You are on page 1of 32

www.medicacentar.

info

Medica Centar
privatna ginekolosko-akuserska ordinacija
Novosadska 1/c, Nis, Srbija

tel: 018-249-178; 064-295-1004

http://www.medicacentar.info/HPV_Vakcina_Tipizacija.htm

HPV tipizacija, anti-HPV vakcina i vakcinacija


Zivimo u vremenu velikog napretka imunologije, visrusologije, onkologije,
biomedicinskih nauka uopste. Ono sto je lekarima i pacijentima nekada izgledalo
neshvatljivo ili nemoguce danas nam dolazi kao dokazana cinjenica ili gotov
proizvod.

Na samom pocetku, potrebno je ukazati pacijentima i lekarima na sveprisutnost


HPV-a i brojnost manifestacija (varijeteti oboljenja) koje ovaj virus izaziva.
Cinjenica je da HPV moze da "napadne" bilo koju regiju tela pokrivenu plocacsto-
slojevitim epitelom. Prilozene slike i tabela sa pobrojanim oboljenjima i tipovima
HPV-a koji ih izazivaju dovoljno govore u prilog ovoj tvrdnji.

Nobelova nagrada za 2008. godinu iz oblasti medicine je pripala Dr. Harald zur
Hausenu za dugogodisnji rad na identifikaciji veze izmedju HPV-a i karcinoma grlica
materice.

HPV TIPIZACIJA

HPV tipizacija je analiza sa kojom se sve cesce srecemo. Ocekuje se da ova


analiza u buducnosti bude rutinska kao i kolposkopija ili PAPA test. Radi se o

www.medicacentar.info 1
www.medicacentar.info

analizi bioloskog materijala (sekret, bris, biopsijski materijal) kojom se utvrdjuje


prisustvo i tip HPV-a (poslednji podaci govor da je identifikovano oko 130 tipova).
Postoji prilicno velika konfuzija oko toga koju vrstu tipizacije uraditi. Naime,
postoji vise metoda kojom se vrsi tipizacija virusa. Razlicite laboratorije favorizuju
razlicite metode nudeci pacijentima analizu na veliki broj tipova virusa (cesto i do
50) za nizu cenu u odnosu na druge laboratorije koje rade tipizaciju na manji broj
tipova po znacajno vecoj ceni. Odgovor na ovu nelogicnost je jednostavan,
tehnika tipizacije je u razvoju tako da starije (manje precizne) metode kao sto je
seroloska ili hibridizaciona metoda pruzaju mogucnost tipizacije na veci broj
virusa po nizoj ceni, dok novije (preciznije) metode kao sto je PCR metoda nude
tipizaciju na manji broj tipova po znacajno vecoj ceni. Molekularna bilogija i
tehnika tipizacije bazirana na DNK ce se sigurno razvijati i u buducnosti, pa treba
ocekivati pad cena analiza uz povecanje broja obuhvacenih tipova HPV-a.
Paralelno sa ovim procesom HPV tipizacija ce zauzimati svoje mesto kao
rutinska metoda prevencije oboljenja udruzenih sa HPV-om.

Odgovor na pitanje da li treba uraditi tipizaciju je nedvosmisleno potvrdan. Jedino


na taj nacin mozete znati koji tip/tipove virusa nosite iako je terapija skoro ista
koji god tip/tipovi virusa da su u pitanju.

www.medicacentar.info 2
www.medicacentar.info

Tipizacija HPV-a pruza brze i pouzdane odgovore na pitanja da li je infekcija


prouzrokovana nisko-rizicnim ili visoko-rizicnim tipovima virusa. U slucajevima
infekcije visoko-rizicnim tipovima preporucuju se cesti kontrolni PAPA testovi koji
bi trebalo da budu dovoljni za ranu dijagnozu maligne alteracije obolelog epitela.
Senzitivnost HPV tipizacije je 94.6%, a specificnost 94.1%, dok kombinacija HPV
tipizacije i PAPA testa pokazuje 100% senzitivnosti i specificnosti.

Invazivni karcinom grligca HPV infekcija koze ruke HPV infekcija sluzokoze usta

HPV infekcija sluzokoze usta HPV infekcija penisa HPV infekcija penisa

HPV infekcija penisa HPV infekcija perianalne regijie HPV infekcija perianalne regijie

HPV infekcija vulve HPV infekcija vulve HPV infekcija vulve

www.medicacentar.info 3
www.medicacentar.info

HPV infekcija vulve HPV infekcija vulve Cervarix Vakcina

Davanja Anti-HPV vakcine

Tabela 1. Tipovi HPV-a udruzeni sa razlicitim oboljenjima.

Non-genitalna kozna oboljenja HPV Tip


Obicne bradavice (verrucae vulgaris) 1, 2, 4, 26, 27, 29, 41, 57, 65
Plantarne bradvice (stopala) (myrmecias) 1, 2, 4, 63
Ravne bradavice (verrucae plana) 3, 10, 27, 28, 38, 41, 49
Mesarske bradavice (uobicajene kod
mesara i ljudi koji rade sa svezim mesom i 1, 2, 3, 4, 7, 10, 28
ribom)
Mozaicne bradavice 2, 27, 57
Keratinozni, skvamozno-celijski karcinom 16
Epidermodysplasia verruciformis (benigna 2, 3, 10, 12, 15, 19, 36, 46, 47,
forma) 50
Epidermodysplasia verruciformis (maligna 5, 8, 9, 10, 14, 17, 20, 21, 22,
forma) 23, 24, 25, 37, 38
Ostale lezije koze koje ne daju bradavicaste
37, 38
izrasline
Non-genitalna oboljenja sluzokoze HPV Tip
Respiratorna polipoza 6, 11
Skvamozni karcinom pluca 6, 11, 16, 18
Laringealni polipi 6, 11, 30
Laringealni karcinom 16, 18
Papilomi maksilarnih sinusa 57
Skvamozni karcinom sinusa 16, 18
Konjuktivalni papilomi 6, 11
Konjuktivalni karcinom 16
Oralna, fokalna celijska displazija (Heckova
13, 32
bolest)
Oralni karcinom 16, 18
Oralna leukoplakija 16, 18
Skvamocelularni karcinom jednjaka 16, 18

www.medicacentar.info 4
www.medicacentar.info

Anogenitalne bolesti HPV Tip


6, 11, 30, 42, 43, 44, 45, 51,
Condylomata acuminata
52, 54
Bowenoidna papulosa 16, 18, 34, 39, 42, 45
Bowenova bolest 16, 18, 31, 34
Dzinovski kondilomi (Buschke-
6, 11
Löwensteinov tumor)
30, 34, 39, 40, 53, 57, 59, 61,
Nespecificne intraepitelijalne neoplazije
62, 64, 66, 67, 68, 69
Nisko-stepene intraepitelijalne neoplazije 6, 11, 43
Intermedijerne intraepitelijalne neoplazije 31, 33, 35, 42, 44, 45, 51, 52
Intraepitelijalne neoplazije visokog gradusa 16, 18, 56, 58
Karcinom vulve 6, 11, 16, 18
karcinom vagine 16
Karcinom grlica 16, 18, 31
Karcinom anusa 16, 31, 32, 33
In situ karcinom penisa (erythroplasia
16
Queyrat)
Karcinom penisa 16, 18

Tabela 2. Uporedna tabela nekih karakteristika i mogucnosti razlicitih metoda u


lecenju manifetacija HPV infekcije

Pouzdanost
Radna Dubina Histopatoloska Pouzdanost
ostvarene
temperatura penetracije karakterizacija ostvarene
o dubine
(C ) (mm) defekta tkiva temperature
penetracije
Termokoagulator 100-1100 1-6 Opekotina + +++
Kriokoagulator ? 1-4 Promrzlina + +
Elektrokoagulator 250-450 1-6 Opekotina + ++
Radiokoagulator 200-450 1-6 Opekotina + ++
Slicno
hirurskoj
CO2 Laser 180-250 0.1-6 eksciziji sa +++ +++
rubnom
opekotinom
Slicno
hirurskoj
Ultrazvucni noz
60-100 0.1-4 eksciziji sa +++ +++
(Sonokoagulator)
rubnom
koagulacijom
Hemijska
Citostatici ------ ? -/+ -----
opekotina
Slicno
hirurskoj
Kavitron
eksciziji
(Ultrasonic tissue 40-60 0.1-6 +++ +++
(bez rubnih
destroyer)
opekotina i
koagulacije)

**Tabele su sacinjene na osnovu podataka iz citirane literature i na osnovu licnih iskustava**

www.medicacentar.info 5
www.medicacentar.info

Humani Papiloma Virus - HPV

HPV pripada porodici papilomavirusa koji su tropni za plocasto slojevite epitele.


Poznato je oko 130 tipova ovog virusa. Manifestacije HPV infekcijom mogu biti
od potpuno asimptomatskih do veoma drasticnih kao sto su neki oblici
karcinoma.

Sematska rekonstrukcija morfologije HPV-a dobijena na osnovu


elektronskomikroskopskih i krtistalografskih rendgenskih snimaka

Poznato je da 30-40 tipova ovog virusa moze inficirati anogenitalnu regiju i


spadaju u seksualno transmisivna oboljenja. Iako vecina inficiranih osoba nece
razviti ozbiljne simptome i manifestacije HPV infekcije, neki od tipova
(6,11,16,18,31,33,42,45) su odgovorni za teska i maligna oboljenja anogenitalne
regije.

Podaci iz literature koji se odnose na USA ukazuju da je infekcija HPV-om


najcesce seksualno-transmisivno oboljenje. Procenjuje se da je 75-80%
seksualno aktivne populacije inficirano nekim od tipova HPV. Ovo ukazuje na
mogucnost da se svake godine u USA inficira oko 6,2 miliona ljudi starosti
izmedju 15 i 44 godina. Skoro sve studije navode da do infekcije lakse dolazi kod
zena tako da se HPV moze dokazati 3 puta cesce kod zena nego kod njihovih
partnera.

Razlicite studije navode dijametralno suprotne rezultate u pogledu prevalence


inficiranih osoba u opstoj populaciji. Prema razlicitim autorima ovaj procenat se
krece od 14% do 90%. Prema jednoj studiji 26,8% zena starosne dobi izmedju
14 i 59 godina je inficirano bar jednim od tipova HPV-a.
Zivotni ciklus HP virusa je u skladu sa zivotnim ciklusom celije domacina -
keratinocita. Bazalni sloj epitela se inficira prodorom virusa kroz mikrotraume
(ulazna vrata) na kozi/sluzokozi. Nakon toga virus se vezuje za receptore na

www.medicacentar.info 6
www.medicacentar.info

povrsini celije (u ovom slucaju alfaintegrin), a sam prodor u unutrasnjost celije se


dogadja mehanizmom tzv. endocitoze (vidi slike).

Virus HPV-a inficira


Virus HPV-a inficira kozu/sluzokozu
kozu/sluzokozu

Nakon prodora u celiju domacina delovi virusnog genoma (DNK) se inkorporiraju


u genom domacina za sada nepoznatim mehanizmom. Medjutim, poznato je da
genom celije domacina sadrzi 10-200 kopija virusnog genoma. Ove promene u
genomu celije domacina dovode do poremecaja njenog celijskog ciklusa.
Posledica poremecenog ciklusa je brza i nekontrolisana deoba celije zarazene
virusom. Tokom ovog procesa paralelno se odvija proces replikacije virusne
DNK, njene enkapsulacije i formiranje novih virusnih partikula. Kada broj virusnih
partikula dosegne odgovarjuce vrednosti dolazi do smrti celije domacina, njenog
raspadanja i oslobadjanja ogromnog broja virusa u medjucelijski prostor.
Oslobodjeni virusi (ukoliko nisu neutralisani antitelima) zapocinju novi ciklus
inficiranja zdravih celija.

www.medicacentar.info 7
www.medicacentar.info

Organizacija genoma HPV (tip 16)

Takozvani latentni period (vreme od momenta inficiranja do prvih simptoma


bolesti) moze trajati od nekoliko meseci do nekoliko godina. Duzina ovog perioda
zavisi uglavnom od tipa HPV-a, odbrambenih snaga domacina, starosti inficirane
osobe i jos nekih manje vaznih okolnosti.
Tipovi HPV-a oznaceni brojevima 16, 18, 31, 33 i 45 su takozvani "viso-korizicni"
tipovi i najcesce se dovode u vezu sa karcinomom grlica materice, karcinomom
anusa i rektuma, kao i karcinomom vulve i penisa.

www.medicacentar.info 8
www.medicacentar.info

Povezanost HPV infekcije i nekih karcinoma. Prisustvo HPV-a u tumorskim celijama


(crveno) u odnosu na ukupan broj registrovanih malignih tumora navedenih regija (sivo).

Proces maligne alteracije celija inficiranih HPV-om je dugotrajan i bazira se na


hronicnom zapaljenju i hronicnoj alteraciji genoma celija domacina. Iz ovih
razloga razvijanje malignog oboljenja indukovanog HPV-om se treba ocekivati
samo kod osoba koje su izlozene dugogodisnjoj pa cak i vesedecenijskoj
infekciji.
Vecina autora se slaze sa misljenjem da imunski sistem igra vaznu ulogu u
odbrani od HPV-a. Postoje razlicita misljenja zbog cega imunski sistem vrlo cesto
"zataji" kada je u pitanju odbrana od HP virusa. Imunolozi se uglavnom slazu u
misljenju da se radi o virusu koji ima veoma razvijene mehanizme "mimikrije" i
zavaravanja mehanizama imunskog prepoznavanja virusima zarazenih celija.
Poznato je da najefikasniju odbranu predstavljaju T citotoksicni limfociti (CTL)
koji prepoznaju celije inficirane virusima preko MHC molekula eksprimiranih na
samoj celiji i virusnih epitopa eksprimiranih u kontekstu MHC molekula. Da bi
virusni epitopi dospeli do MHC molekula na povrsini zarazene celije neophodno
je da postoji funkcionalni intracelularni aparat procesuiranja (razgradnje) virusnih
www.medicacentar.info 9
www.medicacentar.info

proteina i transporta proteinskih epitopa do celijske membrane. Transport epitopa


se odvija preko tzv. TAP1 i TAP2 molekula. Za sada nedovoljno jasnim
mehanizmima HPV blokira TAP1 i TAP2 molekule, tako da "masinerija"
transporta virusnih epitopa u celiji zarazenoj HPV-om skoro da ne funkcionise.
Takva celija ne eksprimira virusne epitope sa svojim MHC molekulima i samim
tim ona za celije imunskog nadzora predstavlja sasvim normalnu i zdravu celiju.
CTL ne "vide" celije zarazene HPV-om kao inficirane celije, inace bi ih veoma
brzo i efikasno eliminisale.

Cirkumcizija

HPV testiranje muskaraca


Za sada ne postoji registrovana i priznata procedura testiranja muskaraca na
prisustvo i tip HPV-a iako je to izvodljivo iz uzorka tkiva. Studije o testiranju
muskaraca na HPV postoje, ali je njihov broj mali, podaci su protivurecni, a
definisanje same procedure je u razvoju. Ono sto se sa velikim stepenom
sigurnosti moze reci je da se muskarci 3 puta redje inficiraju od zena. Osim toga,

www.medicacentar.info 10
www.medicacentar.info

u vecini studija koje se bave ovom problematikom dokazano je da su obrezani


muskarci veoma retko pozitivni na okogene tipove HPV-a, sto je u skladu sa
starim zapazanjima da je karcinom grlica materice znacajno redji u sredinama
gde je vecina muskaraca obrezana (Izrael i zemlje sa dominantnim
muslimanskim stanovnistvom).

Anti-HPV vakcine i vakcinacija


Nesumnjivo je da su vakcine i vakcinacije odigrale veliku ulogu u razvoju
ljudskog drustva prevenirajuci katastrofalne epidemije koje su u prevakcinacionoj
eri desetkovale citave populacije, genracije pa i narode. Zahvaljujuci vakcinama
mnoge infektivne bolesti su postale prava retkost dok su neke i zvanicno
proglasene za potpuno eradikovane (iskorenjene).
Anti-HPV vakcine nam donose nadu i nepoznanice. Pouceni pozitivnim
iskustvima iz proslosti ocekivanja od anti-HPV vakcina su naravno velika.
Medjutim, nedovoljan broj kvalitetnih studija o efikasnosti i potencijalnim
opasnostima, mali broj prakticara koji su stekli kvalitetno iskustvo, kao i kratko
vreme od pocetka primene ove vakcine, upozoravaju (opravdano ili ne) na oprez.
Gotovo je sigurno da ce prevencija infekcije HPV-om, pa cak i lecenje razlicitih
oboljenja i manifestacija ovog virusa pripasti imunoterapiji (pasivna i aktivna
imunizacija). Vakcine ce u celom tom miljeu imati znacajnu ulogu. Bez obzira na
verovatno svetlu buducnost, ne treba zaboraviti da je anti-HPV vakcina "tek
prohodala" i da su njeni prvi koraci (sasvim razumljivo) nesigurni. Ovakav pogled
na "novu" vakcinu nije iznenadjujuci uzimajuci u obzir da su sve nove vakcine u
blizoj ili daljoj proslosti nailazile na slican otpor i nepovrenje. Potrebno je puno
vremena da strucna i ona druga javnost stekne realan uvid u kvalitet vakcine,
njenu pouzdanost i bezbednost.
Definicija "dobre" vakcine mogla bi glasiti da je to vakcina koja bez kratkorocnih i
dugorocnih nezeljenih efekata indukuje trajni (po mogucnosti dozivotni) imunitet
specifican za odredjeni mkroorganizam. Takva vakcina ne postoji ukljucujuci i
one koje smo vec primili.
Proizvodjaci i promoteri anti-HPV vakcine ne bi trebalo da promovisu anti-HPV
vakcinu kao vakcinu protiv raka grlica materice. To bi moglo biti dezinformisanje
pacijenata jer anti-HPV vakcina nije vakcina protiv raka grlica materice niti leci
vec nastalu alteraciju epitela grlica. Zapravo radi se o vakcini koja indukuje
imunski odgovor (pretezno humoralni - antitela) specifican za odredjene tipove
HPV-a. Prevenirajuci infekciju odredjenim tipovima HPV-a i/ili sirenje infekcije
anti-HPV vakcina moze (alli ne mora) preventivno spreciti razne manifestacije
HPV-a pa i potencijalno razvijanje raka grlica materice.
Dizajn anti-HPV vakcina je veoma napredan i zasniva se na modernim
tehnikama rekombinantne DNK. Naime, vakcina sadrzi samo epitope proteina ili
proteinske sekvence virusnog kapsida. Sama vakcina se ne dobija od zivih ili

www.medicacentar.info 11
www.medicacentar.info

mrtvih virusa i ne sadrzi DNK virusa sto je odlika bezbednih, "cistih" i pouzdanih
vakcina sa minimalnim potencijalom za nezeljene efekte. Proteinske sekvence
viralnog kapsida se dobijaju tako sto se DNK sekvence virusa "ugrade" (genetski
inzenjering) u genom bakterija ili kvasca koji dalje sintetisu zeljeni protein, nakon
preciscavanja i dodatne "obrade" dobijeni protein cini antigensku osonovu anti-
HPV vakcine.
Imunski odgovor koji anti-HPV vakcine indukuju je pretezno humoralni i
poliklonalni. Ovo znaci da vakcina pobudjuje veci broj (po klonalnoj pripadnosti
razlicitih) B limfocita zbog toga sto vakcina sadrzi multiepitopske proteinske
sekvence viralnog kapsida. Rezultat ovakve imunizacije je poliklonalna
produkcija antitela koja je korisna zbog toga sto vakcinacija proteinima dva tipa
HPV-a (npr. 16 i 18) moze ukrstenom reaktivnoscu zastiti imunizovanu osobu i
od drugih tipova HP virusa. Poliklonalnost imunskog odgovora ponekad moze bit
izvor komplikacija imunizacije, ali uzimajuci u obzir da sve vakcine indukuju
poliklonalni imunski odgovor, kao i cinjenicu da imunski sistem u svim
situacijama reaguje poliklonalno (sva infektivna oboljenja) pojavu poliklonalnog
imunskog odgovora posle anti-HPV imunizacije treba prihvatiti kao normalnu.
Generalno govoreci, humoralni imunski odgovor (antitela) ni iz daleka nije
idealna forma imunskog odgovora protiv virusnih infekcija. Antitela su samo
molekuli koji se vezuju za proteine kapsida virusa i pokrecu reakciju
dezintegracije virusa enzimima sistema komplementa (retko) ili cesce "navode ili
obeleze" celiju zaraznu virusima i/ili virusnu partikulu kao ciljnu metu za deo
imunskog sistema koji nazivamo celularni (celijski) imunski sitem. Najvaznije
celije ovog dela imunskog sistema su CTL (Cytotoxic T Lymphocyte). Ove celije
eliminisu celije zarazene virusima i tumorske celije dok antitela imaju ulogu
"svetlecih metaka" u sistemu navodjenja CTL i drugih efektorskih celija.
Iako je opisana imunska reakcija do krajnosti pojednostavljena, lako je zakljuciti
da bi najefikasnija anti-HPV vakcina bila ona koja, pored humoralne, inicira i
celijsku komponentu imunskog odgovora. Da bi jedna vakcina bazirana na
proteinskim fragmentima pobudila oba kraka imunskog odgovora potrebni su
adekvatni adjuvansi (akceleratori i regulatori inicijacije imunskog odgovora) koji
su neophodna komponenta svake moderne vakcine. Anti-HPV vakcine sadrze
adjuvanse bazirane na jedinjenjima aluminijuma (Cervarix) koja pretezno
aktiviraju humoralni i u manjoj meri celularni imunski odgovor. Nema sumnje da
ce u buducnosti dizajneri vakcina za adjuvanse koristiti lipozome (male kapljice
ulja emulgovane u vodi/puferu ultrazvucnim tehnikama). Proteini "prikaceni" na
membranu lipozoma idealno simuliraju celiju zarzenu virusom i tim putem
aktiviraju podjednako humoralni i celularni imunski odgovor. Lokalna reakcija
posle "lipozomske" vakcine bi bila svakako burnija od reakcije "aluminijumske"
vakcine, ali i znatno efikasnija.
Vakcine koje su nam trenutno na raspolaganju (npr. Cervarix), sadrze proteinske
fragmente HPV tipova 16 i 18, indukuju humoralni polivalentni imunski odgovor,
te se javlja unakrsna reakcija i sa tipovima 41 i 45 (stiti od tipova 16,18, 41 i 45).
Ova vakcina se daje u 3 doze i njeni efekti traju najmanje 4 godine (nije pouzdan

www.medicacentar.info 12
www.medicacentar.info

podatak). Druga doza se daje 30 dana posle prve, a treca 6 meseci posle prve.
Iako je prvobitno namenjena kao zastita neinficiranim osobama (virgo), postoji
tendencija (naucno utemeljena) da se vakcina primenjuje i kod zena do 25
godina. Ukoliko vakcina pokaze dobre efekte starosna dob kao ogranicenje za
primanje vakcine ce verovatno biti ukinuta. Osim toga, postoji tendencija (takodje
naucno utemeljena) da se vakcina primenjuje i na muskarcima. Primena vakcine
na musku populaciju ima snaznu epidemiolosku logiku zbog jednostavne
cinjenice da vakcinacija jedne trecine ili polovine populacije moze dovesti do
polovicnih, zbunjujucih i nevalidnih podataka o kvalitetu vakcine i nuznosti
vakcinacije.
Teznja da se vakcinacija prosiri na opstu populaciju bez obzira na starosnu dob i
pol je logicna jer antitela indukovana vakcinacijom ne moraju da sprece
inficiranje pacijenta zbog toga sto je u vecini slucajeva dovoljno da uspore sirenje
HPV na zdrava "podrucja" i/ili uspore njegovu aktivnost sto bi znacajno doprinelo
smanjenju komplikacija HPV infekcije.

DNK vakcina

U strucnim krugovima se cesto postavlja pitanje efikasnosti i bezbednosti vakcine


bazirane na DNK/RNK virusa. Bez obzira na brojne spekulacije i moguca
iznenadjenja koja se mogu desiti na polju istrazivanja vakcina ciji su antigeni
bazirani na DNK/RNK sa aspekta danasnjih saznanja iz oblasti imunologije i
nauke o vakcinama moze se sa velikim stepenom sigurnosti reci da ove vakcine
nisu efikasnije niti bezbednije od vakcina baziranih na proteinima virusnog
kapsida. Razlozi za ovakvo stanje su vrlo jednostavni. Prvo, DNK/RNK su
intracelularni molekuli pa samim tim gotovo su "nevidljivi" za humoralne i
celularne efektorne mehanizme imunskog odgovora. Drugo, DNK/RNK su
"univerzalni" molekuli zivog sveta i kao takvi lako mogu proizvesti auto-imunski
odgovor, odnosno jednu vrstu imunskog odgovora koja bi bila usmerena ne
samo protiv DNK/RNK virusa vec i prema ovim molekulima samog domacina. Na
kraju, treba reci da su proteinski antigeni virusnog kapsida idealna antigenska
osnova svih anti-virusnih vakcina.

Buducnost HPV tipizacije i vakcinacije


HPV tipizacija ce nesumnjivo postati neodvojivi deo rutinskog pregelda zena u
pogledu prevencije oboljevanja od karcinoma grlica materice, vagine i vulve. Isto
treba ocekivati i kada su odredjene grupe muskarca u pitanju.
Anti-HPV vakcine ce nastaviti svoj razvoj u pravcu obuhvatanja veceg broja
tipova HPV i indukcije kvalitetnijeg humoralnog i celularnog imunskog odgovora.
Vakcine bazirane na lipozomskim adjuvansima ce se sigurno pojaviti u skorijoj
buducnosti.
Savrsen pristup anti-HPV vakcinaciji ce se mozda bazirati na izradi auto-vakcina
odnosno vakcina koje bi bile dizajnirane za svakog pacijenta posebno i od
bioloskog materijala koji pacijent nosi. To bi znacilo da bi svaki pacijent primio

www.medicacentar.info 13
www.medicacentar.info

vakcinu iskomponovanu od HPV tipova kojma je inficiran. Pojavu auto-vakcina


ne treba ocekivati u bliskoj buducnosti jer se radi o sistemu koji bi zahtevao da
svaka ambulanta u zemlji poseduje opremu, kadrove i znanje koje je neophodno
za izradu auto-vakcine ponaosob za svakog pacijenta.

Literatura:

Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al (1999). "Human papillomavirus is a necessary cause of
invasive cervical cancer worldwide". J. Pathol. 189 (1): 12–9. doi:10.1002/(SICI)1096-
9896(199909)189:1<12::AID-PATH431>3.0.CO;2-F. PMID 10451482. a b c "NCCC
National Cervical Cancer Coalition". Retrieved on 2008-07-01.
Lowy DR, Schiller JT (2006). "Prophylactic human papillomavirus vaccines". J. Clin. Invest. 116 (5): 1167–
73. doi:10.1172/JCI28607. PMID 16670757.
a b c Dunne EF, Unger ER, Sternberg M, et al (2007). "Prevalence of HPV infection among females in the
United States". JAMA 297 (8): 813–9. doi:10.1001/jama.297.8.813. PMID 17327523.
a b c Baseman JG, Koutsky LA (2005). "The epidemiology of human papillomavirus infections". J. Clin.
Virol. 32 Suppl 1: S16–24. doi:10.1016/j.jcv.2004.12.008. PMID 15753008. *Note: The authors state on
page S17 "Overall, these DNA-based studies, combined with measurements of type-specific antibodies
against HPV capsid antigens, have shown that most (>50%) sexually active women have been infected by
one or more genital HPV types at some point in time."
"American Social Health Association - HPV Resource Center". Retrieved on 2007-08-17.
"American Social Health Association - National HPV and Cervical Cancer Prevention Resource Center".
Retrieved on 2008-07-01.
Planned Parenthood "In fact, the lifetime risk for contracting HPV is at least 50 percent for all sexually active
women and men, and, it is estimated that, by the age of 50, at least 80 percent of women will have acquired
sexually transmitted HPV (CDC, 2004; CDC, 2006)."
Medical News Today
Dunne EF, Unger ER, Sternberg M, et al (February 2007). "Prevalence of HPV infection among females in
the United States". JAMA : the journal of the American Medical Association 297 (8): 813–
9. doi:10.1001/jama.297.8.813. PMID 17327523.
a b Hillard Weinstock, Stuart Berman and Willard Cates, Jr. (January/February 2004). "Sexually Transmitted
Diseases Among American Youth: Incidence and Prevalence Estimates, 2000". Perspectives on Sexual and
Reproductive Health 36 (1): 6. doi:10.1363/3600604.
Revzina NV, Diclemente RJ (2005). "Prevalence and incidence of human papillomavirus infection in women
in the USA: a systematic review". International journal of STD & AIDS 16 (8): 528–
37. doi:10.1258/0956462054679214. PMID 16105186."The prevalence of HPV reported in the assessed
studies ranged from 14% to more than 90%."
McCullough, Marie (2007-02-28). "Cancer-virus strains rarer than first estimated". The Philadelphia Inquirer.
Retrieved on 2007-03-02.
Brown, David (2007-02-28). "Study finds more women than expected have HPV". San Francisco Chronicle.
Retrieved on 2007-03-02. (originally published in the Washington Post as "More American Women Have
HPV Than Previously Thought")
Lindsey Tanner (March 11, 2008). "Study Finds 1 in 4 US Teens Has a STD". Newsvine. Retrieved on 2008-
03-17.
"Pap Smear". Retrieved on 2008-10-09.
"ACS:What Are the Key Statistics About Cervical Cancer?". Retrieved on 2008-07-01.
Bryan JT, Brown DR. Transmission of human papillomavirus type 11 infection by desquamated cornified
cells. Virology 2000;281:35-42.
Parkin DM (2006). "The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002". Int. J.
Cancer 118 (12): 3030–44. doi:10.1002/ijc.21731. PMID 16404738.
a b D'Souza G, Kreimer AR, Viscidi R, et al (2007). "Case-control study of human papillomavirus and
oropharyngeal cancer". N. Engl. J. Med. 356 (19): 1944–56. doi:10.1056/NEJMoa065497. PMID 17494927.
Greenblatt R.J. 2005. Human papillomaviruses: Diseases, diagnosis, and a possible vaccine. Clinical
Microbiology Newsletter, 27(18), 139-145. Abstract available.
a b c d Sinal SH, Woods CR (2005). "Human papillomavirus infections of the genital and respiratory tracts in
young children". Seminars in pediatric infectious diseases 16 (4): 306–
16. doi:10.1053/j.spid.2005.06.010. PMID 16210110.
Gillison ML, Koch WM, Capone RB, et al (2000). "Evidence for a causal association between human
papillomavirus and a subset of head and neck cancers". J. Natl. Cancer Inst. 92 (9): 709–
20. doi:10.1093/jnci/92.9.709. PMID 10793107.

www.medicacentar.info 14
www.medicacentar.info

Gillison ML (2006). "Human papillomavirus and prognosis of oropharyngeal squamous cell carcinoma:
implications for clinical research in head and neck cancers". J. Clin. Oncol. 24 (36): 5623–
5. doi:10.1200/JCO.2006.07.1829. PMID 17179099.
a b c d "STD Facts - HPV and Men". Retrieved on 2007-08-17.
Frisch M, Smith E, Grulich A, Johansen C (2003). "Cancer in a population-based cohort of men and women
in registered homosexual partnerships". Am. J. Epidemiol. 157 (11): 966–72. doi:10.1093/aje/kwg067. PMID
12777359. "However, the risk for invasive anal squamous carcinoma, which is believed to be caused by
certain types of sexually transmitted human papillomaviruses, notably type 16, was significantly 31-fold
elevated at a crude incidence of 25.6 per 100,000 person-years.".
Chin-Hong PV, Vittinghoff E, Cranston RD, et al (2005). "Age-related prevalence of anal cancer precursors
in homosexual men: the EXPLORE study". J. Natl. Cancer Inst. 97 (12): 896–
905. doi:10.1093/jnci/dji163. PMID 15956651.
http://www.aidsmeds.com/articles/aids_anal_pap_2042_14727.shtml
Goldie SJ, Kuntz KM, Weinstein MC, et al. Cost-effectiveness of screening for anal squamous intraepithelial
lesions and anal cancer in HIV-negative homosexual and bisexual men. Amer J of Med 108: 634-641, 2000.
Mayo Clinic.com, Common warts, http://www.mayoclinic.com/print/common-
warts/DS00370/DSECTION=all&METHOD=print
Lountzis NI, Rahman O (2008). "Images in clinical medicine. Digital verrucae". N. Engl. J. Med. 359 (2):
177. doi:10.1056/NEJMicm071912. PMID 18614785.
MedlinePlus, Warts, http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/warts.html#cat42 (general reference with links).
Also, see
Greer CE, Wheeler CM, Ladner MB, et al (1995). "Human papillomavirus (HPV) type distribution and
serological response to HPV type 6 virus-like particles in patients with genital warts". J. Clin.
Microbiol. 33 (8): 2058–63. PMID 7559948.
Gearheart PA, Randall TC, Buckley RM Jr (2004). "Human Papillomavirus". eMedicine.
a b "STD Facts - Human papillomavirus (HPV)". Retrieved on 2007-08-17.
http://www.ashastd.org/learn/learn_hpv_warts.cfm
http://www.voicemedicine.com/papilloma.htm Photos of larynx Papillomas - Voice Medicine, New York
Wu R, Sun S, Steinberg BM (2003). "Requirement of STAT3 activation for differentiation of mucosal
stratified squamous epithelium". Mol. Med. 9 (3-4): 77–84. doi:10.2119/2003-00001.Wu. PMID 12865943.
Moore CE, Wiatrak BJ, McClatchey KD, et al (1999). "High-risk human papillomavirus types and squamous
cell carcinoma in patients with respiratory papillomas". Otolaryngology--head and neck surgery : official
journal of American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery 120 (5): 698–
705. doi:10.1053/hn.1999.v120.a91773. PMID 10229596.
Moore, M. "Tree man 'who grew roots' may be cured" (November 21, 2007). The Telegraph.
a b c d e "STD Facts - HPV Vaccine". 2006-08-01. Retrieved on 2007-08-17.
"Pap smears cause cytokine response that may help clear HPV". OncoLink. "J Inflamm 2007;4."
Mayrand MH, Duarte-Franco E, Rodrigues I, et al (2007). "Human papillomavirus DNA versus Papanicolaou
screening tests for cervical cancer". N. Engl. J. Med. 357 (16): 1579–88. doi:10.1056/NEJMoa071430. PMID
17942871.
Wentzensen, N. and M. von Knebel Doeberitz, Biomarkers in cervical cancer screening. Dis Markers, 2007.
23(4): p. 315-30.
Dunne EF, Nielson CM, Stone KM, Markowitz LE, Giuliano AR (2006). "Prevalence of HPV infection among
men: A systematic review of the literature". J. Infect. Dis. 194 (8): 1044–57. doi:10.1086/507432. PMID
16991079.
"Human Papillomavirus (HPV) and Men: Questions and Answers". 2007. Retrieved on 2008-09-10.
Currently, in Canada there is an HPV DNA test approved for women but not for men."
"What Men Need to Know About HPV". 2006. Retrieved on 2007-04-04. "There is currently no FDA-
approved test to detect HPV in men. That is because an effective, reliable way to collect a sample of male
genital skin cells, which would allow detection of HPV, has yet to be developed."
Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, et al (2006). "Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-
like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control
trial". Lancet 367 (9518): 1247–55. doi:10.1016/S0140-6736(06)68439-0. PMID 16631880.
"Cervarix Package Leaflet: Information for the User". Retrieved on 2008-06-21.
"HPV and HPV Vaccine - HCP". 2006-08-01. Retrieved on 2007-08-17.
"Centers for Disease Control, HPV Vaccine - Questions & Answers For The Public About the Safety and
Effectiveness of the Human Papillomavirus (HPV) Vaccine". Retrieved on 2007-06-28.
a b "Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine, Recommendations of the Advisory Committee on
Immunization Practices" (PDF). CDC, Morbidity and Mortality Weekly Report Recommendations 56 / RR-2:
17, Cervical Cancer Screening Among Vaccinated Females. March 23, 2007.
"HPV Virus: Information About Human Papillomavirus". WebMD.
Vaccination to prevent and treat cervical cancer Hum Pathol. 2004 Aug;35(8):971

www.medicacentar.info 15
www.medicacentar.info

a b American Cancer Society. "What Are the Risk Factors for Cervical Cancer?". Retrieved on 2008-02-21.
Markus J. Steiner and Willard Cates, Jr. (2006). "Condoms and Sexually-Transmitted Infections". N. Engl. J.
Med. 354 (25): 2642–3. doi:10.1056/NEJMp068111. PMID 16790696.[1]
Winer RL, Hughes JP, Feng Q, et al (2006). "Condom use and the risk of genital human papillomavirus
infection in young women". N. Engl. J. Med. 354 (25): 2645–54. doi:10.1056/NEJMoa053284. PMID
16790697.[Free online]
Moscicki AB (2005). "Impact of HPV infection in adolescent populations". The Journal of adolescent health :
official publication of the Society for Adolescent Medicine 37 (6 Suppl): S3–9. PMID 16310138.
Bleeker MC, Berkhof J, Hogewoning CJ, et al (2005). "HPV type concordance in sexual couples determines
the effect of condoms on regression of flat penile lesions". Br. J. Cancer 92 (8): 1388–
92. doi:10.1038/sj.bjc.6602524. PMID 15812547.
"Planned Parenthood - HPV". Retrieved on 2007-08-17.
Howett MK, Kuhl JP (2005). "Microbicides for prevention of transmission of sexually transmitted
diseases". Curr. Pharm. Des. 11 (29): 3731–46. doi:10.2174/138161205774580633. PMID 16305508.
Buck CB, Thompson CD, Roberts JN, Müller M, Lowy DR, Schiller JT (2006). "Carrageenan is a potent
inhibitor of papillomavirus infection". PLoS Pathog. 2 (7): e69. doi:10.1371/journal.ppat.0020069. PMID
16839203.
Antonsson A, Forslund O, Ekberg H, Sterner G, Hansson BG (2000). "The ubiquity and impressive genomic
diversity of human skin papillomaviruses suggest a commensalic nature of these viruses". J. Virol. 74 (24):
11636–41. doi:10.1128/JVI.74.24.11636-11641.2000. PMID 11090162.
Schiffman M, Castle PE (2005). "The promise of global cervical-cancer prevention". N. Engl. J.
Med. 353 (20): 2101–4. doi:10.1056/NEJMp058171. PMID 16291978.
Alam S, Conway MJ, Chen HS, Meyers C (2007). "Cigarette Smoke Carcinogen Benzo[a]pyrene Enhances
Human Papillomavirus Synthesis". J Virol 82: 1053. doi:10.1128/JVI.01813-07. PMID 17989183.
Cohen J (2005). "Public health. High hopes and dilemmas for a cervical cancer
vaccine". Science 308 (5722): 618–21. doi:10.1126/science.308.5722.618. PMID 15860602.
Noel J, Lespagnard L, Fayt I, Verhest A, Dargent J (2001). "Evidence of human papilloma virus infection but
lack of Epstein-Barr virus in lymphoepithelioma-like carcinoma of uterine cervix: report of two cases and
review of the literature". Hum. Pathol. 32 (1): 135–8. doi:10.1053/hupa.2001.20901.PMID 11172309.
Edwards QT, Saunders-Goldson S, Morgan PD, Maradiegue A, Macri C (2005). "Vulvar intraepithelial
neoplasia: varied signs, varied symptoms: what you need to know". Advance for nurse practitioners 13 (3):
49–52. PMID 15777042.
Bolt J, Vo QN, Kim WJ, McWhorter AJ, Thomson J, Hagensee ME, Friedlander P, Brown KD, Gilbert J
(2005). "The ATM/p53 pathway is commonly targeted for inactivation in squamous cell carcinoma of the
head and neck (SCCHN) by multiple molecular mechanisms". Oral Oncol. 41 (10): 1013–
20. doi:10.1016/j.oraloncology.2005.06.003. PMID 16139561.
zur Hausen H, de Villiers EM (1994). "Human papillomaviruses". Annu. Rev. Microbiol. 48: 427–
47. doi:10.1146/annurev.micro.48.1.427. PMID 7826013.
http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2008/
"HPV - the Shy Virus". Soundprint.org radio program. 2008-12-06. Retrieved on 2008-12-06.

www.medicacentar.info 16
www.medicacentar.info

Medica Centar
privatna ginekolosko-akuserska ordinacija
Novosadska 1/c, Nis, Srbija

tel: 018-249-178; 064-295-1004

http://www.medicacentar.info/HPV_Vakcina_Tipizacija.htm

HPV tipizacija, anti-HPV vakcina i vakcinacija


Zivimo u vremenu velikog napretka imunologije, visrusologije, onkologije,
biomedicinskih nauka uopste. Ono sto je lekarima i pacijentima nekada izgledalo
neshvatljivo ili nemoguce danas nam dolazi kao dokazana cinjenica ili gotov
proizvod.

Na samom pocetku, potrebno je ukazati pacijentima i lekarima na sveprisutnost


HPV-a i brojnost manifestacija (varijeteti oboljenja) koje ovaj virus izaziva.
Cinjenica je da HPV moze da "napadne" bilo koju regiju tela pokrivenu plocacsto-
slojevitim epitelom. Prilozene slike i tabela sa pobrojanim oboljenjima i tipovima
HPV-a koji ih izazivaju dovoljno govore u prilog ovoj tvrdnji.

Nobelova nagrada za 2008. godinu iz oblasti medicine je pripala Dr. Harald zur
Hausenu za dugogodisnji rad na identifikaciji veze izmedju HPV-a i karcinoma grlica
materice.

HPV TIPIZACIJA

HPV tipizacija je analiza sa kojom se sve cesce srecemo. Ocekuje se da ova


analiza u buducnosti bude rutinska kao i kolposkopija ili PAPA test. Radi se o

www.medicacentar.info 1
www.medicacentar.info

analizi bioloskog materijala (sekret, bris, biopsijski materijal) kojom se utvrdjuje


prisustvo i tip HPV-a (poslednji podaci govor da je identifikovano oko 130 tipova).
Postoji prilicno velika konfuzija oko toga koju vrstu tipizacije uraditi. Naime,
postoji vise metoda kojom se vrsi tipizacija virusa. Razlicite laboratorije favorizuju
razlicite metode nudeci pacijentima analizu na veliki broj tipova virusa (cesto i do
50) za nizu cenu u odnosu na druge laboratorije koje rade tipizaciju na manji broj
tipova po znacajno vecoj ceni. Odgovor na ovu nelogicnost je jednostavan,
tehnika tipizacije je u razvoju tako da starije (manje precizne) metode kao sto je
seroloska ili hibridizaciona metoda pruzaju mogucnost tipizacije na veci broj
virusa po nizoj ceni, dok novije (preciznije) metode kao sto je PCR metoda nude
tipizaciju na manji broj tipova po znacajno vecoj ceni. Molekularna bilogija i
tehnika tipizacije bazirana na DNK ce se sigurno razvijati i u buducnosti, pa treba
ocekivati pad cena analiza uz povecanje broja obuhvacenih tipova HPV-a.
Paralelno sa ovim procesom HPV tipizacija ce zauzimati svoje mesto kao
rutinska metoda prevencije oboljenja udruzenih sa HPV-om.

Odgovor na pitanje da li treba uraditi tipizaciju je nedvosmisleno potvrdan. Jedino


na taj nacin mozete znati koji tip/tipove virusa nosite iako je terapija skoro ista
koji god tip/tipovi virusa da su u pitanju.

www.medicacentar.info 2
www.medicacentar.info

Tipizacija HPV-a pruza brze i pouzdane odgovore na pitanja da li je infekcija


prouzrokovana nisko-rizicnim ili visoko-rizicnim tipovima virusa. U slucajevima
infekcije visoko-rizicnim tipovima preporucuju se cesti kontrolni PAPA testovi koji
bi trebalo da budu dovoljni za ranu dijagnozu maligne alteracije obolelog epitela.
Senzitivnost HPV tipizacije je 94.6%, a specificnost 94.1%, dok kombinacija HPV
tipizacije i PAPA testa pokazuje 100% senzitivnosti i specificnosti.

Invazivni karcinom grligca HPV infekcija koze ruke HPV infekcija sluzokoze usta

HPV infekcija sluzokoze usta HPV infekcija penisa HPV infekcija penisa

HPV infekcija penisa HPV infekcija perianalne regijie HPV infekcija perianalne regijie

HPV infekcija vulve HPV infekcija vulve HPV infekcija vulve

www.medicacentar.info 3
www.medicacentar.info

HPV infekcija vulve HPV infekcija vulve Cervarix Vakcina

Davanja Anti-HPV vakcine

Tabela 1. Tipovi HPV-a udruzeni sa razlicitim oboljenjima.

Non-genitalna kozna oboljenja HPV Tip


Obicne bradavice (verrucae vulgaris) 1, 2, 4, 26, 27, 29, 41, 57, 65
Plantarne bradvice (stopala) (myrmecias) 1, 2, 4, 63
Ravne bradavice (verrucae plana) 3, 10, 27, 28, 38, 41, 49
Mesarske bradavice (uobicajene kod
mesara i ljudi koji rade sa svezim mesom i 1, 2, 3, 4, 7, 10, 28
ribom)
Mozaicne bradavice 2, 27, 57
Keratinozni, skvamozno-celijski karcinom 16
Epidermodysplasia verruciformis (benigna 2, 3, 10, 12, 15, 19, 36, 46, 47,
forma) 50
Epidermodysplasia verruciformis (maligna 5, 8, 9, 10, 14, 17, 20, 21, 22,
forma) 23, 24, 25, 37, 38
Ostale lezije koze koje ne daju bradavicaste
37, 38
izrasline
Non-genitalna oboljenja sluzokoze HPV Tip
Respiratorna polipoza 6, 11
Skvamozni karcinom pluca 6, 11, 16, 18
Laringealni polipi 6, 11, 30
Laringealni karcinom 16, 18
Papilomi maksilarnih sinusa 57
Skvamozni karcinom sinusa 16, 18
Konjuktivalni papilomi 6, 11
Konjuktivalni karcinom 16
Oralna, fokalna celijska displazija (Heckova
13, 32
bolest)
Oralni karcinom 16, 18
Oralna leukoplakija 16, 18
Skvamocelularni karcinom jednjaka 16, 18

www.medicacentar.info 4
www.medicacentar.info

Anogenitalne bolesti HPV Tip


6, 11, 30, 42, 43, 44, 45, 51,
Condylomata acuminata
52, 54
Bowenoidna papulosa 16, 18, 34, 39, 42, 45
Bowenova bolest 16, 18, 31, 34
Dzinovski kondilomi (Buschke-
6, 11
Löwensteinov tumor)
30, 34, 39, 40, 53, 57, 59, 61,
Nespecificne intraepitelijalne neoplazije
62, 64, 66, 67, 68, 69
Nisko-stepene intraepitelijalne neoplazije 6, 11, 43
Intermedijerne intraepitelijalne neoplazije 31, 33, 35, 42, 44, 45, 51, 52
Intraepitelijalne neoplazije visokog gradusa 16, 18, 56, 58
Karcinom vulve 6, 11, 16, 18
karcinom vagine 16
Karcinom grlica 16, 18, 31
Karcinom anusa 16, 31, 32, 33
In situ karcinom penisa (erythroplasia
16
Queyrat)
Karcinom penisa 16, 18

Tabela 2. Uporedna tabela nekih karakteristika i mogucnosti razlicitih metoda u


lecenju manifetacija HPV infekcije

Pouzdanost
Radna Dubina Histopatoloska Pouzdanost
ostvarene
temperatura penetracije karakterizacija ostvarene
o dubine
(C ) (mm) defekta tkiva temperature
penetracije
Termokoagulator 100-1100 1-6 Opekotina + +++
Kriokoagulator ? 1-4 Promrzlina + +
Elektrokoagulator 250-450 1-6 Opekotina + ++
Radiokoagulator 200-450 1-6 Opekotina + ++
Slicno
hirurskoj
CO2 Laser 180-250 0.1-6 eksciziji sa +++ +++
rubnom
opekotinom
Slicno
hirurskoj
Ultrazvucni noz
60-100 0.1-4 eksciziji sa +++ +++
(Sonokoagulator)
rubnom
koagulacijom
Hemijska
Citostatici ------ ? -/+ -----
opekotina
Slicno
hirurskoj
Kavitron
eksciziji
(Ultrasonic tissue 40-60 0.1-6 +++ +++
(bez rubnih
destroyer)
opekotina i
koagulacije)

**Tabele su sacinjene na osnovu podataka iz citirane literature i na osnovu licnih iskustava**

www.medicacentar.info 5
www.medicacentar.info

Humani Papiloma Virus - HPV

HPV pripada porodici papilomavirusa koji su tropni za plocasto slojevite epitele.


Poznato je oko 130 tipova ovog virusa. Manifestacije HPV infekcijom mogu biti
od potpuno asimptomatskih do veoma drasticnih kao sto su neki oblici
karcinoma.

Sematska rekonstrukcija morfologije HPV-a dobijena na osnovu


elektronskomikroskopskih i krtistalografskih rendgenskih snimaka

Poznato je da 30-40 tipova ovog virusa moze inficirati anogenitalnu regiju i


spadaju u seksualno transmisivna oboljenja. Iako vecina inficiranih osoba nece
razviti ozbiljne simptome i manifestacije HPV infekcije, neki od tipova
(6,11,16,18,31,33,42,45) su odgovorni za teska i maligna oboljenja anogenitalne
regije.

Podaci iz literature koji se odnose na USA ukazuju da je infekcija HPV-om


najcesce seksualno-transmisivno oboljenje. Procenjuje se da je 75-80%
seksualno aktivne populacije inficirano nekim od tipova HPV. Ovo ukazuje na
mogucnost da se svake godine u USA inficira oko 6,2 miliona ljudi starosti
izmedju 15 i 44 godina. Skoro sve studije navode da do infekcije lakse dolazi kod
zena tako da se HPV moze dokazati 3 puta cesce kod zena nego kod njihovih
partnera.

Razlicite studije navode dijametralno suprotne rezultate u pogledu prevalence


inficiranih osoba u opstoj populaciji. Prema razlicitim autorima ovaj procenat se
krece od 14% do 90%. Prema jednoj studiji 26,8% zena starosne dobi izmedju
14 i 59 godina je inficirano bar jednim od tipova HPV-a.
Zivotni ciklus HP virusa je u skladu sa zivotnim ciklusom celije domacina -
keratinocita. Bazalni sloj epitela se inficira prodorom virusa kroz mikrotraume
(ulazna vrata) na kozi/sluzokozi. Nakon toga virus se vezuje za receptore na

www.medicacentar.info 6
www.medicacentar.info

povrsini celije (u ovom slucaju alfaintegrin), a sam prodor u unutrasnjost celije se


dogadja mehanizmom tzv. endocitoze (vidi slike).

Virus HPV-a inficira


Virus HPV-a inficira kozu/sluzokozu
kozu/sluzokozu

Nakon prodora u celiju domacina delovi virusnog genoma (DNK) se inkorporiraju


u genom domacina za sada nepoznatim mehanizmom. Medjutim, poznato je da
genom celije domacina sadrzi 10-200 kopija virusnog genoma. Ove promene u
genomu celije domacina dovode do poremecaja njenog celijskog ciklusa.
Posledica poremecenog ciklusa je brza i nekontrolisana deoba celije zarazene
virusom. Tokom ovog procesa paralelno se odvija proces replikacije virusne
DNK, njene enkapsulacije i formiranje novih virusnih partikula. Kada broj virusnih
partikula dosegne odgovarjuce vrednosti dolazi do smrti celije domacina, njenog
raspadanja i oslobadjanja ogromnog broja virusa u medjucelijski prostor.
Oslobodjeni virusi (ukoliko nisu neutralisani antitelima) zapocinju novi ciklus
inficiranja zdravih celija.

www.medicacentar.info 7
www.medicacentar.info

Organizacija genoma HPV (tip 16)

Takozvani latentni period (vreme od momenta inficiranja do prvih simptoma


bolesti) moze trajati od nekoliko meseci do nekoliko godina. Duzina ovog perioda
zavisi uglavnom od tipa HPV-a, odbrambenih snaga domacina, starosti inficirane
osobe i jos nekih manje vaznih okolnosti.
Tipovi HPV-a oznaceni brojevima 16, 18, 31, 33 i 45 su takozvani "viso-korizicni"
tipovi i najcesce se dovode u vezu sa karcinomom grlica materice, karcinomom
anusa i rektuma, kao i karcinomom vulve i penisa.

www.medicacentar.info 8
www.medicacentar.info

Povezanost HPV infekcije i nekih karcinoma. Prisustvo HPV-a u tumorskim celijama


(crveno) u odnosu na ukupan broj registrovanih malignih tumora navedenih regija (sivo).

Proces maligne alteracije celija inficiranih HPV-om je dugotrajan i bazira se na


hronicnom zapaljenju i hronicnoj alteraciji genoma celija domacina. Iz ovih
razloga razvijanje malignog oboljenja indukovanog HPV-om se treba ocekivati
samo kod osoba koje su izlozene dugogodisnjoj pa cak i vesedecenijskoj
infekciji.
Vecina autora se slaze sa misljenjem da imunski sistem igra vaznu ulogu u
odbrani od HPV-a. Postoje razlicita misljenja zbog cega imunski sistem vrlo cesto
"zataji" kada je u pitanju odbrana od HP virusa. Imunolozi se uglavnom slazu u
misljenju da se radi o virusu koji ima veoma razvijene mehanizme "mimikrije" i
zavaravanja mehanizama imunskog prepoznavanja virusima zarazenih celija.
Poznato je da najefikasniju odbranu predstavljaju T citotoksicni limfociti (CTL)
koji prepoznaju celije inficirane virusima preko MHC molekula eksprimiranih na
samoj celiji i virusnih epitopa eksprimiranih u kontekstu MHC molekula. Da bi
virusni epitopi dospeli do MHC molekula na povrsini zarazene celije neophodno
je da postoji funkcionalni intracelularni aparat procesuiranja (razgradnje) virusnih
www.medicacentar.info 9
www.medicacentar.info

proteina i transporta proteinskih epitopa do celijske membrane. Transport epitopa


se odvija preko tzv. TAP1 i TAP2 molekula. Za sada nedovoljno jasnim
mehanizmima HPV blokira TAP1 i TAP2 molekule, tako da "masinerija"
transporta virusnih epitopa u celiji zarazenoj HPV-om skoro da ne funkcionise.
Takva celija ne eksprimira virusne epitope sa svojim MHC molekulima i samim
tim ona za celije imunskog nadzora predstavlja sasvim normalnu i zdravu celiju.
CTL ne "vide" celije zarazene HPV-om kao inficirane celije, inace bi ih veoma
brzo i efikasno eliminisale.

Cirkumcizija

HPV testiranje muskaraca


Za sada ne postoji registrovana i priznata procedura testiranja muskaraca na
prisustvo i tip HPV-a iako je to izvodljivo iz uzorka tkiva. Studije o testiranju
muskaraca na HPV postoje, ali je njihov broj mali, podaci su protivurecni, a
definisanje same procedure je u razvoju. Ono sto se sa velikim stepenom
sigurnosti moze reci je da se muskarci 3 puta redje inficiraju od zena. Osim toga,

www.medicacentar.info 10
www.medicacentar.info

u vecini studija koje se bave ovom problematikom dokazano je da su obrezani


muskarci veoma retko pozitivni na okogene tipove HPV-a, sto je u skladu sa
starim zapazanjima da je karcinom grlica materice znacajno redji u sredinama
gde je vecina muskaraca obrezana (Izrael i zemlje sa dominantnim
muslimanskim stanovnistvom).

Anti-HPV vakcine i vakcinacija


Nesumnjivo je da su vakcine i vakcinacije odigrale veliku ulogu u razvoju
ljudskog drustva prevenirajuci katastrofalne epidemije koje su u prevakcinacionoj
eri desetkovale citave populacije, genracije pa i narode. Zahvaljujuci vakcinama
mnoge infektivne bolesti su postale prava retkost dok su neke i zvanicno
proglasene za potpuno eradikovane (iskorenjene).
Anti-HPV vakcine nam donose nadu i nepoznanice. Pouceni pozitivnim
iskustvima iz proslosti ocekivanja od anti-HPV vakcina su naravno velika.
Medjutim, nedovoljan broj kvalitetnih studija o efikasnosti i potencijalnim
opasnostima, mali broj prakticara koji su stekli kvalitetno iskustvo, kao i kratko
vreme od pocetka primene ove vakcine, upozoravaju (opravdano ili ne) na oprez.
Gotovo je sigurno da ce prevencija infekcije HPV-om, pa cak i lecenje razlicitih
oboljenja i manifestacija ovog virusa pripasti imunoterapiji (pasivna i aktivna
imunizacija). Vakcine ce u celom tom miljeu imati znacajnu ulogu. Bez obzira na
verovatno svetlu buducnost, ne treba zaboraviti da je anti-HPV vakcina "tek
prohodala" i da su njeni prvi koraci (sasvim razumljivo) nesigurni. Ovakav pogled
na "novu" vakcinu nije iznenadjujuci uzimajuci u obzir da su sve nove vakcine u
blizoj ili daljoj proslosti nailazile na slican otpor i nepovrenje. Potrebno je puno
vremena da strucna i ona druga javnost stekne realan uvid u kvalitet vakcine,
njenu pouzdanost i bezbednost.
Definicija "dobre" vakcine mogla bi glasiti da je to vakcina koja bez kratkorocnih i
dugorocnih nezeljenih efekata indukuje trajni (po mogucnosti dozivotni) imunitet
specifican za odredjeni mkroorganizam. Takva vakcina ne postoji ukljucujuci i
one koje smo vec primili.
Proizvodjaci i promoteri anti-HPV vakcine ne bi trebalo da promovisu anti-HPV
vakcinu kao vakcinu protiv raka grlica materice. To bi moglo biti dezinformisanje
pacijenata jer anti-HPV vakcina nije vakcina protiv raka grlica materice niti leci
vec nastalu alteraciju epitela grlica. Zapravo radi se o vakcini koja indukuje
imunski odgovor (pretezno humoralni - antitela) specifican za odredjene tipove
HPV-a. Prevenirajuci infekciju odredjenim tipovima HPV-a i/ili sirenje infekcije
anti-HPV vakcina moze (alli ne mora) preventivno spreciti razne manifestacije
HPV-a pa i potencijalno razvijanje raka grlica materice.
Dizajn anti-HPV vakcina je veoma napredan i zasniva se na modernim
tehnikama rekombinantne DNK. Naime, vakcina sadrzi samo epitope proteina ili
proteinske sekvence virusnog kapsida. Sama vakcina se ne dobija od zivih ili

www.medicacentar.info 11
www.medicacentar.info

mrtvih virusa i ne sadrzi DNK virusa sto je odlika bezbednih, "cistih" i pouzdanih
vakcina sa minimalnim potencijalom za nezeljene efekte. Proteinske sekvence
viralnog kapsida se dobijaju tako sto se DNK sekvence virusa "ugrade" (genetski
inzenjering) u genom bakterija ili kvasca koji dalje sintetisu zeljeni protein, nakon
preciscavanja i dodatne "obrade" dobijeni protein cini antigensku osonovu anti-
HPV vakcine.
Imunski odgovor koji anti-HPV vakcine indukuju je pretezno humoralni i
poliklonalni. Ovo znaci da vakcina pobudjuje veci broj (po klonalnoj pripadnosti
razlicitih) B limfocita zbog toga sto vakcina sadrzi multiepitopske proteinske
sekvence viralnog kapsida. Rezultat ovakve imunizacije je poliklonalna
produkcija antitela koja je korisna zbog toga sto vakcinacija proteinima dva tipa
HPV-a (npr. 16 i 18) moze ukrstenom reaktivnoscu zastiti imunizovanu osobu i
od drugih tipova HP virusa. Poliklonalnost imunskog odgovora ponekad moze bit
izvor komplikacija imunizacije, ali uzimajuci u obzir da sve vakcine indukuju
poliklonalni imunski odgovor, kao i cinjenicu da imunski sistem u svim
situacijama reaguje poliklonalno (sva infektivna oboljenja) pojavu poliklonalnog
imunskog odgovora posle anti-HPV imunizacije treba prihvatiti kao normalnu.
Generalno govoreci, humoralni imunski odgovor (antitela) ni iz daleka nije
idealna forma imunskog odgovora protiv virusnih infekcija. Antitela su samo
molekuli koji se vezuju za proteine kapsida virusa i pokrecu reakciju
dezintegracije virusa enzimima sistema komplementa (retko) ili cesce "navode ili
obeleze" celiju zaraznu virusima i/ili virusnu partikulu kao ciljnu metu za deo
imunskog sistema koji nazivamo celularni (celijski) imunski sitem. Najvaznije
celije ovog dela imunskog sistema su CTL (Cytotoxic T Lymphocyte). Ove celije
eliminisu celije zarazene virusima i tumorske celije dok antitela imaju ulogu
"svetlecih metaka" u sistemu navodjenja CTL i drugih efektorskih celija.
Iako je opisana imunska reakcija do krajnosti pojednostavljena, lako je zakljuciti
da bi najefikasnija anti-HPV vakcina bila ona koja, pored humoralne, inicira i
celijsku komponentu imunskog odgovora. Da bi jedna vakcina bazirana na
proteinskim fragmentima pobudila oba kraka imunskog odgovora potrebni su
adekvatni adjuvansi (akceleratori i regulatori inicijacije imunskog odgovora) koji
su neophodna komponenta svake moderne vakcine. Anti-HPV vakcine sadrze
adjuvanse bazirane na jedinjenjima aluminijuma (Cervarix) koja pretezno
aktiviraju humoralni i u manjoj meri celularni imunski odgovor. Nema sumnje da
ce u buducnosti dizajneri vakcina za adjuvanse koristiti lipozome (male kapljice
ulja emulgovane u vodi/puferu ultrazvucnim tehnikama). Proteini "prikaceni" na
membranu lipozoma idealno simuliraju celiju zarzenu virusom i tim putem
aktiviraju podjednako humoralni i celularni imunski odgovor. Lokalna reakcija
posle "lipozomske" vakcine bi bila svakako burnija od reakcije "aluminijumske"
vakcine, ali i znatno efikasnija.
Vakcine koje su nam trenutno na raspolaganju (npr. Cervarix), sadrze proteinske
fragmente HPV tipova 16 i 18, indukuju humoralni polivalentni imunski odgovor,
te se javlja unakrsna reakcija i sa tipovima 41 i 45 (stiti od tipova 16,18, 41 i 45).
Ova vakcina se daje u 3 doze i njeni efekti traju najmanje 4 godine (nije pouzdan

www.medicacentar.info 12
www.medicacentar.info

podatak). Druga doza se daje 30 dana posle prve, a treca 6 meseci posle prve.
Iako je prvobitno namenjena kao zastita neinficiranim osobama (virgo), postoji
tendencija (naucno utemeljena) da se vakcina primenjuje i kod zena do 25
godina. Ukoliko vakcina pokaze dobre efekte starosna dob kao ogranicenje za
primanje vakcine ce verovatno biti ukinuta. Osim toga, postoji tendencija (takodje
naucno utemeljena) da se vakcina primenjuje i na muskarcima. Primena vakcine
na musku populaciju ima snaznu epidemiolosku logiku zbog jednostavne
cinjenice da vakcinacija jedne trecine ili polovine populacije moze dovesti do
polovicnih, zbunjujucih i nevalidnih podataka o kvalitetu vakcine i nuznosti
vakcinacije.
Teznja da se vakcinacija prosiri na opstu populaciju bez obzira na starosnu dob i
pol je logicna jer antitela indukovana vakcinacijom ne moraju da sprece
inficiranje pacijenta zbog toga sto je u vecini slucajeva dovoljno da uspore sirenje
HPV na zdrava "podrucja" i/ili uspore njegovu aktivnost sto bi znacajno doprinelo
smanjenju komplikacija HPV infekcije.

DNK vakcina

U strucnim krugovima se cesto postavlja pitanje efikasnosti i bezbednosti vakcine


bazirane na DNK/RNK virusa. Bez obzira na brojne spekulacije i moguca
iznenadjenja koja se mogu desiti na polju istrazivanja vakcina ciji su antigeni
bazirani na DNK/RNK sa aspekta danasnjih saznanja iz oblasti imunologije i
nauke o vakcinama moze se sa velikim stepenom sigurnosti reci da ove vakcine
nisu efikasnije niti bezbednije od vakcina baziranih na proteinima virusnog
kapsida. Razlozi za ovakvo stanje su vrlo jednostavni. Prvo, DNK/RNK su
intracelularni molekuli pa samim tim gotovo su "nevidljivi" za humoralne i
celularne efektorne mehanizme imunskog odgovora. Drugo, DNK/RNK su
"univerzalni" molekuli zivog sveta i kao takvi lako mogu proizvesti auto-imunski
odgovor, odnosno jednu vrstu imunskog odgovora koja bi bila usmerena ne
samo protiv DNK/RNK virusa vec i prema ovim molekulima samog domacina. Na
kraju, treba reci da su proteinski antigeni virusnog kapsida idealna antigenska
osnova svih anti-virusnih vakcina.

Buducnost HPV tipizacije i vakcinacije


HPV tipizacija ce nesumnjivo postati neodvojivi deo rutinskog pregelda zena u
pogledu prevencije oboljevanja od karcinoma grlica materice, vagine i vulve. Isto
treba ocekivati i kada su odredjene grupe muskarca u pitanju.
Anti-HPV vakcine ce nastaviti svoj razvoj u pravcu obuhvatanja veceg broja
tipova HPV i indukcije kvalitetnijeg humoralnog i celularnog imunskog odgovora.
Vakcine bazirane na lipozomskim adjuvansima ce se sigurno pojaviti u skorijoj
buducnosti.
Savrsen pristup anti-HPV vakcinaciji ce se mozda bazirati na izradi auto-vakcina
odnosno vakcina koje bi bile dizajnirane za svakog pacijenta posebno i od
bioloskog materijala koji pacijent nosi. To bi znacilo da bi svaki pacijent primio

www.medicacentar.info 13
www.medicacentar.info

vakcinu iskomponovanu od HPV tipova kojma je inficiran. Pojavu auto-vakcina


ne treba ocekivati u bliskoj buducnosti jer se radi o sistemu koji bi zahtevao da
svaka ambulanta u zemlji poseduje opremu, kadrove i znanje koje je neophodno
za izradu auto-vakcine ponaosob za svakog pacijenta.

Literatura:

Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al (1999). "Human papillomavirus is a necessary cause of
invasive cervical cancer worldwide". J. Pathol. 189 (1): 12–9. doi:10.1002/(SICI)1096-
9896(199909)189:1<12::AID-PATH431>3.0.CO;2-F. PMID 10451482. a b c "NCCC
National Cervical Cancer Coalition". Retrieved on 2008-07-01.
Lowy DR, Schiller JT (2006). "Prophylactic human papillomavirus vaccines". J. Clin. Invest. 116 (5): 1167–
73. doi:10.1172/JCI28607. PMID 16670757.
a b c Dunne EF, Unger ER, Sternberg M, et al (2007). "Prevalence of HPV infection among females in the
United States". JAMA 297 (8): 813–9. doi:10.1001/jama.297.8.813. PMID 17327523.
a b c Baseman JG, Koutsky LA (2005). "The epidemiology of human papillomavirus infections". J. Clin.
Virol. 32 Suppl 1: S16–24. doi:10.1016/j.jcv.2004.12.008. PMID 15753008. *Note: The authors state on
page S17 "Overall, these DNA-based studies, combined with measurements of type-specific antibodies
against HPV capsid antigens, have shown that most (>50%) sexually active women have been infected by
one or more genital HPV types at some point in time."
"American Social Health Association - HPV Resource Center". Retrieved on 2007-08-17.
"American Social Health Association - National HPV and Cervical Cancer Prevention Resource Center".
Retrieved on 2008-07-01.
Planned Parenthood "In fact, the lifetime risk for contracting HPV is at least 50 percent for all sexually active
women and men, and, it is estimated that, by the age of 50, at least 80 percent of women will have acquired
sexually transmitted HPV (CDC, 2004; CDC, 2006)."
Medical News Today
Dunne EF, Unger ER, Sternberg M, et al (February 2007). "Prevalence of HPV infection among females in
the United States". JAMA : the journal of the American Medical Association 297 (8): 813–
9. doi:10.1001/jama.297.8.813. PMID 17327523.
a b Hillard Weinstock, Stuart Berman and Willard Cates, Jr. (January/February 2004). "Sexually Transmitted
Diseases Among American Youth: Incidence and Prevalence Estimates, 2000". Perspectives on Sexual and
Reproductive Health 36 (1): 6. doi:10.1363/3600604.
Revzina NV, Diclemente RJ (2005). "Prevalence and incidence of human papillomavirus infection in women
in the USA: a systematic review". International journal of STD & AIDS 16 (8): 528–
37. doi:10.1258/0956462054679214. PMID 16105186."The prevalence of HPV reported in the assessed
studies ranged from 14% to more than 90%."
McCullough, Marie (2007-02-28). "Cancer-virus strains rarer than first estimated". The Philadelphia Inquirer.
Retrieved on 2007-03-02.
Brown, David (2007-02-28). "Study finds more women than expected have HPV". San Francisco Chronicle.
Retrieved on 2007-03-02. (originally published in the Washington Post as "More American Women Have
HPV Than Previously Thought")
Lindsey Tanner (March 11, 2008). "Study Finds 1 in 4 US Teens Has a STD". Newsvine. Retrieved on 2008-
03-17.
"Pap Smear". Retrieved on 2008-10-09.
"ACS:What Are the Key Statistics About Cervical Cancer?". Retrieved on 2008-07-01.
Bryan JT, Brown DR. Transmission of human papillomavirus type 11 infection by desquamated cornified
cells. Virology 2000;281:35-42.
Parkin DM (2006). "The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002". Int. J.
Cancer 118 (12): 3030–44. doi:10.1002/ijc.21731. PMID 16404738.
a b D'Souza G, Kreimer AR, Viscidi R, et al (2007). "Case-control study of human papillomavirus and
oropharyngeal cancer". N. Engl. J. Med. 356 (19): 1944–56. doi:10.1056/NEJMoa065497. PMID 17494927.
Greenblatt R.J. 2005. Human papillomaviruses: Diseases, diagnosis, and a possible vaccine. Clinical
Microbiology Newsletter, 27(18), 139-145. Abstract available.
a b c d Sinal SH, Woods CR (2005). "Human papillomavirus infections of the genital and respiratory tracts in
young children". Seminars in pediatric infectious diseases 16 (4): 306–
16. doi:10.1053/j.spid.2005.06.010. PMID 16210110.
Gillison ML, Koch WM, Capone RB, et al (2000). "Evidence for a causal association between human
papillomavirus and a subset of head and neck cancers". J. Natl. Cancer Inst. 92 (9): 709–
20. doi:10.1093/jnci/92.9.709. PMID 10793107.

www.medicacentar.info 14
www.medicacentar.info

Gillison ML (2006). "Human papillomavirus and prognosis of oropharyngeal squamous cell carcinoma:
implications for clinical research in head and neck cancers". J. Clin. Oncol. 24 (36): 5623–
5. doi:10.1200/JCO.2006.07.1829. PMID 17179099.
a b c d "STD Facts - HPV and Men". Retrieved on 2007-08-17.
Frisch M, Smith E, Grulich A, Johansen C (2003). "Cancer in a population-based cohort of men and women
in registered homosexual partnerships". Am. J. Epidemiol. 157 (11): 966–72. doi:10.1093/aje/kwg067. PMID
12777359. "However, the risk for invasive anal squamous carcinoma, which is believed to be caused by
certain types of sexually transmitted human papillomaviruses, notably type 16, was significantly 31-fold
elevated at a crude incidence of 25.6 per 100,000 person-years.".
Chin-Hong PV, Vittinghoff E, Cranston RD, et al (2005). "Age-related prevalence of anal cancer precursors
in homosexual men: the EXPLORE study". J. Natl. Cancer Inst. 97 (12): 896–
905. doi:10.1093/jnci/dji163. PMID 15956651.
http://www.aidsmeds.com/articles/aids_anal_pap_2042_14727.shtml
Goldie SJ, Kuntz KM, Weinstein MC, et al. Cost-effectiveness of screening for anal squamous intraepithelial
lesions and anal cancer in HIV-negative homosexual and bisexual men. Amer J of Med 108: 634-641, 2000.
Mayo Clinic.com, Common warts, http://www.mayoclinic.com/print/common-
warts/DS00370/DSECTION=all&METHOD=print
Lountzis NI, Rahman O (2008). "Images in clinical medicine. Digital verrucae". N. Engl. J. Med. 359 (2):
177. doi:10.1056/NEJMicm071912. PMID 18614785.
MedlinePlus, Warts, http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/warts.html#cat42 (general reference with links).
Also, see
Greer CE, Wheeler CM, Ladner MB, et al (1995). "Human papillomavirus (HPV) type distribution and
serological response to HPV type 6 virus-like particles in patients with genital warts". J. Clin.
Microbiol. 33 (8): 2058–63. PMID 7559948.
Gearheart PA, Randall TC, Buckley RM Jr (2004). "Human Papillomavirus". eMedicine.
a b "STD Facts - Human papillomavirus (HPV)". Retrieved on 2007-08-17.
http://www.ashastd.org/learn/learn_hpv_warts.cfm
http://www.voicemedicine.com/papilloma.htm Photos of larynx Papillomas - Voice Medicine, New York
Wu R, Sun S, Steinberg BM (2003). "Requirement of STAT3 activation for differentiation of mucosal
stratified squamous epithelium". Mol. Med. 9 (3-4): 77–84. doi:10.2119/2003-00001.Wu. PMID 12865943.
Moore CE, Wiatrak BJ, McClatchey KD, et al (1999). "High-risk human papillomavirus types and squamous
cell carcinoma in patients with respiratory papillomas". Otolaryngology--head and neck surgery : official
journal of American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery 120 (5): 698–
705. doi:10.1053/hn.1999.v120.a91773. PMID 10229596.
Moore, M. "Tree man 'who grew roots' may be cured" (November 21, 2007). The Telegraph.
a b c d e "STD Facts - HPV Vaccine". 2006-08-01. Retrieved on 2007-08-17.
"Pap smears cause cytokine response that may help clear HPV". OncoLink. "J Inflamm 2007;4."
Mayrand MH, Duarte-Franco E, Rodrigues I, et al (2007). "Human papillomavirus DNA versus Papanicolaou
screening tests for cervical cancer". N. Engl. J. Med. 357 (16): 1579–88. doi:10.1056/NEJMoa071430. PMID
17942871.
Wentzensen, N. and M. von Knebel Doeberitz, Biomarkers in cervical cancer screening. Dis Markers, 2007.
23(4): p. 315-30.
Dunne EF, Nielson CM, Stone KM, Markowitz LE, Giuliano AR (2006). "Prevalence of HPV infection among
men: A systematic review of the literature". J. Infect. Dis. 194 (8): 1044–57. doi:10.1086/507432. PMID
16991079.
"Human Papillomavirus (HPV) and Men: Questions and Answers". 2007. Retrieved on 2008-09-10.
Currently, in Canada there is an HPV DNA test approved for women but not for men."
"What Men Need to Know About HPV". 2006. Retrieved on 2007-04-04. "There is currently no FDA-
approved test to detect HPV in men. That is because an effective, reliable way to collect a sample of male
genital skin cells, which would allow detection of HPV, has yet to be developed."
Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, et al (2006). "Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-
like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control
trial". Lancet 367 (9518): 1247–55. doi:10.1016/S0140-6736(06)68439-0. PMID 16631880.
"Cervarix Package Leaflet: Information for the User". Retrieved on 2008-06-21.
"HPV and HPV Vaccine - HCP". 2006-08-01. Retrieved on 2007-08-17.
"Centers for Disease Control, HPV Vaccine - Questions & Answers For The Public About the Safety and
Effectiveness of the Human Papillomavirus (HPV) Vaccine". Retrieved on 2007-06-28.
a b "Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine, Recommendations of the Advisory Committee on
Immunization Practices" (PDF). CDC, Morbidity and Mortality Weekly Report Recommendations 56 / RR-2:
17, Cervical Cancer Screening Among Vaccinated Females. March 23, 2007.
"HPV Virus: Information About Human Papillomavirus". WebMD.
Vaccination to prevent and treat cervical cancer Hum Pathol. 2004 Aug;35(8):971

www.medicacentar.info 15
www.medicacentar.info

a b American Cancer Society. "What Are the Risk Factors for Cervical Cancer?". Retrieved on 2008-02-21.
Markus J. Steiner and Willard Cates, Jr. (2006). "Condoms and Sexually-Transmitted Infections". N. Engl. J.
Med. 354 (25): 2642–3. doi:10.1056/NEJMp068111. PMID 16790696.[1]
Winer RL, Hughes JP, Feng Q, et al (2006). "Condom use and the risk of genital human papillomavirus
infection in young women". N. Engl. J. Med. 354 (25): 2645–54. doi:10.1056/NEJMoa053284. PMID
16790697.[Free online]
Moscicki AB (2005). "Impact of HPV infection in adolescent populations". The Journal of adolescent health :
official publication of the Society for Adolescent Medicine 37 (6 Suppl): S3–9. PMID 16310138.
Bleeker MC, Berkhof J, Hogewoning CJ, et al (2005). "HPV type concordance in sexual couples determines
the effect of condoms on regression of flat penile lesions". Br. J. Cancer 92 (8): 1388–
92. doi:10.1038/sj.bjc.6602524. PMID 15812547.
"Planned Parenthood - HPV". Retrieved on 2007-08-17.
Howett MK, Kuhl JP (2005). "Microbicides for prevention of transmission of sexually transmitted
diseases". Curr. Pharm. Des. 11 (29): 3731–46. doi:10.2174/138161205774580633. PMID 16305508.
Buck CB, Thompson CD, Roberts JN, Müller M, Lowy DR, Schiller JT (2006). "Carrageenan is a potent
inhibitor of papillomavirus infection". PLoS Pathog. 2 (7): e69. doi:10.1371/journal.ppat.0020069. PMID
16839203.
Antonsson A, Forslund O, Ekberg H, Sterner G, Hansson BG (2000). "The ubiquity and impressive genomic
diversity of human skin papillomaviruses suggest a commensalic nature of these viruses". J. Virol. 74 (24):
11636–41. doi:10.1128/JVI.74.24.11636-11641.2000. PMID 11090162.
Schiffman M, Castle PE (2005). "The promise of global cervical-cancer prevention". N. Engl. J.
Med. 353 (20): 2101–4. doi:10.1056/NEJMp058171. PMID 16291978.
Alam S, Conway MJ, Chen HS, Meyers C (2007). "Cigarette Smoke Carcinogen Benzo[a]pyrene Enhances
Human Papillomavirus Synthesis". J Virol 82: 1053. doi:10.1128/JVI.01813-07. PMID 17989183.
Cohen J (2005). "Public health. High hopes and dilemmas for a cervical cancer
vaccine". Science 308 (5722): 618–21. doi:10.1126/science.308.5722.618. PMID 15860602.
Noel J, Lespagnard L, Fayt I, Verhest A, Dargent J (2001). "Evidence of human papilloma virus infection but
lack of Epstein-Barr virus in lymphoepithelioma-like carcinoma of uterine cervix: report of two cases and
review of the literature". Hum. Pathol. 32 (1): 135–8. doi:10.1053/hupa.2001.20901.PMID 11172309.
Edwards QT, Saunders-Goldson S, Morgan PD, Maradiegue A, Macri C (2005). "Vulvar intraepithelial
neoplasia: varied signs, varied symptoms: what you need to know". Advance for nurse practitioners 13 (3):
49–52. PMID 15777042.
Bolt J, Vo QN, Kim WJ, McWhorter AJ, Thomson J, Hagensee ME, Friedlander P, Brown KD, Gilbert J
(2005). "The ATM/p53 pathway is commonly targeted for inactivation in squamous cell carcinoma of the
head and neck (SCCHN) by multiple molecular mechanisms". Oral Oncol. 41 (10): 1013–
20. doi:10.1016/j.oraloncology.2005.06.003. PMID 16139561.
zur Hausen H, de Villiers EM (1994). "Human papillomaviruses". Annu. Rev. Microbiol. 48: 427–
47. doi:10.1146/annurev.micro.48.1.427. PMID 7826013.
http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2008/
"HPV - the Shy Virus". Soundprint.org radio program. 2008-12-06. Retrieved on 2008-12-06.

www.medicacentar.info 16

You might also like