti u terapijske svrhe. Primer je sinergistiko dejstvo antibiotika gde i jedan i drugi deluju bakteriostatski, a udruenim delovanjem se dobija baktericidni efekat. Farmakodinamske interakcije To su one interakcije koje nastaju na mestu dejstva leka. Sinergizam i antagonizam mogu se desiti npr. na nivou receptora salbutamol propranolol sildenafil nitrati diuretici Henleove petlje kardiotonici varfarin antibiotici (aspirin) NSAIL antihipertenzivi H1 antagonisti, benzodiazepini alkohol kontraceptivne pilule antibiotici sulfometaksazol trimetoprim +induktor

49

Marina Raji Osnovi Farmakologije


Farmaceutske interakcije Primer interakcije van tela bolesnika je primena fenitoina u rastvoru dextroze. Takve interakcije su prepoznatljive. Ako doe do precipitacije, promene boje, stvaranja gasova to ukazuje da je nastupila hemijska reakcija izmeu supstanci koje se nalaze u pricu, boci... te se takav rastvor ne treba primenjivati. Neke interakcije i nisu prepoznatljive, ali im doe do promene boje tablete, kreme i sl. znai da je dolo do neke interakcije te se stoga takvi preparati ne smeju primenjivati. To moe nastati usled neadekvatnog uvanja preparata ili isteka roka trajanja. Drugi primer interakcije van tela bolesnika je sluaj kada se u jednom pricu zajedno daju amfoteracin i gentamicin kao antibiotska terapija. Kod takvog davanja dolazilo je do interakcije izmeu supstanci, to je dovelo do zakljuka da se aminoglikozidi sa beta laktamima moraju davati u odvojenim pricevima. ZAVISNOST OD LEKOVA Lekovi mogu prouzrokovati zavisnost ukoliko se uzimaju due vreme. Zavisnost moe biti: Psihika potreba uzimanja lekova u cilju izazivanja prijatnog ili izbegavanja neprijatnog raspoloenja. Npr. konzumiranje duvana (nikotinska zavisnost). Znaci apstinencije su psihikog ili neodreenog karaktera. Fizika karakterie je promenjeno stanje organizma koje se posle prestanka unoenja leka manifestuje fizikim poremeajima. Ti fiziki poremeaji se nazivaju apstinencijalni sindrom. Ozbiljnija zavisnost se moe javiti u sluaju opijatnih antagonista, koji ukoliko se ne uzmu mogu dovesti do razvoja tekog apstinencijalnog sindroma koje se karakterie psihomotornim tegobama koje se mogu zavriti jakim konvulzijama i tekim stanjem. Tolerancija zavisna osoba mora da uzima sve vee doze jer prethodne doze vie nisu efektivne. Postoji i unakrsna tolerancija na druge predstavnike iz grupe lekova. TIP ZAVISNOSTI opijatni alkoholno-barbituratni kokainski amfetaminski Cannabis halucinogeni* Khat isparljivi rastvarai* duvanski +++ = jako izraena ++ = umerena + = slabo izraena - = ne postoji * = tolerancija je razliito izraena PSIHIKA ZAVISNOST +++ +, ++ ili +++ +++ +, ++ ili +++ + + + + ++ ili +++ FIZIKA ZAVISNOST +++ +, ++ ili +++ - ili + TOLERANCIJA +++ + +++ - ili + + +

50

You might also like