You are on page 1of 28

LEKOVI KOJI UTIČU NA

KOAGULACIJU KRVI I TROMB


UVOD

Pod pojmom hemostaza (haemostasis- zaustavljanje krvi) predstavlja skup


slozenih fizioloskih mehanizama, koji aktiviranjem sprecavaju gubitak krvi iz ostecenih
krvnih sudova stvaranjem nerastvorljivog fibrina. Hemostaza je podeljena na tri faze
prema strukturama koje ucestvuju u samom procesu:
1. vaskularna faza,
2. trombocitna faza,
3. koagulaciona faza.
U vaskularnoj fazi dolazi do spazma krvnog suda, refleksno nakon kontrakcija glatko-
misicnih celija. Spazam krvnog suda sprecava gubitak krvi i ubrzava adheziju i
agregaciju tormbocita lokalno povecavajuci koncentraciju faktora koagulacije. Za ovu
fazu od velikog su znacaja su: serotonin, tromboksan A2, endotelin i fibrinopeptid
osloboljeni iz trombocitnih granula.
Trombocitna faza sastoji se od adhezije trombocita na mestu ostecenja i medjusobnoj
agregaciji trombocita, sto dovodi do stvaranja belog tomrocitnog cepa.
U koagulacionoj fazi dolazi do serije kaskadnih enzimskih reakcija sto dovodi do
stvaranja nerastvorljivog fibrinskog cepa.
U procesu koagulacije razikuje se spoljasnji i unitrasnji put.
Spoljasnji (ekstrinzički) put koagulacije krvi otpocinje povredom zida krvnog suda,
oslobadjanjem tromboplastina (tkivnog faktora), koji gradi kompleks sa faktorom
koagulacije VII, i u prisustvu tkivnih fosfolipida i jona Ca++ aktivira faktore IX i X.
Aktivirani faktor X odmah ulazi u kompleks sa fosfolipidima trombocita i faktorom V.
Ovaj kompleks vrsi cepanje protrombina u trombin.
Unutrasnji (intrinzicki) put koagulacije krvi zapocinje autoaktivacijom faktora XII, zatim
faktor XII aktivira faktor XI, koji vrsi aktivaciju faktor IX uz VIIIa, fosfolipide i jone
Ca++, sto dovodi do aktivacije faktora X.
Na nivou aktivacije faktora X intrinzicki put koagulacije se spaja sa spoljasnjim putem,
odakle se koagulacija nastavlja istim mehanizmom. Trombin konvertuje fibrinogen u
fibrin, fibrinski
monomeri se prvo vezuju jedan za drugi nekovalentno, a zatim se XIIIa katalizuje
medjulancanu transglutaminsku reakciju, koja unakrsno povezuje susedne fibrinske
monomere, kako bi se povecala stabilnost koaguluma.
Inhibicija hemostaze dovodi do spontanog krvarenja, dok stimulacija hemostaze
prozrikuje stvaranje tromba. U lekove koji inhibisu stvaranje tomba i zaustavljaju
krvarenje spadaju:
~Antiagregacijski lekovi koji deluju na inhibiciju trombocita i time zaustavljaju
stvaranje tromba.
~Antikoagulantni lekovi koji zaustavljaju proces koagulacije krvi i zaustavljaju
stvaranje crvenog tromba.
~Fibrinolitici prouzrokuju rastvaranje vec stvorenog tromba.
~Sistemski i lokalni hemostatici.
TROMBOCITI
Agregacija
Antiagrgacijski lekovi

Beli tromb
Koagulacija
Antikoagulansi

Crveni tromb
Tromboliza Fibrinolitici

Produkti degradacija tromba

Uloga trombocita, bezjedarnih fragmenata citoplazme megakariocita, u hemostazi je


jako velika i obuhvata:
1. odrzavanje integritete zida krvnog suda,
2. formiranje trombocitnog cepa,
3. stabilizaciju hemostaznog cepa,
4. omogucavanje brzog saniranja ostecenja krvnog suda stimulacijom migracije
endotelnih celija i proliferacije glatkoh misicnih celija na mestu ostecenja.
U procesu koagulacije kvi trombociti stvaraju beli i crvrni tromb.
Adhezijom trombocita uz zid arterijskog krvnog suda nastaje beli tromb. Adhezirani
trombociti oslobadjaju adenozin-difosfat(ADP) koji pospesuje agregaciju trombocita,
uvecavajuci beli tromb koji pospesuje stvaranje fibrina, sto dovodi do prelaska belog u
crveni tromb.
Crveni tromb se od pocetka stvara u venama sa niskim pritiskom, takodje adhezijom
trombocita za zid venskog krvnog suda. Fibrinska mreza formira rep crvenog tromba koji
je prozet eritrocitima.
Slika 1.Enzimske reakcije trombocitne faze

Slika 2. Blood clot- tromb

ANTIKOAGULANTNI LEKOVI
U antikoagulantne lekove spadaju:
1.Inhibitori biosinteze protrombina,
2. heparin.

INHIBITORI BIOSINTEZE PROTROMBINA

Inhibitori biosinteze protrombina, drugacije se nazivaju oralni antikoagulansi;


smanjuju nivo svih faktora koagulacije cija sinteza zavisi od vitamina K, narocito
protrombina. U ovu grupu lekova spadaju:
1.derivati kumarina:
a)etil-biskumacetat,
b)acenokumarol,
c)fenprokumon,
d)fepromaron,
e)varfarin-natrijum
2.derivati indandiona:
a)fenindion.

Poluvreme zadrzavanja inhibitora biosinteze protrombina u plazmi iznosi od 24


casa(acenokumarol), do 150 casova (fenprokumon), a metabolisu se u jetri. Dejstvo ovih
lekova je postepeno, jer je potrebno 1-4 dana da postojeci protrombin iscezne iz krvi, dok
dejstvo ovih lekova traje 3-10 dana nakon prestanka uzimanja.
Kumarinski antikoagulans znacajan je lek u prevenciji i lecenju tromboembolickih
dogadjaja, kod bolesnika sa fibrilacijom atrija i faktorima rizika (stariji od 60 godina,
dijabetes, hipertenzija), nakon infarkta miokarda ili nakon kardiohirurskih zahvata.
Kumarinski antikoagulansi blokiraju gama-karboksilaciju nekoliko glutaminskih
ostataka u protrombinu i faktorima VII, IX i X, kao i u endogenim antikoagulantnim
proteinima C i S. Karboksilacija proteina je udruzena sa oksidativnom inaktivacijom
vitamina K. Tako da se tokom karboksilacije, vitamin K oksidise u vitamin K 2, 3-
epoksida, dok obnavljanje vitamina K preko enzima vitamin K- epoksid reduktaze
onemogucuje nastavak procesa u jetri. Navedeni proces antagonizovan je varfarinom.
Kada nestanu zalihe vitamina K, ne moze se zavrsiti proces karboksilacije i aktivacija
faktora zgrusavanja, pa je narusena koagulacija. Oko 30 gena moze biti ukljuceno u
biotransformaciju i mehanizam delovanja varfarina. Najznacajniji geni koji uticu na
farmakokinetiku i farmakodinamiku su CYP2C9 i VKORC1 (vitamin K-epoksid
reduktaza kompleks podjedinica 1). U buducnosti, mogucnost odredjivanja genotipa i
individualno doziranje varfarina predstavlja mogucnost smanjenja rizika od krvarenja.
Varfarin se brzo i gotovo potpuno resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Najvisu
koncentraciju u plazmi postize za 2-8 sati, dok se maksimalni ucinak ostvaruje se tokom
72-96 sati sto zavisi od inaktivacije faktora II, VII, IX i X i njihovog poluzivota u plazmi.
Poluvreme eliminacije iznosi u proseku 36-44 sati, ali i pored toga toksicnost varfarina
nakon jedne doze je vrlo retka, cesce se javlja nakon visekratne primene. U slucaju
predoziranja varfarinom lecenje prodrazumeva primenu sveze smrznute plazme i
vitamina K (5-25 mg iv.).
Kao nezeljeni efekt javlja se krvarenje u bilo kojem delu organizma, dok su najcesca u
kozi i sluznici probavnog i genitourinarnog sistema zbog neadekvatnog pracenja
koagulacije. Krvarenje je najtezi i najcesci nezeljeni efekt antikoagulantne terapije. U
slucaju pojave krvarenja potrebno je prekidanje dalje terapije antikoagulantnih preparata
iz ove grupe i primeniti transfuziju sveze krvi ili plazme.
Varfarin lako prodire kroz placentu i moze dovesti do hemoragija u fetusu, sto bi
prouzrokovalo defekte u razvoju ploda. Derivate kumarina i indandiona ne treba
primenjivati u prva tri meseca graviditeta jer su teratogeni, vec treba terapiju zameniti
heparinom. Poznati su i slucajevi tamponade srca, hemotoraksa, intrakranijalnog
krvarenja, hematurije, retinalnog krvarenja.
Interakcije mogu znacajno menjati ucinak varfarina, koje mogu biti
farmakokinetske ili farmakodinamske. Farmakokinetske interakcije ukljucuju promene u
apsorpciji, vezivanju za proteine i/ili metabolizmu varfarina u jetri. Farmakodinamske
interakcije menjaju rizik od krvarenja ili povecavaju opasnost od stvaranja tromba
uticajem na agregaciju trombocita ili na katabolizam vitamina K.
Varfarin ulazi u interakcije sa velikim brojem lekova. Nesteroidni antireumatici
ostecenjem sluznice probavnog sistema povecavaju opasnost od krvarenja pa delovanjem
na trombocite smanjuju formiranje ugruska. Antimikrobni lekovi ulaze u interakcije sa
varfarinom razlicitim mehanizmima cesto smanjujci sintezu vitamina K u crevima i
povecavaju odgovor na varfarin. Pretpostavlja se da promena u intestinalnoj flori i sintezi
vitamina K utice na metabolizam varfarina.
Indikacije za sprovodjenje antikoagulantne terapije su siroke i obuhvataju: prevenciju i
lecenje venskih tromboza, prevencija stvaranja tromba u fibrilaciji pretkomora, akutni
infarkt miokarda kao i prevencija ponovljenog infarkta; dok, oboljenja sa mogucniscu
krvarenja, kao sto su: aktivni pepticki ulkus, mogucnost cerebralne hemoragije,
bakterijski endokarditis, oboljenja jetre, ulcerativni kolitis, predstavljaju kontraindikacije
za primenu antikoagulantnih lekova.
Antikoagulantna terapija heparinom je metoda izbora u lecenju dubokih venskih
tromboza.
Preporucuje se neprekidna infuzija heparina u dozi oko 500 j./kg/telesne mase
tokom 24 sata .Neki autori preporucuju bolus heparina u dozi od 5000-10 000 j. pre
pocetka infuzije, radi postizanja terapijskog nivoa leka i nastavlja se oralnom primenom
kumarinskih derivata. Lecenje obično traje 7-14 dana to jest do iscezavanja otoka i bolne
osetljivosti.
Posto se venski tromb sastoji njvise od fibrina, a arterijski tromb od nakupljenih eritrocita
u glavi tromba, antikoagulantni lekovi imaju malu ili nikakvu korist u terapiji arterijskoh
tromboza. Danas se u terapiji aterijskih trombova cesce koriste lekovi koji sprecavaju
adheziju i agregaciju trombocita( acetilsalicilna kiselina, dipiridamol).
Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda, postize se prevencija venskog
tromboembolizma koji bi mogao nastati usled spore cirkulacije i duze nepokretnosti, gde
trajanje terapije traje od 2 do 4 sedmice.
Svi inhibitori protrombina primenjuju se u vecoj pocetnoj dozi, a nastavlja se dozama
odrzavanja. Terapija se zapocinje jednom dozom od 300mg etil-biskumacetata dnevno u
toku prva dva dana(ili 10mg varfarinom), a zatim se dalja doza odredjuje prema
vrednostima protrombinskog vremena. Obustavljanje terapije se moze izvrsiti naglo jer
ne postoje dokazi o hiperkoagulabilnosti posle prekida terapije.
Doziranje oralnih antikoagulantnih lekova zavisi od kolicina vitamina K koja se
dnevno unese putem hrane. Dok hrana bogata vitaminom K smanjuju efekat oralnih
antikoagulanata, antibiotici sirokog spektra smanjuju kolicinu vitamina K u crevima i
time pojacavaju dejstvo ovih lekova.
Kriterijum za doziranje antikoagulanata je merenje protrombinskog vremena, sto znaci da
je terapija uspesna kada je protrombinsko vreme 3 do 4,5 puta duze od kontrolnog
protrombinskog vremena. Ovaj odnos protrombinskog vremena bolesnika i kontrolnog
protrombinskog vremena predstavlja internacionalni normalizovan odnos
protrombinskih vremena (INR).
HEPARIN

Endogeni, direktni antikoagulans heparin prisutan je u granulama mastocita i


bazofilnim granulocitima. U pitanju je najjaca organska kiselina sa molekularnom masom
od 5000 do 30000, koji u svojoj strukturi sadrzi karboksilne i sulfatne funkcionalne
grupe. Heparin inhibira koagulaciju krvi napadajuci nekoliko delova koagulacionog
sistema. Njegovo dejstvo zavisi od prisutnosti antitrombina III, koji inhibise dejstvo
trombina. Kompleks heparin-antitrombin inaktivise IX, Xa, XIa i XIIa faktore
zgrusavanja krvi i sprecava formiranje trombina. Dalje, kompleks blokira dejstvo vec
formiranog trombina. U vecim koncentracijama heparin blokira i agregaciju trombocita.
Heparin poseduje i "prociscavajuce" dejstvo na lipemicnu plazmu oslobadjajuci
lipoprotein lipazu iz endotela krvnih sudova, koja rastvara hilomikrone. Heparin ubrzava
degradaciju histamina podsticuci oslobadjanje diamin oksidaze (enzim koji razgradjuje
histamin) i smanjuje formiranje aldosterona.
Prednost heparina je ta sto pocinje da deluje odmah nakon primene. Brzo se razgradjuje,
pa njegovo dejstvo traje vrlo kratko(oko 4 sata), sto dovodi do toga da se retko koristi
antagonist heparina(ipak, ako je to potrebno, primenjuje se protamin-sulfat). Medjutim,
moguce je proizvesti posebne oblike, depoe heparina, cije dejstvo moze trajati 1-2 dana.
Standardni heparin(nefrakcionisani produkt) dobija se izolacijom iz svinjskih
creva ili govedjih pluca. S obzirom da sastav ovog prirodnog produkta jako varira
(molekulska tezina varira od 3000 do 30000, a srednja molekulska tezina se kreće od 12
000 do 15 000), doziranje se bazira na medjunarodnim jedinicama a ne miligramima.
Doziranje se, takodje zasniva na odredjivanju vremena koagulacije koje u normalno
iznosi 5 do 7 minuta, a u toku davanja heparina treba da se odrzava oko 15 minuta. Treci
nacin kontrole doziranja je odredjivanjem parcijalnog tromboplastinskog vremena PTT,
pa je terapija efektivna ako je PTT duze za jedan i po do dva puta od kontrolnog
vremena.
Heparin se intavenski(redje potkozno, dok oralno nema dejstva) primenjuje u:
lecenju duboke venske tromboze i tromboflebitisa, lecenju plucne tromboembolije,
lecenju akutnog infarkta miokarda, kao deo kombiniovane terapije, u svrhu smanjenja
rizika tromboembolickih komplikacija, profilaksi duboke venske tromboze i plucne
tromboembolije nakon operativnih zahvata, prevenciji zgrusavanja krvi pri vantelesnoj
cirkulaciji za vreme operativnih zahvata na srcu, tokom postupka dijalize. Heparin se
inase javlja i u proizvodima za terapiju varikoznih vena, sportskih povreda, površinskih
hematoma, tromboza i tromboflebitisa. U pitanju su kreme i gelovi koji se nanose na
problematicna podrucja.
Heparin se ne sme koristiti kod bolesnika koji su preosetljivi na njega, ako je
prisitno krvavljenje, trombocitopenija, hemofilija i drugih hemoragickih poremecaja, jaka
posttraumatska krvarenja, maligne hipertenzije, teske bolesti jetre i bubrega, ulceracije u
digestivnom sistemu. Najvaznije i najopasnije nuspojave heparina jesu krvarenje i
trombocitopenija.
Krvarenje je najozbiljniji nezeljeni efekt, ali su moguce alergijske reakcije, prolazna
alopecija i dijareja, dok dugotrajna primena heparina prouzrokuje osteoporozu i spontane
frakture kostiju.

Niskomolekularni heparini (LMWH)- Endoksaparin,


dalteparin i danaproid

S obzirom da je veliki nedostatak heparina njegova brza degradacija u organizmu


osmisljeni su niskomolekularni heparini (eng. low molecular weight heparin - LMWH)
koji imaju puno vecu bioraspolozivost, njihovo vreme trajanja u organizmu je duze, sto
prouzrokuje duze dejstvo. Mogu se primenjivati samo jednom dnevno, potkozno.
Niskomolekularni heparini se dobijaju ogranicenom hidrolizom standardnog heparina .
Time se dobijaju heparini sa manjom molekulskom masom (prosecno 2000-9000). Vazna
razlika izmedju standardnog heparina i niskomolekularnih heparina jeste ta sto
niskomolekularni heparini uglavnom blokiraju samo X faktor, a ne uticu na antitrombin i
trombocite.
Niskomolekularni heparini se koriste za lecenje tromboembolijskih poremecaja
ili za sprecavanje nastanka venskih tromboembolijskih poremecaja (nastajanje ugrusaka u
venama) koji mogu nastati: kod bolesnika tokom operacije, za sprecavanje nastanka
ugrusaka u hemodijaliznom sistemu, za lecenje nestabilne angine pectoris i akutnog
infarkta miokarda

Registrovani lekovi
varfarin – FARIN (Galenika Srbija), MARIVARIN (Krka Slovenija),
acenokumarol – SINKUM 4 (Jugoremedija Srbija),
heparin – HEPARIN (Galenika Srbija),
antitrombin III – ANTITROMBIN III (Baxter Austrija), KYBERNIN P (ZLB Behring
Nemacka),
dalteparin natrijum – FRAGMIN (Pfizer Belgija),
enoksaparin – CLEXANE (Aventis Pharma Francuska),
nadroparin-kalcijum – FRAXIPARINE (Glaxo Wellcome Production Francuska),
reviparin – CLIVARIN MULTI (Abbott Nemacka)
Slika 3. 3D struktura Heparina Slika 4. Molekulska struktura heparina

DIREKTNI INHIBITORI TROMBINA

U razvoju novih antikoagulanasa istrazivaci su se opredelili za dva pristupa.


Preparati heparina su parcijalno razgradjivani da bi se dobili heparini niske molekularne
tezine, koji su bili intenzivno ispitivani i vec sada zamenjuju nefrakcionisani heparin u
mnogim klinickim slucajevima. Sve dok se heparini niske molekularne tezine ne vezuju
za proteine plazme u znatnijem stepenu, oni imaju jako povoljnu farmakokinetiku i mogu
se davati prema telesnoj tezini sa malo ili bez laboratorijskog monitoringa. Osim toga,
oni izazivaju imunolosku trombocitopeniju relativno retko. U daljem razvoju, sintetisan
je minimalni antitrombin-vezujuci deo heparina, pentasaharid nazvan fondaparinux, i
podvrgnut je klinickim ispitivanjima. Za inhibiciju trombina, nefrakcionisani heparin se
mora vezati ne samo za antitrombin vec i za trombin, dok se fondaparinux vezuje samo
za antitrombin, a takodje je i specificni inhibitor faktora Xa. Ovaj lek se primenjuje
subkutano, jednom dnevno, dozira se na osnovu telesne tezine i njegova upotreba ne
zahteva laboratorijski monitoring.
Drugi pristup je obnovio secanja na pijavice, Hirudo medicinalis, koje produkuju hirudin,
direktni inhibitor trombina. Hirudin deluje nezavisno od antitrombina i drugih proteina
plazme. Kao rezultat intenzivnih fizikohemijskih istrazivanja, interakcija hirudina
sa trombinom je sada jasno definisana i vodi do otkrica drugih direktnih inhibitora
trombina, kao sto su argatroban i melagatran, koji mogu neutralisati trombin vezan u
koagulumu. Melagatran je hemijski izmenjen u ximelagatran i predstavlja prvi novi oralni
antikoagulans posle varfarina. Ximelagatran se metabolise do melagatrana i, kao i
fondaparinux, ne zahteva laboratorijski monitoring. Oba leka se nalaze u procesu
testiranja u velikim klinickim studijama.
Nezeljeni efekti ovih lekova je takodje, krvavljenje, ali i poremecaji jetrinih
funkcija kod primene ximelagatrana (kod 1 od 16 pacijenata tokom ispitivanja leka). Iako
su promene tranzitorne, one predstavljaju zabrinjavajuci faktor kod primene ovih lekova.
Dugotrajna upotreba direktnih inhibitora trombina ima i druge efekte, korisne ili stetne,
jer trombin ne reaguje samo sa trombocitima i fibrinogenom, vec i sa endotelom i
celijama glatkih misica, pa moze biti ukljucen u proliferaciju glatkih misica,
angiogenezu, inflamaciju i mozda metastatsko rasejavanje tumorskih celija. Nijedan se od
ovih efekata ne može ocekivati u kratkotrajnim terapijskim tretmanima direktnim
inhibitorima trombina. Ipak, ne moze se osporiti nesumnjiva korist od primene ovih
lekova kod akutne faze infarkta miokarda i cerebrovaskularnog insulta, kao i kod
smanjevanja mortaliteta kod odraslih bolesnika sa teskom sepsom.

FIBRINOLITICI I ANTIFIBRINOLITICI

Pojacano nezeljeno zgrusavanje krvi karakteristika je tromboza i embolija, takva


stanja nazivamo tromboembolijska stanja. Embolusi su u 80-90% srcanog porekla.
Najcesce su u pitanju srcane mane, infarkt miokarda, primarne miokardiopatije,
ugradjene vestacke valvule, srcane i arterijske aneurizme. Embolije se cesto javljaju kod
poremecaja srcanog ritma, narocito kod fibrilacije pretkomora. Tromboze nastaju usled
povecanja ateromatoznog plaka i nadovezanog tromba i cesce se javljaju kod
dehidratacije, hipotenzije, infektivnih bolesti, karcinoma, disproteinemije, diseminovane
intravaskularne koagulacije i drugih patoloskih stanja. Hiperkoagulabilnost se javlja kao
posledica trombocitoze, nakon hirurskih operacija, zbog povreda, blokade arterija i vena,
infekcija, zlocudnih tumora, tokom trudnoce ili zbog koriacenja oralnih kontraceptiva.
Antikoagulansi nemaju ucinak na vec formirani tromb, vec sprecavaju njegov
nastanak, dok je fibrinoliza proces suprotan koagulaciji. Proces fibrinolize jednako je
vazan za organizam kao i proces koagulacije. Tromboliza pretstavlja rastvaranje krvnih
tromba intravenskom infuzijom aktivatora plazminogena koji aktiviraju fibrinoliticki
sistem. Fibrinoliticki sistem se sastoji od proenzima plazminogena koji se uz pomoc
plazminogen aktivatora konvertuje u aktivan enzim plazmin. Plazmin razlaze fibrin do
rastvorljivih fibrin
degradacionih produkata. Inhibicija fibrinolitickog sistema je moguca uz pomoc
inhibitora plazminogen aktivatora (PAI-1) i inhibitora plazmina (α2-antiplazmin).
Indirektni unutrasnji fibrinolitici se mogu primeniti kao lekovi i delotvorni su pogotovo
ako se pacijentu daju relativno brzo nakon formiranja tromba. Takodje, kao fibrinolitici
mogu posluziti lizokinaze i streptokinaza koja se dobija iz bakterije beta-hemolitičkog
streptokoka. U fibrinolitike(trombolitike) spadaju sledeci lekovi: urokinaza, streptokinaza
i alteplaza, anistreplaza.
Streptokinaza je protein koji se sintetise u kulturi hemolitickih streptokoka grupe
C i vezuje sa proaktivatorom plazminogena, i u tom obliku katalizuje pretvaranje
neaktivnog plazminogena u aktivni, sto dovodi do fibrinolize i rastvaranje tromba.
Streptokinaza je kod nas najkoriscenija i poseduje poluživot eliminacije 20 minuta.
Visoka doza (1,5 milion jedinica) za kratko vreme (15 do 60 minuta infuzije) se danas
kod nas rutinski koristi za terapiju akutnog miokardnog infarkta. Nekoliko dana posle
davanja streptokinaze ubrzano raste titar antistreptokinaze i ostaje visok sledećih 6
meseci i u ovom periodu ponovljeno davanje streptokinaze nije prakticno zbog potrebe za
jako velikim dozama da bi se neutralizovala stvorena antitela na streptokinazu.
Primenjuje se intravenski kao spora infuzija, dok se kod bolesnika sa plucnom embolijom
moze ubrizgati direktno u plucnu arteriju, a bolesnicima sa akutnim infarktom miokarda
u koronarnu arteriju. Osobe koje su prelezale infekciju sa bea-hemolitickim streptokokom
moze doci do stvaranja antitela prema streptokinazi, ps dolsxi do rezistencije na
streptokinazu.
Pocetna doza streptokinaze za intravensku primenu iznosi 250 000 i.j. u toku od 30
minuta, a zatim se nastavlja sa dozom od 100 000 i.j. na 60 minuts za odrzavanje
postignutog efekta. Kod akutnog infarkta miokarda doza iznosi 1500 000 i.j. u toku 60
minuta. Intrakoronarno se primenjuje 4000 i.j. na minut, najvise do 280 000 i.j.
Iznenadna trombotska okluzija koronarne arterije na terenu rupture aterosklerotskog
plaka je osnovni mehanizam nastanka akutnog infarkta miokarda. Trajanje koronarne
okluzije kao i razvijenost kolateralne koronarne cirkulacije su glavne determinante
velicine infarkta. Kod eksperimentalnih životinja sa koltaralnom cirkulacijom slicnom
coveku okluzija od 15 do 30 minuta nece izazavati znacajno ostecenje miokarda. Nekroza
moze biti potpuno sprecena ukoliko se postigne reperfuzija u ovom periodu. Sa
reperfuzijom posle 45 minuta okluzije strada samo malo podrucije miokarda dok su
srednje endokardne i subendokardne zone miokarda jos uvek vijabilne. Duze trajanje
okluzije dovodi do progresivnog rasta infarkta i redukcije kolicine miokarda koji se
potencijalno moze spasiti od nekroze. Posle 90 minuta u proces celijske smrti je
uključeno 40-50% ugrozenog podrucja i manje od polovine miokarda na riziku je jos
uvek vijabilno. Sest sati nakon pocetka kontinuirane ishemije spasavanje miokardnih
celija je minimalno. Kod ljudi se trombotski dogadjaji sastoje od multiplih ciklusa
okluzije i reperfuzije. Zato je tesko klinicki odrediti tacno trajanje koronarne okluzije. Po
kardiospecificnim enzimima, porast njihovog oslobadjanja se narocito zapaza u drugom
satu okluzije, nakon toga je porast relativno mali. Fibrinoliticka terapija prekida proces
razvoja miokardne nekroze sto ima za posledicu spasavanje vijabilnog miokarda,
ocuvanje funkcije miokarda leve komore i kao posledicu bolje prezivljavanje bolesnika.
Meta analiza velikih studija koje su uporedjivale fibrinoliticku terapiju sa kontrolom su
pokazale redukciju
mortalieta od 30 na 1000 bolesnika sa akutnim infarktom miokarda u prvih 6 sati i 20 na
1000 u periodu od 6 do 12 sati od pocetka akutnog infarkta miokarda. Redukcija
mortaliteta fibrinolitickom terapijom je najveca kod bolesnika koji zapocnu njeno
dobijanje u roku od 1 sata od pocetka simptoma i tu je redukcija mortaliteta do 50%.
Ukoliko se fibrinoliza zapocne u prva 2 sata u odnosu na kasnije, posle 2 sata od početka
bola u grudima, redukcija mortaliteta je 45% u odnosu na 20%. Da bi smo u praksi dobili
potpunu korist u spašavanju života bolesnika sa akutnim infarktom miokarda
fibrinolizom, treba je zapoceti što je moguće pre od pocetka simptoma, najbolje u prva 2
sata.
Glavna indikazija za ovu terapiju je, upravo akutni infark miokarda, dok su ostale:
duboke venske tromboze donjih ekstremiteta i karlice, plucne embolije, akutne tromboze
perifernih arterija i tromboze vestackih srcanih valvula.
Apsolutne kontraindikacije za primenu streptokinaze su sveza krvarenja,
cerebrovaskularni insulti, hiruske intervencije ili trauma u prethodnih 10 dana, invazivni
dijagnosticki postupci(punkcije, katetrerizacija srca), arterijska hipertenzija
Komplikacije koje ova terapija može da izazove su krvarenja drugih organa,
cerebrovaskularnih i gastrointestinalnih. Apsolutne kontraindikacije: podatak o
cerebrovaskularnom insultu bilo kada, aktivno internističko krvarenje, smanjena disekcija
aorte, neoplazma CNS-a. U relativne kontraindikacije spadaju: insuficijencije bubrega i
jetre, endokarditis, starost bolesnika preko 75 godina, kao i dijabetesna retinopatija.
Najtezi i najcesci nezeljeni efekti su krvarenja u gastrointestinalnom i urinarnom traktu.
U takvim slucajevima treba prekinuti terapiju i uvesti infuziju sveze krvi ili plazme.

Alteplaza(tkivni aktivarir plazminogena) je glikoprotein koji aktivira plazminogen


direktno u plazmin. Kada se primenjuje intravenski, alteplaza ostaje relativno neaktivna u
cirkulaciji. Jednom kada se veže na fibrin aktivira se izazivajući pretvaranje
plazminogena u plazmin, što dovodi do otapanja ugruška fibrina. Upotreba alteplaze
tokom 90 minuta u bolesnika s infarktom miokarda, unutar 6 sati nakon nastupa
simptoma, dovodi do visoke stope rasprostranjenosti leka nakon 60 i 90 minuta, što
nadmašuje ostale fibrinolitike. Pri ovom režimu smrtnost je niža nego kod upotrebe
streptokinaze. Lečenje alteplazom i 24 sata nakon infarkta ima efekta i može biti koristan.
Kod bolesnika sa akutnom plućnom embolijom trombolitički tretman s alteplazom
dovodi do brzog smanjenja veličine tromba, smanjenja pritiska u plućnoj arteriji i
posledično do očuvanja funkcije srca.
Alteplaza se koristi za: fibrinolitičku terapiju kojoj se daje prednost pri akutnom
infarktu miokarda za bolesnike u kojih tretman može započeti 6 sati nakon nastupa
simptoma,
fibrinolitički tretman pri infarktu miokarda za bolesnike koji će biti lečeni 6 do 12 sati
nakon nastupa simptoma, trombolitički tretman pri akutnoj plućnoj emboliji s
hemodinamičkom nestabilnošću. Terapijske doze iznose 50mg/h u toku prvog sata, a
zatim se nastavlja sa 20 mg/h u toku sledeeca dva sata.
Urokinaza je protein, prirodni aktivator fibrinolitickog sistema i kod coveka sa sintetise
u bubrezima i izlucuje preko mokrace iz koje je prvobitno izolovan za terapijske potrebe.
Direktno pretvaranje plazminogena u aktivni plazmin posredovano je urokinazom. Od
streptokinaze se razlikuje jer ima vrlo mali antigenu sposobnost, pa se moze primeniti
kod bolesnika koji su alergicni na streptokinazu, kao i to da redje prouzrokuje
hemoragijske nezeljene efekte jer poseduje veci afinitet za plazminogen u trombu nego za
plazminogen u cirkulaciji.
Terapijska doza iznosi 4400i.j./kg/h u toku 12 sati intravenski. Kod bolesnika sa akutnim
infarktom miokarda moguca je intra koronarna primena u dozi od 2000 do 24000
i.j./min.
Anistreplaza-APSAC predstavlja poboljsanje kinetickih svojstava kompleksa
plazminogen-streptokinaza, aktivnom zastitom centra plazminogena.
Nakon intravenske primene, anistreplaza je neaktivna, ali se brzo aktivira nakon hidrolize
i poseduje fibrinoliticku aktivnost od 4 do 6 sati. U poredjenju sa yrokinazom i
streptokinazom cvrsce se vezuje za tromb, bolje prodire u njega i pokazuje jaci
tromboliticki efekat. Terapijska doza iznosi 30 i.j. i primenjuje se intravenski u toku pet
minuta.

Registrovani lekovi
streptokinaza – STREPTASE (ZLB Behring Nemacka),
alteplaza – ACTYLISE (Boehringer Ingelheim Pharma Nemacka),
tenekteplaza – METALYSE (Boehringer Ingelheim Pharma Nemacka)

INHIBITORI FIBRINOLIZE

U kompetitivne antagoniste enzima kji aktiviraju plazminogen sprecavajuci


nastanak plazmina spadaju: epsilon-amino-kapronska kiselina i paraamino-
metilbenzeova kiselina(pamba). Koriste se oralno i parenteralno u stanjima u kojima
postoji velika fibrinoliticka aktivnost(hiruska ili akcidentalna trauma, ostecenja tkiva koja
su bogata plazminogenom-pluca, kod raznih karcinoma, pretezno prostate).
Traneksamska kiselina je po hemijskim sastavu analog amino-kapronske
kiseline. Traneksamska kiselina se primenjuje oralno za zaustavljanje pojacane
fibrinolize, sa pocetnom dozom od 15 mg/kg, a zatim se lecenje nastavlja sa 30 mg/kg na
svakih 6 sati.
Aprotinin je proteoliticki enzim koji svoje antihemoragijsko (antifibrinoliticko)
delovanje ostvaruje inhibicijom fibrinoliticke aktivnosti plazmina i procesa aktivacije
plazminogena I. Koristi se radi smanjenja suvisnog gubitka krvi i potrebe za transfuzijom kod
pacijenata kod kojih postoji rizik od gubitka vece kolicine krvi usled krvavljenja koje moze
ugroziti zivot (zbog hiperplazminemije i tromboliticke terapije) u toku otvorenih operacija na
srcu sa ekstrakorporalnom cirkulacijom (kardiopulmonalna bypass intervencija na
koronarnim arterijama). U Republici Srbiji, trenutno je registrovan samo jedan lek za
sistemsku primenu koji sadrzi aprotinin: Trasylol, Bayer Pharma d.o.o., bocica sa 50 ml
rastvora za i.v. infuziju koji sadrzi 10.000 kij/ml aprotinina (izrazeno brojem jedinica
inaktivacije kalikreina).
Medjutim, na osnovu raspolozivih rezultata nekoliko opservacionih (farmakoepidemioloskih)
studija i jedne klinicke studije (BART Study) koja je prekinuta iz bezbednosnih razloga,
Evropska agencija za lekove (Europen Medicines Agency – EMEA) preporucila je suspenziju
marketinske autorizacije parenteralnog aprotinina (povlacenje dozvole za stavljanje ovog
leka u promet) u svim zemljama EU gde je ovaj lek registrovan. Nakon detaljne diskusije,
Komisija za lekove Evropske agencije (Committee for Medicinal Products for Human Use –
CHMP) zakljucila je da odnos korist/rizik pri primeni ovog leka u navedenoj indikaciji
vise nije povoljan, jer se pokazalo da potencijalni rizici nadmašuju koristi od njegove
primene za pacijente.

ANTIAGREGACIJSKI (ANTITROMBOCITNI)
LEKOVI
Agregacija trombocita je bitan faktor u nastajanju ateroskleroze i
tromboembolijskih oboljenja. Nakupljeni trombociti na mestu ostecenja krvnog suda
stvaraju beli tromb koji predstavlja inicijalnu fazu daljeg razvoja tromboze, sto bi znacilo
da primena inhibitora agregacije trombocita moze biti vrlo korisna u profilaksi nastajanja
aterosleroticnih i tromboticnih ostecenja krvnih sudova.
Funkciju trombocita regulisu tri vrste supstancija:
1. Supstancije koje se stvaraju izvan trombocita i deluju na receptore koji se nalaze na
membrani trombocita( kateholamini, kolagen, trombin, prostaciklin);
2. Supstancije koje se stvaraju u trombocitima i deluju na receptore koji se nalaze na
membrani trombocita(ADP-adenozin difosfat, prostaglandini D2 i E2, serotonin);
3. Jednjenja koja stvaraju sami trombociti i koja deluju u samom trombocitu(
tromboksan A, ciklicni AMP, ciklicni GMP i joni kalcijuma).

Na osnovu poznavanja ovih mehanizama razvijeni su sledeci lekovi:


1. acetilsalicilna kiselina( inhibicija metabolizma prostaglandina);
2. tiklopidin(inhibicija agregacije trombocita pod dejstvom ADP-a);
3. abciksimab i tirofiban( blokira receptore IIb/IIIa na trombocitima).

PROSTAGLANDINI I LEUKOTRIJENI

Termina eikosanoidi oznacava fmiliju bioloski aktivnih jedinjenja nastalih u


metabolizmu nezasicenih masnih kiselina koje imaju 20 atoma ugljenika (grcki:
eicosa=dvadeset) i tri, cetiri ili pet dvogubih veza. To su eikosatrienoicna kiselina,
ekiosatetraenoicna kiselina (arahidonska ) i eikosapentaenoicna kiselina. Kod ljudi je
najcesca preteca svih eikosanoida arahidonska kiselina, koja se oslobadja iz fosfolipida
celijske membrane i drugih celijskih depoa, dejstvom enzima fosfolipaze A2, odnosno
fosfolipaze C i/ili D. Arahidonska kiselina, ka nezasicena masna kiselina, unosi se putem
hrane i/ili moze nastati iz esencijalne linoleinske kiseline, a u esterifikovanom obliku se
nalazi ugradjena u fosfolipidima celijske membrane ili u drugim lipidnim kompleksima.
Pod dejstvom fosfolipaza, arahidonska kiselina se moze osloboditiiz membrana clija. Iz
oslobodjene arahidonske kiseline, pod dejstvom ciklooksigenaze nasataju prostaglandini,
a pod dejstvom lipoksigenaza nastaju leukotrijeni.
Stimulacija enzima fosfolipaze A2 dovodi do stvaranja prostaciklina iz fosfolipida
membrana. Pored fosfolipaze A2, sledeci kljucni enzim sinteze prostaglandina je
cikloksigenaza (COX). Aktivnost ovog enzima se inhibise supstancama koje su slicne
aspirinu, a modulacija efekata se vrsi lipidnim hidroperoksidima. Redukcija lipida od
hidroperoksi do hidroksi oblika rezultuje formiranjem slobodnih kiseonicnih radikala.
Brzina biosinteze prostaciklina posmatrana u odnosu na citav organizam iznosi u
proseku 60 pg/kg/min. Kao normalne vrednosti za prostaciklin u literaturi su date
vrednosti od 5 ng/l-18 ng/ml (odnosno 0,2 nmol/l-0,5 nmol/l). Koncentracije 6-oksi-
PGF1α variraju oko 300 ng/l. Dnevno izlucivanje 6-oksi-PGF1α, glavnog metabolita
prostaciklina, kreće se oko 400 ng na dan kod zdravih osoba. Kod zena je koncentracija
prostaciklina u plazmi veca nego kod muskaraca. Kod oba pola sinteza prostaciklina u
tkivima i odgovarajuća koncentracija prostaciklina u krvi opada sa godinama. Glavno
mesto sinteze prostaciklina je zid krvnih sudova, posebno intimalni deo. Iako intima
predstavlja mali deo suda (oko 5% zida suda), u njoj se sintetise više od 40%
prostaciklina koji se formira u citavom zidu suda. Znacaj intime kao mesta sinteze
prostaciklina je cak mnogo veći, ako se ima u vidu cinjenica da se 32% PGH2 konvertuje
u prostaciklin u intimi, dok je stvaranje u adventiciji manje od 3%. Sinteza prostaciklina
siroko varira u razlicitim vaskularnim regionima. Dok se NO oslobadja vise abluminalno
(manje intraluminalno), dotle se prostaciklin oslobadja gotovo iskljucivo intraluminalno.
Iz ovoga proizilaze i razlike u bioloskim efektima NO i prostaciklina, ali i permisivna
asocijacija. Osim toga NO povecava cGMP, a prostaciklin cAMP kao sekundarni glasnik.
Raznovrsnost efekata prostanoida objasnjava se postojanjem velikog broja razlicitih
receptora koji posreduju u njihovim efektima. Prostaciklin poseduje antitrombocitno,
antikoagulantno, profibrinoliticko, vazodilatatorno i citoprotektivno delovanje, dok
tromboksan A2 dovodi do agregacije trombocita i vazokonstrikcije. Ova dva eikosanoida
imaju bioloski suprotne uloge (fizioloski antagonisti) u regulaciji interakcije izmedju
trombocita i zida suda, kao i u formiranju tromba u krvnim sudovima.
Tromboksan je vazokonstriktor i aktivator agregacije, dokje prostaciklin vazodilatator i
inhibitor agregacije.

ACETILSALICILNA KISELINA

Acetilsalicilna kiselina pripada nesteroidnim antiinflamatornim lekovima iz grupe


salicilata. Deluje antiinflamatorno, analgeticki, antipireticki i antiagregacijski.
Mehanizam dejstva je inhibicija enzima ciklooksigenaze 1 i 2 (COX-1 i COX-2) i
supresija endogene biosinteze prostaglandina E2, najvaznijih medijatora inflamacije, bola
i hiperpireksije. Inhibicijom ovog enzima blokirana je produkcija i tromboksana,
proagregacijske supstance, ciji rezultat je antiagregacijsko dejstvo ovog leka.
Svojim antiinflamatornim dejstvom acetilsalicilna kiselina redukuje i ublazava
simptome i znakove reumatskih bolesti, otklanja i smanjuje bolove umerene jacine i
snizava povisenu telesnu temperaturu. Antiagregacijskim dejstvom deluje preventivno i
sprecava tromboembolijske komplikacije kod kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih
bolesti.
Posle peroralne primene acetilsalicilna kiselina se dobro resorbuje i maksimalna
koncentracija u plazmi se postize za 1-2 sata. Dobro se distribuise u tkiva i telesne
tecnosti organizma, u visokom postotku se vezuje za proteine plazme i izlucuje se
urinom.

Indikacije za primenu acetilsalicilne kiseline su:

- Reumatske bolesti (akutna reumatska groznica, reumatoidni artritis, ankilozirajuci


spondilitis, osteoartritis);
- reumatska i nereumatska inflamatorna oboljenja mekih tkiva (periartritis, burzitis,
miozitis, tendinitis);
- kao analgetik za otklanjanje i redukciju bolova umerene jacine (glavobolja, zubobolja,
mialgije, artralgije);
- kao antipiretik za redukciju povecane telesne temperature razlicite etiologije (virusne i
bakterijske infekcije, maligne bolesti);
- kao antiagregacijski lek za prevenciju morbiditeta i mortaliteta kod sledecih
kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti i poremecaja (stabilna i nestabilna angina
pektoris, akutni infark miokarda, prevencija sekundarnog infarkta miokarda, mozdani
insulti i tranzitorni ishemicni ataci, prevencija okluzije arterijskih graftova - bypass
koronarnih arterija, profilaksa tromboembolija posle hirurskih intervencija).
Medjutim, primena acetilsalicilne kiseline u cilju primarne prevencije koronarne bolesti
jos nije u potpunostu dokumentovana, dok je u cilju sekundarne prevencije kod osoba
koje su izlozene riziku od infarkta imokarda, acetilsalicilna kiselina definitivni smanjuje
incidencu tromboze koronarnih arterija. Tokom studije, pokazano je da unosenje 325mg
acetilsalicilne kiseline svakog drugog dana smanjuje incidencu infarkta za 40% u odnosu
na kontrolnu gruou.

DOZIRANJE I NACIN PRIMENE

Tablete acetilsalicilne kiseline uzimaju se peroralno. Kod dece, zbog rizika od nastanka
Reyeovog sindroma acetilsalicilna kiselina se danas ne koristi kao antipiretik i analgetik.
Upotreba je ekstremno ogranicena, tako da se koristi samo kod juvenilnog reumatoidnog
artritisa i akutne reumatske groznice u dozi od 80 do 100 mg/kg tezine dnevno, u 5-6
podeljenih doza.
Kod odraslih standardna analgeticka i antipireticka doza je 0,3-0,9 g (1-3 tablete), svakih
4-6 sati, najvise 4 g dnevno.
Za akutne reumatske bolesti dnevna doza je 4-8 g, u 4-6 podeljenih doza, a za hronicne
muskuloskeletne bolesti ioboljenja zglobova dovoljna je doza od najvise 5,4 g dnevno, u
4-6 podeljenih doza.
Antiagregacijska doza je 100-300 mg dnevno.
Najcesci nezeljeni efekti su na gastrointestinalnom traktu (muka, epigastricni bol,
dispepsija, povracanje, nadrazaj zeludacne sluzokoze, u vecim dozama erozivni gastritis
sa ulceracijama, hematemezom i melenom).
Od alergijskih reakcija mogu se javiti urtikarija, osip koze, retko bronhospazam i
anafilakticki sok.
Veće doze mogu dovesti do hipoprotrombinemije i krvarenja, ostećenja jetre i bubrega.
Najozbiljniji nezeljeni efekat je pojava Reyeovog sindroma kod dece, koji moze biti
fatalan. Zbog ovoga se danas acetilsalicilna kiselina kod dece do 14 godina ne koristi kao
analgetik i antipiretik i upotreba je strogo ogranicena na juvenilni reumatoidni artritis i
reumatsku groznicu.
Akutno trovanje salicilatima nastaje usled predoziranja, simptomi su mucnina,
povracanje, zujanje u usima, poremecaj vida i sluha, glavobolja, vrtoglavica, konfuzija,
hiperventilacija, groznica, uznemirenost, ketoza, respiratorna alkaloza, metabolicka
acidoza, depresija CNS, poremecaj disanja, kardiovaskularni kolaps, koma. Terapija
ukljucuju gastricnu lavazu, adsorbense, korekciju acidoze, hipokalijemije, dehidracije i
hiperpireksije. Najefikasniji su alkalna diureza, hemodijaliza ili hemoperfuzija.
Salicilizam ili hronicna umerena intoksikacija nastaje posle ponovljenog uzimanja
vecćih doza. Simptomi su vrtoglavica, zujanje u usma, glavobolja, gluvoca, znojenje,
muka, povracanje, mentalna konfuzija. Simptomi su reverzibilni, lek se ukida ili se
redukuje doza.

INTERAKCIJE

Acetilsalicilna kiselina povecava koncentracije u plazmi i efekte sledecih lekova:


kumarinskih antikoagulanasa, tolbutamida, hlorpropamida, fenitoina, valproinske
kiseline, nesteroidnih antiinflamatornih lekova i metotreksata.
Dejstvo salicilata pojacavaju acetazolamid, metoprolol, amonijum hlorid i alkohol, dok
kortikosteroidi smanjuju njihovu koncentraciju u plazmi.
Acetilsalicilna kiselina redukuje farmakolosku aktivnost spironolaktona, kompetuje sa
penicilinom G za renalnu tubularnu sekreciju i redukuje urikozurični efekat
sulfinpirazona i probenicida.

Slika5. Acetilsalicilna kiselina-Aspirin


KLOPIDOGREL I TIKLOPIDIN

Klopidorel i tiklopidin smanjuju agregaciju trombocita inhibisuci delovanje ADP-


a u ovom procesu. Ovi lekovi ireverzibilno inhibisu vezivanje ADP-a za njegove
receptore, ali nemaju dejstva na metabolizam prostaglandina.. Klinickaispitivanja su
pokazala da je tiklopidin efikasan u sprecavanju vaskularnih komplikacija kod bolesnika
sa prolaznim ishemickim napadima, apopleksijom i nestabilnom anginom pektoris. Slicni
efekat ima i klopidogerl.
Klopidogrel (Zylt, Pigrel, Plavix) - sinergisticki djeluje s acetilsalicilnom kiselinom na
inhibiciju trombocita. Maksimalni ucinak se postize uz dozu zasicenja od 300 mg za 6
sati, a uz 600 mg za 2 sata. Kao i kod acetilsalicilne kiseline, ucinak je ireverzibilni i
trombociti «oporavljaju» svoju funkciju za 7-10 dana od posljednje doze klopidogrela.
Nakon 9 meseci kombinacija klopidogrela sa acetilsalicilnom kiselinom kod bolesnika s
akutnim koronarnim sindromom, smanjuje se smrtnost, infarkt miokarda ili mozdani udar
za 20% u uporedjenju sa primenom samo acetilsalicilne kiseline. Kombinacija se
pokazala korisnom kod bolesnika sa ugradjenim stentom. Optimalna trajanje terapije jos
uvek nije jasno utvrdjena.
Klopidogrel moze izazvati razvoj gastrointestinalnih nuspojava ili osipa.
Istovremena primjena acetilsalicilne kiseline povecava ucestalost velikih, ali zivotno
neugrozavajucih krvarenja za 1%.
Tiklopidin (Tagren) – danas se sve manje primenjuje kod nas i u svetu zbog znacajnih
nuspojava (gastrointestinalne, hematoloske-neutropenija u 2,4% bolesnika). Primenjuje
se samo u rietkim slucajevima nepodnosenja klopidogrela, a primena zahteva
hematoloske kontrole svake 2 nedelje tokom prvog meseca terapije.

BLOKATORI TROMBOCITNIH RECEPTORA IIb/IIIa

U novu klasu lekova, koji blokiraju trombocitne receptore za integrin i druge


agregacijske supstancije, spadaju: abciksimab i tirofiban.
Abciksimab je monoklonsko antitelo koje blokira receptore IIb/IIIa. Kod izvodjenja
angioplastike i arterektomije, abciksimab se koristi zajedno sa aspirinom i heparinom u
dozi od 0.25mg/kg na 10 minuta pre posetka hiruske operacije.
Tirofiban sadrzi sekvenciju aminokiselina koja sluzi za raspoznavanje receptora IIb/IIIa
na trombocitima.

DIPIRIDAMOL
Dipiridamol inhibira agregaciju trombocita, prvenstveno inhibisuci fosfodiesterazu i time
povecava kolicinu ciklicnog AMP-a. U praksi se kombinuje sa acetilsalicilnom kiselinom
i time dobija efikasnija zastita od tromboza. Ova kombinacija pruza vise efekaa jer ovi
lekovi deluju razlicitim mehanizmima na povecanje kolicine ciklicng AMP-a u
trombocitima: inhibicijom sinteze tromboksana acetilsalicilna kiselina omogucuje da
prostaciklin svojim dejstvom povisi kolicinu ciklicnog AMP-a, a dipiridamol to cini
inhibicijom fosfodiesteraze-enzuma koji razgradjuje ciklicni AMP. Ova kombinacija se
koristi kod lecenja hronicne koronarne insuficijencije, profilakse i lecenja srcanog
infarkta.
SISTEMSKI HEMOSTATICI

Sistemski hemostatici su lekovi koji se mogu primeniti parenteralno u cilju zaustavljanja


krvarenja. U tu grupu lekova spadaju: vitamin K, faktori iz plazme(faktor VIII, faktor
IX), fibrinogen i dezmopresin.

VITAMIN K

Vitamin K je poznat kao koagulacijski (K u nazivu), odnosno antihemoragicni


vitamin, jer ima vaznu ulogu u zgrusavanju krvi. Nedostatak ovog vitamina moze
rezultovati raznim hemoragicnim bolestima.
Vitamin K se ubraja u liposolubilne vitamine. U prirodi se nalazi u dva oblika: kao K1 i
kao K2, a sintetskim putem dobijeni su K3, K4 i K5. K1 unosimo u organizam putem
hrane, dok K2 sintetišu bakterije iz grupe koli u tankom crevu.
Ovaj vitamin je nestabilan u alkalijama i na svetlu. Apsorpciju vitamina K
pomaze neomicin, a odmazu mineralna ulja, X-zracenje i radijacija, dok neki antibiotici
unistavaju crevne bakterije koje proizvode vitamin K.
Zdrava odrasla osoba moze dovoljno vitamina K uneti hranom ili sintezom menakinona
(K2) pomoću bakterija u crevima. Prirodni izvori se: kupus, karfiol, prokelj, spanac,
kopriva, indijska lucerka (alfafa), paradajz, grasak, soja, sargarepa, krompir, dzigerica,
biljna ulja, riblje ulje, mleko, sir, zumance, alge. Nalazi se u jetri, kravljem mleku,
zumancetu i zitaricama.
Vitamin K je neophodan za pokretanje sinteze cetiri najvaznija faktora
koagulacije: protrombina, faktora VII, IX I X i cini znacajan faktor za sprecavanje
krvarenja. Neki proteini ,vazni za normalan metabolizam kostiju, od kojih zavisi unos
kalcijuma u kosti, takodje su zavisni od vitamina K. Dnevne potrebe vitamina K su jako
male. Smatra se odgovarajucim ako odrasla osoba uzima oko 300 µg.

Hipovitaminoza :
Bakterije stalno sintetisu vitamin K u gastrointestinalnom traktu tako da manjak vitamina
K nastaje retko samo zato sto ga nema u hrani, osim kod novorodjencadi pre nego sto se
u njih razvije intestinalna bakterijska flora. Kod novorodjencadi postoji fiziološka
hipovitaminoza pa se u porodilistima daje K1 neposredno posle porodjaja.
Međutim, do manjka vitamina K cesto dolazi usled slabe apsorpcije masti iz
gastrointestinalnog trakta, zbog toga sto se vitamin K, koji je liposolubilan, apsorbuje iz
creva zajedno sa mastima.
Jedan od najcescih uzroka manjka vitamina K u organizmu je nesposobnost jetre da
sekretuje zuc u gastrointestinalni trakt (sto nastaje ili zbog opstrukcije zucnih kanala ili
zbog bolesti jetre), jer kod nedostatka zuci nema adekvatne digestije i apsorpcije masti,
pa se zato smanuje i apsorpcija vitamina K. Zato se vitamin K daje injekcijom svim
pacijentima sa bolesnom jetrom ili zacepljenim zucnim kanalima pre izvodjenja ma koje
hirurske operacije. Manjak vitamina K se javlja i kod celijacne bolesti, kolitisa, tropskog
sprua (osnovni poremećaj kod ovih bolesti je poremećena apsorpcija masti).
U slucaju nedostatka vitamina K dolazi do pada protrombina u krvi, a time i poremecaja
koagulacije i krvavljenja bilo spontanim ili kao posledica povreda.

Hipervitaminoza:
Uopsteno, vitamin K se dobro podnosi, nije toksican ni u velikim dozama vecim cak i
500 puta od osnovnih doza. Intravenska primena moze izazvati probleme sa disanjem,
bolove u grudima, kardiovaskularni kolaps.

Vitamin K se primenjuje u sledecim indikacijama:


1.Hemoragija ili pretece krvarenje- usled primene kumarinskih i indandionskih
antikoagulantnih lekova. Cesce se primenjuje fitonadion zbog brzeg dejstva.
2.Hemoragicna bolest novorodjencadi- preporucuje se profilakticka primena fitonadiona
u dozi od 500 mikrograma dnevno u toku 7 dana i najzad 500 mikrograma na svakih
deset dana, sve do 26 nedelje starosti.
3.Hipoprotrombinemija usled sindroma crevne malapsorpcije- Kod bolesnika sa
vestackim srcanim valvulama koji su na produzenoj antikoagulantnoj terapiji, a kod kojih
se kao nezeljeni efekti pojave hemoragije, primena vitamina K je kontraindikovana iz dva
razloga:
prvo, potrebno je 3 do 5 sati do punog nastupanja njegovog dejstva;
drugo, primena vitamina K cini bolesnika skoro rezistentnim na oralnu
antikoagulantnu terapiju sledecih nekoliko nedelja.

Nezeljeni efekti si hiperbilirubinemija i kernikterus ako se kod novorodjenceta ili kod


majkeaplikuju velike doze vitamina K

FAKTORI KOAGULACIJE

Faktori koagulacije u krvi se nalaze u neaktivnom obliku i u slucaju ostecenja


krvnog suda, kaskadno se aktiviraju i dovode zajedno sa trombocitima do stvaranja
koaguluma. Vecinom imaju nazive, ali uobicajeno je dase predstavljaju numericki,
rimskim brojevima od I do XIII, s tim sto se termin VI ne upotrebljava. Nedostatak
faktora koagulacije dovodi do krvarenja. Spontana krvarenja nastaju kada se aktivnost
ovih faktora smanji na samo 5% od normalnih vrednosti. Nedostatak faktora VIII
(klasicna hemofilija, hemofilija A) i nedostatk faktora IX( Christmasova blest, hemofilija
B) cine 95% svih naslednih defekata koagulacije. Spravljene su koncentrisane frakcije
plazme za lecenjeovih poremecaja, ali upotrebu ovih frakcija otezava opasnost od
virusnog hepatitisa i sindroma imunodeficijencije (AIDS).

Faktor VIII

U terapiji se koristi koncentrat faktora VIII ili rekombinantni faktor VIII ili
skraceno rFVIII. Faktor koagulacije VIII je specificni protein u sistemu koagulacije sa
funkcijom kofaktora zajedno sa faktorom IX pri aktivaciji faktora X. Aktivirani faktor Xa
u prisutnosti faktora Va, negativno naelektrisanih fosfolipida i kalcijuma pretvara
protrombin u trombin. Na kraju trombin uzrokuje pretvaranje fibrinogena u fibrin, a
zahvaljujući fibrinu nastaje krvni ugrusak koji zaustavlja dalje krvarenje.
Rekombinantni faktor VIII je glikoprotein sintetisan i proizveden metodom
genskog inzenjeringa; rekombinacijom DNK molekula. Namenjen je lecenju i prevenciji
akutnih epizoda krvarenja u bolesnika s naslednim nedostatkom faktora zgrusavanja VIII
(hemofilija A). Koristi se i za lecenje von Willebrandove bolesti, daje se preventivno
bolesnicima s hemofilijom A tokom bilo koje hirurske intervencije.
Faktor IX

U pitanju je visoko procisceni koncentrat faktor IX koji samo u tragovima sadrzi


faktore II, VII i X. Ljudski faktor koagulacije IX je glikoprotein kog cini 415
aminokiselina, ima relativnu molekulsku masu od 57 000.

Koristi se u terapiji i sprecavanju krvarenja uzrokovana naslednim ili stecenim


nedostatkom faktora IX (hemofilija B, hemofilija B s inhibitorom faktora IX, steceni
nedostatak faktora IX nakon spontanog nastanka inhibitora faktora IX).

FIBRINOGEN

Fibrinogen je protein krvne plazme velike molekulske mase (340.000) i koncentracije u


krvi oko 7 g/dL, sintetise se (kao i većina faktora koagulacije) u jetri i aktivira se pod
dejstvom trombina. Trombin razlaze molekul fibrinogena na 4 peptida (monomera).
Monomeri fibrina se medjusobno povezuju gradeci fibrinsku mrezu. U ranoj fazi
povezivanja (polimerizacije) monomeri fibrina su povezani samo slabim vodonicnim
vezama, zato je i krvni ugrusak u pocetku slab. Pod uticajem faktora XIII (faktor
stabilizacije fibrina) dolazi do stvaranja jakih kovalentnih veza i do stabilizacije krvnog
ugruska. Inace ovaj faktor se aktivira pod dejstvom trombina.
Fibrinogen, spravljen od ljudske krvi, odicno sadrzi oko 15% antihemofilno globulina.
Indikacije za primenu fibrinogena su krvarenja koja su posledica fibrinolitickog sindroma
posle porodjaja, posle operacije na plucima, pankresu i prostati, kao i posle operacije
karcinoma.

Registrovani lekovi:
aprotinin – TRASYLOL (Bayer Healthcare Nemačka),
fitomenadion – KONAKION MM (F. Hoffmann la Roche Švajcarska),
faktor VIII – BERIATE P (ZLB Behring Nemačka), EMOCLOT (Kedrion Italija),
HAEMOCTIN SDH (Biotest Pharma Nemačka), OCTANATE (Octapharma Švedska),
OCTANATE (Octapharma Pharmazeutika Austrija), OCTANATE (Octapharma
S.A.S. Francuska),
antiinhibitorski kompleks faktora VIII – FEIBA TIM 4 (Baxter Austrija),
faktor IX – AIMA FIX (Kedrion Italija), IMMUNINE (Baxter Austrija), OCTANINE F
(Octapharma Pharmazeutika Austrija),
faktor VIII, von-Willebrand-ov faktor – HAEMATE P (ZLB Behring Nemačka),
IMMUNATE (Baxter Austrija), WILATE (Octapharma Pharmazeutika Austrija),
eptakog alfa – NOVOSEVEN (Novo Nordisk Danska).

LOKALNI HEMOSTATICI

Lokalna hemostaza postize se primenomlekova koji prouzrkuju koagulaciju krvi


na mestu aplikacije, ili sluze kao matriks koji olaksava mehanizam koagulacije. Mnogi od
ovih lekova se resorbuju sa mesta aplikacije, pase zbog toga nazivaju i apsorptivni
hemostatici u koje spadaju:

1.Fibrinska pena- sastoji se od fibrina ljudske krvi i aplikuje se lokalno u cilju


zaustavljanja sitnih krvarenja koja se savovima i ligaturama ne mogu zaustaviti(kod
operacija na jetri, plucima, bubregu i prostati).
2. Gelatinski sundjer-nspravljen je u obliku tampona od sterilne denaturisane gelatine.
Koristi se za lokalno zaustavljanje parenhimatoznih krvarenja, kao i kod neurohiruskih
operacija.
3. Oksidisana celuloza(Surgicel)-napravljena je od oksidisane regenerisane celuloze u
obliku sterilnih cevcica. Posle lokalne aplikacije, oksidisana celuloza brzo zaustavlja
krvarenje i ne ometa proces epitelizacije.
4.Trombin-enzim iz krvi koji pretvara fibrinogen u fibrin. Spremljen je u obliku praska ili
rastvora koji se sme aplikovati samo lokalno.
5.Ornipresin (ornitin-vazopresin)-snazan vazokonstriktor koji deluje na periferne krvne
sudove. Primenjuje se lokalno ili se ubrizgava u odredjeno tkivo u kome postoji
krvarenje. Moze se koristiti i kao dodatak rastvorima lokalih anestetika. Terapijske doze
su 5-10i.j., dok su kontraindikacije koronarna insuficijencija i graviditet.
HEMIN(ili hem)

Hemoglobin je metaloprotein za prenos kiseonika koji sadrzi gvozdje i nalazi se u


crvenim krvnim zrncima. Hemoglobin prenosi kiseonik iz pluća u ostale delove tela, kao
sto su na primer misici i povecava prenosni kapacitet za kiseonik u litru krvi sa 5 na 250
ml/l. Hemoglobin ima i kljucnu ulogu i pri prenosu CO2 i vodonikovih jona.
Ime hemoglobin sastoji se od reci hem i globin, i na taj nacin pokazuje da je hemoglobin
globularni protein koji sadrzi hem grupu. Hem grupa se sastoji od organskog dela i atoma
gvozdja koji je odgovoran za vezivanje kiseonika.
Kod ljudi, hemoglobin se sastoji od cetiri proteinske podjedinice. Svaka podjedinica se
sastoji od proteinskog lanca koji je vezan sa neproteinskom hem grupom. Svaki
proteinski lanac se uredjuje u alfa-heliks.
Atom gvozdja u hem grupi vezuje se sa cetiri atoma azota u sredistu porfirinskog
prstena. Isti atom moze da stvori i dve dodatne veze, po jednu sa svake strane ravni hema.
Ta vezivna mesta se zovu peto i sesto koordinaciono mesto. Oksidacioni broj atoma
gvozdja u hemu moze biti +2 i +3. Analogni oblici hemoglobina se zovu ferohemoglobin
i ferihemoglobin. Ferihemoglobin se jos zove i methemoglobin. Samo hemoglobin
oksidacionog stanja +2 moze vezati kiseonik.
Hemoglobin se sastoji od cetiri peptidna lanca, pa u molekulu postoje cetiri mesta na
kojima se moze vezati kiseonik, jer svaki lanac sadrzi jedan hem. Cetiri polipeptidna
lanca su vezana jedan za drugi vodoničnim vezama i hidrofobnim interakcijama.
Hemoglobin A, glavni hemoglobin kod odraslih, sastoji se od dva para medjusobno
jednakih lanaca koji se zovu α- lanci, tj. β- lanci. Ovi lanci mogu doci u dodir na dva
nacina: α1β1 i α2β2. Pojedinacna građa hemoglobina A se oznacava kao α2β2.[2]

Trodimenzionalnu strukturu hemoglobina A su odredili Maks Peruc i njegovi saradnici.


Rendgenostrukturnom analizom je utvrdjeno da je molekul hemoglobina gotovo kuglast,
precnika 5,5 nm. Cetiri lanca su tetraedarski rasporedjena. Hemovi su smesteni u
procepima blizu povrsine molekula, po jedan u svakoj podjedinici. Cetiri vezivna mesta
za kiseonik su medjusobno veoma udaljena. Svaki α-lanac je u kontaktu sa oba β- lanca,
dok je izmedju dva α- lanca i dva β- lanca malo interakcija.
Hem je slaborastvorljiv u vodi, pa se zato koristi u obliku svoje soli sa argininom(hemin-
arginat) koja je hidrosloubilna.
Hem-arginat ima antiporfirogeno dejstvstvo, pa je najvaznija indikacija za promenu
hemina hepaticna porfirija, gde postoji poremecaj sinteze hema. U ovoj bolesti,
intravenska primena hem-arginata je najefikasniji nacin lecenja. Terapijska doza hemina
iznosi 3mg/kg telesne mase dnevno u obliku spore intravenske infuzije u trajanju od
najmanje cetiri, ali ne vise od sedam dana. Po zavrsenoj infuziji vena se po pravilu ispira
desetak minuta cistim sonim fizioloskim rastvorom.
Kao nezeljeni efekat javlja se bol na mestu infuzije, a ponekad je moguc i
tromboflrbitis.Moguci su i prolazni poremecaji koagulacije, dok predoziranje moze
prouzrokovati prolaznu insuficijenciju bubrega.
Jedina poznata kontraindikacija je preosetljivost prema hem-arginatu.
Slika 6. Struktura hemoglobina Slika 7. Struktura hem grupe
ZAKLjUČAK

Hemostaza predstavlja slozen fizioloski proces neophodan za normalno


funkcionisanje organizma. Vaznost ovog procesa ogleda se u cinjenici da je adekvatna
cirkulacija krvi preduslov za odrzavanje stalnih uslova oko celija tkiva i omogucavanje
normalnih fizioloskih procesa u njima. Tecno stanje krvi neophodno je za normalan
protok krvi i kroz najsitnije kapilare sto omogucava adekvatnu prokrvljenost i u skladu sa
tim normalnu fiziolosku funkciju organa i tkiva. Krv se u tecnom stanju odrzava
zahvaljujuci interakcijama izmedju krvnih sudova, trombocita, faktora koagulacije i
fibrinolize i njihovih inhibitora, a ove interreakcije su sa druge strane preduslov
adekvatnog zaustavljanja krvarenja nakon povrede krvnog suda. Savremena shvatanja
opisuju hemostazu kao dinamican proces u kome postoji ravnoteza izmedju trombocita i
faktora koagulacije koji sprecavaju krvarenje sa jedne, i fibrinolitickog sistema i
inhibitora koagulacije koji onemogucavaju nastanak tromboza sa druge strane.
Koagulacija predstavlja komponentu normalne hemostaze koju cini skup enzimskih
reakcija. U krvi se nalaze koenzimi, odnosno neaktivni faktori koagulacije, od kojih se
svaki, preko niza kaskadnih reakcija pretvara u enzim (aktivni faktor), koji aktivira
sledeci neaktivni faktor sve do krajnje reakcije pretvaranja fibrinogena u fibrin. Ovo je
teorija koja je malo modifikovana jer je dokazano da faktori V, VIII i kininogen velike
molekulske tezine nisu enzimi vec kofaktori, koji ubrzavaju dejstvo faktora XIIa, Xa, IXa
i kalikreina; dok se u koagulacionoj kaskadi stvaraju tri kompleksa sa enzimskim
delovanjem FIXa-fosfolipid-FVIIIa-Ca++, FXa-fosfolipid-FVa-Ca++ i FVIIa-TF-Ca++.
Shvatanje koagulacije je tokom 20-og veka proslo kroz vise faza. Početkom ovog veka je
postojala teorija koagulacije koja se zasnivala na interreakcijama cetiri faktora:
protrombina, fibrinogena i jona Ca koji se nalaze u plazmi i trombokinaze (tromboplastin,
odnosno tkivni faktor (TF), po savremenoj nomenklaturi), koja se nalazi u trombocitima i
leukocitima. Oslobađanje TF-a dovodi do aktivacije koagulacije i stvaranja tromba.
Dva najvaznija poremecaja hemostaze su krvarenje i tromboza. Dok se
inhibicijom hemostaze dolazi do spontanog krvarenja, stimulacijom hemostaze
prouzrokuje stvaranje tromba.
U lekove koji menjaju koagulabilnost krvi ubrajamo:
~Antiagregacijske lekove koji deluju na inhibiciju trombocita i time zaustavljaju
stvaranje tromba.
~Antikoagulantnelekove koji zaustavljaju proces koagulacije krvi i zaustavljaju
stvaranje crvenog tromba.
~Fibrinolitici prouzrokuju rastvaranje vec stvorenog tromba.
~Sistemski i lokalni hemostatici.

Antiagregacijski lekovi:

Nakupljeni trombociti na mestu ostecenja krvnog suda stvaraju beli tromb koji
predstavlja inicijalnu fazu daljeg razvoja tromboze. Funkciju agregacije trombocita
regulisu tri vrste supstancija:
1. Supstancije koje se stvaraju izvan trombocita i deluju na receptore koji se nalaze na
membrani trombocita( kateholamini, kolagen, trombin, prostaciklin);
2. Supstancije koje se stvaraju u trombocitima i deluju na receptore koji se nalaze na
membrani trombocita(ADP-adenozin difosfat, prostaglandini D2 i E2, serotonin);
3. Jednjenja koja stvaraju sami trombociti i koja deluju u samom trombocitu(
tromboksan A, ciklicni AMP, ciklicni GMP i joni kalcijuma).

Na osnovu poznavanja ovih mehanizama razvijeni su sledeci lekovi:


4. acetilsalicilna kiselina( inhibicija metabolizma prostaglandina);
5. tiklopidin(inhibicija agregacije trombocita pod dejstvom ADP-a);
6. abciksimab i tirofiban( blokira receptore IIb/IIIa na trombocitima).

Antikoagulantni lekovi:

U antikoagulantne lekove spadaju:


1.Inhibitori biosinteze protrombina, deluju na smanjenje nivoa faktora koagulacije svih
faktora cija sinteza zavisi od vitamina K. Drugacije se nazivaju oralni antikoagulansi, jer
se primenjuju iskljucivo oralnim putem. Ovde spadaju sledeci lekovi:
1.derivati kumarina:
a)etil-biskumacetat,
b)acenokumarol,
c)fenprokumon,
d)fepromaron,
e)varfarin-natrijum
2.derivati indandiona:
a)fenindion.

2. Heparin-predstavlja mesavinu jako kiselih mukopolisaharida koji se, zajedno sa


histaminom i serotoninom nalazi u granulama mastocita. Iskljucivo se primenjuje
intravenski, a redje potkozno.

Fibrinolitici:

Fibrinolitici mogu da otklone vec stvoreni tromb kako bi se odrzavala intaktnost


vaskularnog sistema. Kao fibrinolitici koriste se sledeci lekovi: streptokinaza,
urokinaza, alteplaza, anistreplaza.

Sistemski i lokalni hemostatici:

Sistemski hemostatici su lekovi koji se mogu primeniti parenteralno u cilju zaustavljanja


krvarenja. U tu grupu lekova spadaju: vitamin K, faktori iz plazme(faktor VIII, faktor
IX), fibrinogen i dezmopresin.
Lokalna hemostaza postize se primenomlekova koji prouzrkuju koagulaciju krvi na mestu
aplikacije, ili sluze kao matriks koji olaksava mehanizam koagulacije. Mnogi od ovih
lekova se resorbuju sa mesta aplikacije, pase zbog toga nazivaju i apsorptivni hemostatici
u koje spadaju: fibrinska pena, gelatinski sundjer, oksidisana celuloza, trombin,
ornipresin i hemin.

LITERATURA

1.FARMAKOLOGIJA, Vladislav M.Varagić, Milenko P.Milošević,


Beograd, 2008.godina
2.MEDICINSKA FIZIOLOGIJA, dr med. nauka VM. Mujovic, Beograd,
2004.godina

3. http://www.akutni-koronarni-sindrom.org/aks2006/aks2006_03.pdf
FIBRINOLITIČKA TERAPIJA AKUTNOG INFARKTA
MIOKARDA
M. Tomašević, D. Đorđević Radojković, N. Božinović, G. Koraćević,
A. Stojković, S. Apostolović, S. Šalinger, Z. Perišić, J. Glasnović, M.
Živković, M. Pavlović, Klinika za kardiovaskularne bolesti KC Niš

4.http://209.85.129.132/search?
q=cache:rOxZDSyLCpYJ:www.tmg.org.rs/v290411.htm+inhibitori+trombin
a&cd=2&hl=sr&ct=clnk
TREATING TOMBOSIS IN THE 21ST CENTURY
(Tretman tromboze u 21 veku)
The New England Journal of Medicine, 2003; 349: 1762-1764. Miljan Jović
i Ljiljana Jović
5. http://www.med.bg.ac.yu/dloads/postdiplomskan/dragan%20djuric
%20bmr.pdf
MEHANIZMI REGULACIJE VASKULARNOG TONUSA I
FLUIDNOSTI KRVI
Prof. dr Dragan Đurić, Katedra za fiziologiju Medicinskog fakulteta u
Beogradu

6. http://www.zkf.hr/ANTITROMBOCITNATH.htm
ANTITROMBOCITNA TERAPIJA NAKON KORONARNE
OKLUZIJE
dr. Hana Kalinić-Grigorinić

7. http://www.alims.gov.rs/lat/servisi/aprotinin.pdf
INFORMACIJE ZA ZDRAVSTVENE STRUČNJAKE
Evropska agencija za lekove (EMEA) preporučuje suspenziju dozvole za
stavljanje u promet svih lekova koji sadrže aprotinin i primenjuju se
sistemski

8. http://www.med.bg.ac.yu/dloads/endokrina/25_Starcevic.pdf
EIKOSANOIDNI SISTEM,Vesna P. Starcevic

9. http://www.galenika.co.yu/proizvod.asp?sifra=FGL0373
10. http://www.stetoskop.info/antikoagulansi-b13-bs215-p90-nc1-book.htm
11. http://www.stetoskop.info/antihemoragici-b13-bs112-p90-nc1-book.htm
12. http://www.zkf.hr/varfarin.htm
13. http://sr.wikipedia.org/sr-el/Згрушавање_крви

You might also like