P. 1
LEKOVI KOJI UTIČU NA KOAGULACIJU KRVI I TROMB

LEKOVI KOJI UTIČU NA KOAGULACIJU KRVI I TROMB

|Views: 26,867|Likes:
Published by usmedical

More info:

Published by: usmedical on Feb 26, 2010
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOC, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

06/13/2013

pdf

text

original

LEKOVI KOJI UTIČU NA KOAGULACIJU KRVI I TROMB

UVOD

Pod pojmom hemostaza (haemostasis- zaustavljanje krvi) predstavlja skup slozenih fizioloskih mehanizama, koji aktiviranjem sprecavaju gubitak krvi iz ostecenih krvnih sudova stvaranjem nerastvorljivog fibrina. Hemostaza je podeljena na tri faze prema strukturama koje ucestvuju u samom procesu: 1. vaskularna faza, 2. trombocitna faza, 3. koagulaciona faza. U vaskularnoj fazi dolazi do spazma krvnog suda, refleksno nakon kontrakcija glatkomisicnih celija. Spazam krvnog suda sprecava gubitak krvi i ubrzava adheziju i agregaciju tormbocita lokalno povecavajuci koncentraciju faktora koagulacije. Za ovu fazu od velikog su znacaja su: serotonin, tromboksan A2, endotelin i fibrinopeptid osloboljeni iz trombocitnih granula. Trombocitna faza sastoji se od adhezije trombocita na mestu ostecenja i medjusobnoj agregaciji trombocita, sto dovodi do stvaranja belog tomrocitnog cepa. U koagulacionoj fazi dolazi do serije kaskadnih enzimskih reakcija sto dovodi do stvaranja nerastvorljivog fibrinskog cepa. U procesu koagulacije razikuje se spoljasnji i unitrasnji put. Spoljasnji (ekstrinzički) put koagulacije krvi otpocinje povredom zida krvnog suda, oslobadjanjem tromboplastina (tkivnog faktora), koji gradi kompleks sa faktorom koagulacije VII, i u prisustvu tkivnih fosfolipida i jona Ca++ aktivira faktore IX i X. Aktivirani faktor X odmah ulazi u kompleks sa fosfolipidima trombocita i faktorom V. Ovaj kompleks vrsi cepanje protrombina u trombin. Unutrasnji (intrinzicki) put koagulacije krvi zapocinje autoaktivacijom faktora XII, zatim faktor XII aktivira faktor XI, koji vrsi aktivaciju faktor IX uz VIIIa, fosfolipide i jone Ca++, sto dovodi do aktivacije faktora X. Na nivou aktivacije faktora X intrinzicki put koagulacije se spaja sa spoljasnjim putem, odakle se koagulacija nastavlja istim mehanizmom. Trombin konvertuje fibrinogen u fibrin, fibrinski monomeri se prvo vezuju jedan za drugi nekovalentno, a zatim se XIIIa katalizuje medjulancanu transglutaminsku reakciju, koja unakrsno povezuje susedne fibrinske monomere, kako bi se povecala stabilnost koaguluma. Inhibicija hemostaze dovodi do spontanog krvarenja, dok stimulacija hemostaze prozrikuje stvaranje tromba. U lekove koji inhibisu stvaranje tomba i zaustavljaju krvarenje spadaju: ~Antiagregacijski lekovi koji deluju na inhibiciju trombocita i time zaustavljaju stvaranje tromba.

~Antikoagulantni lekovi koji zaustavljaju proces koagulacije krvi i zaustavljaju stvaranje crvenog tromba. ~Fibrinolitici prouzrokuju rastvaranje vec stvorenog tromba. ~Sistemski i lokalni hemostatici. TROMBOCITI Agregacija Antiagrgacijski lekovi Beli tromb Koagulacija Antikoagulansi Crveni tromb Tromboliza Fibrinolitici Produkti degradacija tromba Uloga trombocita, bezjedarnih fragmenata citoplazme megakariocita, u hemostazi je jako velika i obuhvata: 1. odrzavanje integritete zida krvnog suda, 2. formiranje trombocitnog cepa, 3. stabilizaciju hemostaznog cepa, 4. omogucavanje brzog saniranja ostecenja krvnog suda stimulacijom migracije endotelnih celija i proliferacije glatkoh misicnih celija na mestu ostecenja. U procesu koagulacije kvi trombociti stvaraju beli i crvrni tromb. Adhezijom trombocita uz zid arterijskog krvnog suda nastaje beli tromb. Adhezirani trombociti oslobadjaju adenozin-difosfat(ADP) koji pospesuje agregaciju trombocita, uvecavajuci beli tromb koji pospesuje stvaranje fibrina, sto dovodi do prelaska belog u crveni tromb. Crveni tromb se od pocetka stvara u venama sa niskim pritiskom, takodje adhezijom trombocita za zid venskog krvnog suda. Fibrinska mreza formira rep crvenog tromba koji je prozet eritrocitima.

Slika 1.Enzimske reakcije trombocitne faze

Slika 2. Blood clot- tromb

ANTIKOAGULANTNI LEKOVI
U antikoagulantne lekove spadaju: 1.Inhibitori biosinteze protrombina, 2. heparin.

INHIBITORI BIOSINTEZE PROTROMBINA
Inhibitori biosinteze protrombina, drugacije se nazivaju oralni antikoagulansi; smanjuju nivo svih faktora koagulacije cija sinteza zavisi od vitamina K, narocito protrombina. U ovu grupu lekova spadaju: 1.derivati kumarina: a)etil-biskumacetat, b)acenokumarol, c)fenprokumon, d)fepromaron, e)varfarin-natrijum 2.derivati indandiona: a)fenindion. Poluvreme zadrzavanja inhibitora biosinteze protrombina u plazmi iznosi od 24 casa(acenokumarol), do 150 casova (fenprokumon), a metabolisu se u jetri. Dejstvo ovih

lekova je postepeno, jer je potrebno 1-4 dana da postojeci protrombin iscezne iz krvi, dok dejstvo ovih lekova traje 3-10 dana nakon prestanka uzimanja. Kumarinski antikoagulans znacajan je lek u prevenciji i lecenju tromboembolickih dogadjaja, kod bolesnika sa fibrilacijom atrija i faktorima rizika (stariji od 60 godina, dijabetes, hipertenzija), nakon infarkta miokarda ili nakon kardiohirurskih zahvata. Kumarinski antikoagulansi blokiraju gama-karboksilaciju nekoliko glutaminskih ostataka u protrombinu i faktorima VII, IX i X, kao i u endogenim antikoagulantnim proteinima C i S. Karboksilacija proteina je udruzena sa oksidativnom inaktivacijom vitamina K. Tako da se tokom karboksilacije, vitamin K oksidise u vitamin K 2, 3epoksida, dok obnavljanje vitamina K preko enzima vitamin K- epoksid reduktaze onemogucuje nastavak procesa u jetri. Navedeni proces antagonizovan je varfarinom. Kada nestanu zalihe vitamina K, ne moze se zavrsiti proces karboksilacije i aktivacija faktora zgrusavanja, pa je narusena koagulacija. Oko 30 gena moze biti ukljuceno u biotransformaciju i mehanizam delovanja varfarina. Najznacajniji geni koji uticu na farmakokinetiku i farmakodinamiku su CYP2C9 i VKORC1 (vitamin K-epoksid reduktaza kompleks podjedinica 1). U buducnosti, mogucnost odredjivanja genotipa i individualno doziranje varfarina predstavlja mogucnost smanjenja rizika od krvarenja. Varfarin se brzo i gotovo potpuno resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Najvisu koncentraciju u plazmi postize za 2-8 sati, dok se maksimalni ucinak ostvaruje se tokom 72-96 sati sto zavisi od inaktivacije faktora II, VII, IX i X i njihovog poluzivota u plazmi. Poluvreme eliminacije iznosi u proseku 36-44 sati, ali i pored toga toksicnost varfarina nakon jedne doze je vrlo retka, cesce se javlja nakon visekratne primene. U slucaju predoziranja varfarinom lecenje prodrazumeva primenu sveze smrznute plazme i vitamina K (5-25 mg iv.). Kao nezeljeni efekt javlja se krvarenje u bilo kojem delu organizma, dok su najcesca u kozi i sluznici probavnog i genitourinarnog sistema zbog neadekvatnog pracenja koagulacije. Krvarenje je najtezi i najcesci nezeljeni efekt antikoagulantne terapije. U slucaju pojave krvarenja potrebno je prekidanje dalje terapije antikoagulantnih preparata iz ove grupe i primeniti transfuziju sveze krvi ili plazme. Varfarin lako prodire kroz placentu i moze dovesti do hemoragija u fetusu, sto bi prouzrokovalo defekte u razvoju ploda. Derivate kumarina i indandiona ne treba primenjivati u prva tri meseca graviditeta jer su teratogeni, vec treba terapiju zameniti heparinom. Poznati su i slucajevi tamponade srca, hemotoraksa, intrakranijalnog krvarenja, hematurije, retinalnog krvarenja. Interakcije mogu znacajno menjati ucinak varfarina, koje mogu biti farmakokinetske ili farmakodinamske. Farmakokinetske interakcije ukljucuju promene u apsorpciji, vezivanju za proteine i/ili metabolizmu varfarina u jetri. Farmakodinamske interakcije menjaju rizik od krvarenja ili povecavaju opasnost od stvaranja tromba uticajem na agregaciju trombocita ili na katabolizam vitamina K. Varfarin ulazi u interakcije sa velikim brojem lekova. Nesteroidni antireumatici ostecenjem sluznice probavnog sistema povecavaju opasnost od krvarenja pa delovanjem na trombocite smanjuju formiranje ugruska. Antimikrobni lekovi ulaze u interakcije sa varfarinom razlicitim mehanizmima cesto smanjujci sintezu vitamina K u crevima i povecavaju odgovor na varfarin. Pretpostavlja se da promena u intestinalnoj flori i sintezi vitamina K utice na metabolizam varfarina.

Indikacije za sprovodjenje antikoagulantne terapije su siroke i obuhvataju: prevenciju i lecenje venskih tromboza, prevencija stvaranja tromba u fibrilaciji pretkomora, akutni infarkt miokarda kao i prevencija ponovljenog infarkta; dok, oboljenja sa mogucniscu krvarenja, kao sto su: aktivni pepticki ulkus, mogucnost cerebralne hemoragije, bakterijski endokarditis, oboljenja jetre, ulcerativni kolitis, predstavljaju kontraindikacije za primenu antikoagulantnih lekova. Antikoagulantna terapija heparinom je metoda izbora u lecenju dubokih venskih tromboza. Preporucuje se neprekidna infuzija heparina u dozi oko 500 j./kg/telesne mase tokom 24 sata .Neki autori preporucuju bolus heparina u dozi od 5000-10 000 j. pre pocetka infuzije, radi postizanja terapijskog nivoa leka i nastavlja se oralnom primenom kumarinskih derivata. Lecenje obično traje 7-14 dana to jest do iscezavanja otoka i bolne osetljivosti. Posto se venski tromb sastoji njvise od fibrina, a arterijski tromb od nakupljenih eritrocita u glavi tromba, antikoagulantni lekovi imaju malu ili nikakvu korist u terapiji arterijskoh tromboza. Danas se u terapiji aterijskih trombova cesce koriste lekovi koji sprecavaju adheziju i agregaciju trombocita( acetilsalicilna kiselina, dipiridamol). Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda, postize se prevencija venskog tromboembolizma koji bi mogao nastati usled spore cirkulacije i duze nepokretnosti, gde trajanje terapije traje od 2 do 4 sedmice. Svi inhibitori protrombina primenjuju se u vecoj pocetnoj dozi, a nastavlja se dozama odrzavanja. Terapija se zapocinje jednom dozom od 300mg etil-biskumacetata dnevno u toku prva dva dana(ili 10mg varfarinom), a zatim se dalja doza odredjuje prema vrednostima protrombinskog vremena. Obustavljanje terapije se moze izvrsiti naglo jer ne postoje dokazi o hiperkoagulabilnosti posle prekida terapije. Doziranje oralnih antikoagulantnih lekova zavisi od kolicina vitamina K koja se dnevno unese putem hrane. Dok hrana bogata vitaminom K smanjuju efekat oralnih antikoagulanata, antibiotici sirokog spektra smanjuju kolicinu vitamina K u crevima i time pojacavaju dejstvo ovih lekova. Kriterijum za doziranje antikoagulanata je merenje protrombinskog vremena, sto znaci da je terapija uspesna kada je protrombinsko vreme 3 do 4,5 puta duze od kontrolnog protrombinskog vremena. Ovaj odnos protrombinskog vremena bolesnika i kontrolnog protrombinskog vremena predstavlja internacionalni normalizovan odnos protrombinskih vremena (INR).

HEPARIN
Endogeni, direktni antikoagulans heparin prisutan je u granulama mastocita i bazofilnim granulocitima. U pitanju je najjaca organska kiselina sa molekularnom masom od 5000 do 30000, koji u svojoj strukturi sadrzi karboksilne i sulfatne funkcionalne

grupe. Heparin inhibira koagulaciju krvi napadajuci nekoliko delova koagulacionog sistema. Njegovo dejstvo zavisi od prisutnosti antitrombina III, koji inhibise dejstvo trombina. Kompleks heparin-antitrombin inaktivise IX, Xa, XIa i XIIa faktore zgrusavanja krvi i sprecava formiranje trombina. Dalje, kompleks blokira dejstvo vec formiranog trombina. U vecim koncentracijama heparin blokira i agregaciju trombocita. Heparin poseduje i "prociscavajuce" dejstvo na lipemicnu plazmu oslobadjajuci lipoprotein lipazu iz endotela krvnih sudova, koja rastvara hilomikrone. Heparin ubrzava degradaciju histamina podsticuci oslobadjanje diamin oksidaze (enzim koji razgradjuje histamin) i smanjuje formiranje aldosterona. Prednost heparina je ta sto pocinje da deluje odmah nakon primene. Brzo se razgradjuje, pa njegovo dejstvo traje vrlo kratko(oko 4 sata), sto dovodi do toga da se retko koristi antagonist heparina(ipak, ako je to potrebno, primenjuje se protamin-sulfat). Medjutim, moguce je proizvesti posebne oblike, depoe heparina, cije dejstvo moze trajati 1-2 dana. Standardni heparin(nefrakcionisani produkt) dobija se izolacijom iz svinjskih creva ili govedjih pluca. S obzirom da sastav ovog prirodnog produkta jako varira (molekulska tezina varira od 3000 do 30000, a srednja molekulska tezina se kreće od 12 000 do 15 000), doziranje se bazira na medjunarodnim jedinicama a ne miligramima. Doziranje se, takodje zasniva na odredjivanju vremena koagulacije koje u normalno iznosi 5 do 7 minuta, a u toku davanja heparina treba da se odrzava oko 15 minuta. Treci nacin kontrole doziranja je odredjivanjem parcijalnog tromboplastinskog vremena PTT, pa je terapija efektivna ako je PTT duze za jedan i po do dva puta od kontrolnog vremena. Heparin se intavenski(redje potkozno, dok oralno nema dejstva) primenjuje u: lecenju duboke venske tromboze i tromboflebitisa, lecenju plucne tromboembolije, lecenju akutnog infarkta miokarda, kao deo kombiniovane terapije, u svrhu smanjenja rizika tromboembolickih komplikacija, profilaksi duboke venske tromboze i plucne tromboembolije nakon operativnih zahvata, prevenciji zgrusavanja krvi pri vantelesnoj cirkulaciji za vreme operativnih zahvata na srcu, tokom postupka dijalize. Heparin se inase javlja i u proizvodima za terapiju varikoznih vena, sportskih povreda, površinskih hematoma, tromboza i tromboflebitisa. U pitanju su kreme i gelovi koji se nanose na problematicna podrucja. Heparin se ne sme koristiti kod bolesnika koji su preosetljivi na njega, ako je prisitno krvavljenje, trombocitopenija, hemofilija i drugih hemoragickih poremecaja, jaka posttraumatska krvarenja, maligne hipertenzije, teske bolesti jetre i bubrega, ulceracije u digestivnom sistemu. Najvaznije i najopasnije nuspojave heparina jesu krvarenje i trombocitopenija. Krvarenje je najozbiljniji nezeljeni efekt, ali su moguce alergijske reakcije, prolazna alopecija i dijareja, dok dugotrajna primena heparina prouzrokuje osteoporozu i spontane frakture kostiju.

Niskomolekularni heparini (LMWH)- Endoksaparin, dalteparin i danaproid
S obzirom da je veliki nedostatak heparina njegova brza degradacija u organizmu osmisljeni su niskomolekularni heparini (eng. low molecular weight heparin - LMWH)

koji imaju puno vecu bioraspolozivost, njihovo vreme trajanja u organizmu je duze, sto prouzrokuje duze dejstvo. Mogu se primenjivati samo jednom dnevno, potkozno. Niskomolekularni heparini se dobijaju ogranicenom hidrolizom standardnog heparina . Time se dobijaju heparini sa manjom molekulskom masom (prosecno 2000-9000). Vazna razlika izmedju standardnog heparina i niskomolekularnih heparina jeste ta sto niskomolekularni heparini uglavnom blokiraju samo X faktor, a ne uticu na antitrombin i trombocite. Niskomolekularni heparini se koriste za lecenje tromboembolijskih poremecaja ili za sprecavanje nastanka venskih tromboembolijskih poremecaja (nastajanje ugrusaka u venama) koji mogu nastati: kod bolesnika tokom operacije, za sprecavanje nastanka ugrusaka u hemodijaliznom sistemu, za lecenje nestabilne angine pectoris i akutnog infarkta miokarda Registrovani lekovi varfarin – FARIN (Galenika Srbija), MARIVARIN (Krka Slovenija), acenokumarol – SINKUM 4 (Jugoremedija Srbija), heparin – HEPARIN (Galenika Srbija), antitrombin III – ANTITROMBIN III (Baxter Austrija), KYBERNIN P (ZLB Behring Nemacka), dalteparin natrijum – FRAGMIN (Pfizer Belgija), enoksaparin – CLEXANE (Aventis Pharma Francuska), nadroparin-kalcijum – FRAXIPARINE (Glaxo Wellcome Production Francuska), reviparin – CLIVARIN MULTI (Abbott Nemacka)

Slika 3. 3D struktura Heparina

Slika 4. Molekulska struktura heparina

DIREKTNI INHIBITORI TROMBINA

U razvoju novih antikoagulanasa istrazivaci su se opredelili za dva pristupa. Preparati heparina su parcijalno razgradjivani da bi se dobili heparini niske molekularne tezine, koji su bili intenzivno ispitivani i vec sada zamenjuju nefrakcionisani heparin u mnogim klinickim slucajevima. Sve dok se heparini niske molekularne tezine ne vezuju za proteine plazme u znatnijem stepenu, oni imaju jako povoljnu farmakokinetiku i mogu se davati prema telesnoj tezini sa malo ili bez laboratorijskog monitoringa. Osim toga, oni izazivaju imunolosku trombocitopeniju relativno retko. U daljem razvoju, sintetisan je minimalni antitrombin-vezujuci deo heparina, pentasaharid nazvan fondaparinux, i podvrgnut je klinickim ispitivanjima. Za inhibiciju trombina, nefrakcionisani heparin se mora vezati ne samo za antitrombin vec i za trombin, dok se fondaparinux vezuje samo za antitrombin, a takodje je i specificni inhibitor faktora Xa. Ovaj lek se primenjuje subkutano, jednom dnevno, dozira se na osnovu telesne tezine i njegova upotreba ne zahteva laboratorijski monitoring. Drugi pristup je obnovio secanja na pijavice, Hirudo medicinalis, koje produkuju hirudin, direktni inhibitor trombina. Hirudin deluje nezavisno od antitrombina i drugih proteina plazme. Kao rezultat intenzivnih fizikohemijskih istrazivanja, interakcija hirudina sa trombinom je sada jasno definisana i vodi do otkrica drugih direktnih inhibitora trombina, kao sto su argatroban i melagatran, koji mogu neutralisati trombin vezan u koagulumu. Melagatran je hemijski izmenjen u ximelagatran i predstavlja prvi novi oralni antikoagulans posle varfarina. Ximelagatran se metabolise do melagatrana i, kao i fondaparinux, ne zahteva laboratorijski monitoring. Oba leka se nalaze u procesu testiranja u velikim klinickim studijama. Nezeljeni efekti ovih lekova je takodje, krvavljenje, ali i poremecaji jetrinih funkcija kod primene ximelagatrana (kod 1 od 16 pacijenata tokom ispitivanja leka). Iako su promene tranzitorne, one predstavljaju zabrinjavajuci faktor kod primene ovih lekova. Dugotrajna upotreba direktnih inhibitora trombina ima i druge efekte, korisne ili stetne, jer trombin ne reaguje samo sa trombocitima i fibrinogenom, vec i sa endotelom i celijama glatkih misica, pa moze biti ukljucen u proliferaciju glatkih misica, angiogenezu, inflamaciju i mozda metastatsko rasejavanje tumorskih celija. Nijedan se od ovih efekata ne može ocekivati u kratkotrajnim terapijskim tretmanima direktnim inhibitorima trombina. Ipak, ne moze se osporiti nesumnjiva korist od primene ovih lekova kod akutne faze infarkta miokarda i cerebrovaskularnog insulta, kao i kod smanjevanja mortaliteta kod odraslih bolesnika sa teskom sepsom.

FIBRINOLITICI I ANTIFIBRINOLITICI
Pojacano nezeljeno zgrusavanje krvi karakteristika je tromboza i embolija, takva stanja nazivamo tromboembolijska stanja. Embolusi su u 80-90% srcanog porekla. Najcesce su u pitanju srcane mane, infarkt miokarda, primarne miokardiopatije, ugradjene vestacke valvule, srcane i arterijske aneurizme. Embolije se cesto javljaju kod poremecaja srcanog ritma, narocito kod fibrilacije pretkomora. Tromboze nastaju usled povecanja ateromatoznog plaka i nadovezanog tromba i cesce se javljaju kod dehidratacije, hipotenzije, infektivnih bolesti, karcinoma, disproteinemije, diseminovane

intravaskularne koagulacije i drugih patoloskih stanja. Hiperkoagulabilnost se javlja kao posledica trombocitoze, nakon hirurskih operacija, zbog povreda, blokade arterija i vena, infekcija, zlocudnih tumora, tokom trudnoce ili zbog koriacenja oralnih kontraceptiva. Antikoagulansi nemaju ucinak na vec formirani tromb, vec sprecavaju njegov nastanak, dok je fibrinoliza proces suprotan koagulaciji. Proces fibrinolize jednako je vazan za organizam kao i proces koagulacije. Tromboliza pretstavlja rastvaranje krvnih tromba intravenskom infuzijom aktivatora plazminogena koji aktiviraju fibrinoliticki sistem. Fibrinoliticki sistem se sastoji od proenzima plazminogena koji se uz pomoc plazminogen aktivatora konvertuje u aktivan enzim plazmin. Plazmin razlaze fibrin do rastvorljivih fibrin degradacionih produkata. Inhibicija fibrinolitickog sistema je moguca uz pomoc inhibitora plazminogen aktivatora (PAI-1) i inhibitora plazmina (α2-antiplazmin). Indirektni unutrasnji fibrinolitici se mogu primeniti kao lekovi i delotvorni su pogotovo ako se pacijentu daju relativno brzo nakon formiranja tromba. Takodje, kao fibrinolitici mogu posluziti lizokinaze i streptokinaza koja se dobija iz bakterije beta-hemolitičkog streptokoka. U fibrinolitike(trombolitike) spadaju sledeci lekovi: urokinaza, streptokinaza i alteplaza, anistreplaza. Streptokinaza je protein koji se sintetise u kulturi hemolitickih streptokoka grupe C i vezuje sa proaktivatorom plazminogena, i u tom obliku katalizuje pretvaranje neaktivnog plazminogena u aktivni, sto dovodi do fibrinolize i rastvaranje tromba. Streptokinaza je kod nas najkoriscenija i poseduje poluživot eliminacije 20 minuta. Visoka doza (1,5 milion jedinica) za kratko vreme (15 do 60 minuta infuzije) se danas kod nas rutinski koristi za terapiju akutnog miokardnog infarkta. Nekoliko dana posle davanja streptokinaze ubrzano raste titar antistreptokinaze i ostaje visok sledećih 6 meseci i u ovom periodu ponovljeno davanje streptokinaze nije prakticno zbog potrebe za jako velikim dozama da bi se neutralizovala stvorena antitela na streptokinazu. Primenjuje se intravenski kao spora infuzija, dok se kod bolesnika sa plucnom embolijom moze ubrizgati direktno u plucnu arteriju, a bolesnicima sa akutnim infarktom miokarda u koronarnu arteriju. Osobe koje su prelezale infekciju sa bea-hemolitickim streptokokom moze doci do stvaranja antitela prema streptokinazi, ps dolsxi do rezistencije na streptokinazu. Pocetna doza streptokinaze za intravensku primenu iznosi 250 000 i.j. u toku od 30 minuta, a zatim se nastavlja sa dozom od 100 000 i.j. na 60 minuts za odrzavanje postignutog efekta. Kod akutnog infarkta miokarda doza iznosi 1500 000 i.j. u toku 60 minuta. Intrakoronarno se primenjuje 4000 i.j. na minut, najvise do 280 000 i.j. Iznenadna trombotska okluzija koronarne arterije na terenu rupture aterosklerotskog plaka je osnovni mehanizam nastanka akutnog infarkta miokarda. Trajanje koronarne okluzije kao i razvijenost kolateralne koronarne cirkulacije su glavne determinante velicine infarkta. Kod eksperimentalnih životinja sa koltaralnom cirkulacijom slicnom coveku okluzija od 15 do 30 minuta nece izazavati znacajno ostecenje miokarda. Nekroza moze biti potpuno sprecena ukoliko se postigne reperfuzija u ovom periodu. Sa reperfuzijom posle 45 minuta okluzije strada samo malo podrucije miokarda dok su srednje endokardne i subendokardne zone miokarda jos uvek vijabilne. Duze trajanje okluzije dovodi do progresivnog rasta infarkta i redukcije kolicine miokarda koji se potencijalno moze spasiti od nekroze. Posle 90 minuta u proces celijske smrti je uključeno 40-50% ugrozenog podrucja i manje od polovine miokarda na riziku je jos

uvek vijabilno. Sest sati nakon pocetka kontinuirane ishemije spasavanje miokardnih celija je minimalno. Kod ljudi se trombotski dogadjaji sastoje od multiplih ciklusa okluzije i reperfuzije. Zato je tesko klinicki odrediti tacno trajanje koronarne okluzije. Po kardiospecificnim enzimima, porast njihovog oslobadjanja se narocito zapaza u drugom satu okluzije, nakon toga je porast relativno mali. Fibrinoliticka terapija prekida proces razvoja miokardne nekroze sto ima za posledicu spasavanje vijabilnog miokarda, ocuvanje funkcije miokarda leve komore i kao posledicu bolje prezivljavanje bolesnika. Meta analiza velikih studija koje su uporedjivale fibrinoliticku terapiju sa kontrolom su pokazale redukciju mortalieta od 30 na 1000 bolesnika sa akutnim infarktom miokarda u prvih 6 sati i 20 na 1000 u periodu od 6 do 12 sati od pocetka akutnog infarkta miokarda. Redukcija mortaliteta fibrinolitickom terapijom je najveca kod bolesnika koji zapocnu njeno dobijanje u roku od 1 sata od pocetka simptoma i tu je redukcija mortaliteta do 50%. Ukoliko se fibrinoliza zapocne u prva 2 sata u odnosu na kasnije, posle 2 sata od početka bola u grudima, redukcija mortaliteta je 45% u odnosu na 20%. Da bi smo u praksi dobili potpunu korist u spašavanju života bolesnika sa akutnim infarktom miokarda fibrinolizom, treba je zapoceti što je moguće pre od pocetka simptoma, najbolje u prva 2 sata. Glavna indikazija za ovu terapiju je, upravo akutni infark miokarda, dok su ostale: duboke venske tromboze donjih ekstremiteta i karlice, plucne embolije, akutne tromboze perifernih arterija i tromboze vestackih srcanih valvula. Apsolutne kontraindikacije za primenu streptokinaze su sveza krvarenja, cerebrovaskularni insulti, hiruske intervencije ili trauma u prethodnih 10 dana, invazivni dijagnosticki postupci(punkcije, katetrerizacija srca), arterijska hipertenzija Komplikacije koje ova terapija može da izazove su krvarenja drugih organa, cerebrovaskularnih i gastrointestinalnih. Apsolutne kontraindikacije: podatak o cerebrovaskularnom insultu bilo kada, aktivno internističko krvarenje, smanjena disekcija aorte, neoplazma CNS-a. U relativne kontraindikacije spadaju: insuficijencije bubrega i jetre, endokarditis, starost bolesnika preko 75 godina, kao i dijabetesna retinopatija. Najtezi i najcesci nezeljeni efekti su krvarenja u gastrointestinalnom i urinarnom traktu. U takvim slucajevima treba prekinuti terapiju i uvesti infuziju sveze krvi ili plazme. Alteplaza(tkivni aktivarir plazminogena) je glikoprotein koji aktivira plazminogen direktno u plazmin. Kada se primenjuje intravenski, alteplaza ostaje relativno neaktivna u cirkulaciji. Jednom kada se veže na fibrin aktivira se izazivajući pretvaranje plazminogena u plazmin, što dovodi do otapanja ugruška fibrina. Upotreba alteplaze tokom 90 minuta u bolesnika s infarktom miokarda, unutar 6 sati nakon nastupa simptoma, dovodi do visoke stope rasprostranjenosti leka nakon 60 i 90 minuta, što nadmašuje ostale fibrinolitike. Pri ovom režimu smrtnost je niža nego kod upotrebe streptokinaze. Lečenje alteplazom i 24 sata nakon infarkta ima efekta i može biti koristan. Kod bolesnika sa akutnom plućnom embolijom trombolitički tretman s alteplazom dovodi do brzog smanjenja veličine tromba, smanjenja pritiska u plućnoj arteriji i posledično do očuvanja funkcije srca. Alteplaza se koristi za: fibrinolitičku terapiju kojoj se daje prednost pri akutnom infarktu miokarda za bolesnike u kojih tretman može započeti 6 sati nakon nastupa simptoma,

fibrinolitički tretman pri infarktu miokarda za bolesnike koji će biti lečeni 6 do 12 sati nakon nastupa simptoma, trombolitički tretman pri akutnoj plućnoj emboliji s hemodinamičkom nestabilnošću. Terapijske doze iznose 50mg/h u toku prvog sata, a zatim se nastavlja sa 20 mg/h u toku sledeeca dva sata. Urokinaza je protein, prirodni aktivator fibrinolitickog sistema i kod coveka sa sintetise u bubrezima i izlucuje preko mokrace iz koje je prvobitno izolovan za terapijske potrebe. Direktno pretvaranje plazminogena u aktivni plazmin posredovano je urokinazom. Od streptokinaze se razlikuje jer ima vrlo mali antigenu sposobnost, pa se moze primeniti kod bolesnika koji su alergicni na streptokinazu, kao i to da redje prouzrokuje hemoragijske nezeljene efekte jer poseduje veci afinitet za plazminogen u trombu nego za plazminogen u cirkulaciji. Terapijska doza iznosi 4400i.j./kg/h u toku 12 sati intravenski. Kod bolesnika sa akutnim infarktom miokarda moguca je intra koronarna primena u dozi od 2000 do 24000 i.j./min. Anistreplaza-APSAC predstavlja poboljsanje kinetickih svojstava kompleksa plazminogen-streptokinaza, aktivnom zastitom centra plazminogena. Nakon intravenske primene, anistreplaza je neaktivna, ali se brzo aktivira nakon hidrolize i poseduje fibrinoliticku aktivnost od 4 do 6 sati. U poredjenju sa yrokinazom i streptokinazom cvrsce se vezuje za tromb, bolje prodire u njega i pokazuje jaci tromboliticki efekat. Terapijska doza iznosi 30 i.j. i primenjuje se intravenski u toku pet minuta. Registrovani lekovi streptokinaza – STREPTASE (ZLB Behring Nemacka), alteplaza – ACTYLISE (Boehringer Ingelheim Pharma Nemacka), tenekteplaza – METALYSE (Boehringer Ingelheim Pharma Nemacka)

INHIBITORI FIBRINOLIZE

U kompetitivne antagoniste enzima kji aktiviraju plazminogen sprecavajuci nastanak plazmina spadaju: epsilon-amino-kapronska kiselina i paraaminometilbenzeova kiselina(pamba). Koriste se oralno i parenteralno u stanjima u kojima postoji velika fibrinoliticka aktivnost(hiruska ili akcidentalna trauma, ostecenja tkiva koja su bogata plazminogenom-pluca, kod raznih karcinoma, pretezno prostate). Traneksamska kiselina je po hemijskim sastavu analog amino-kapronske kiseline. Traneksamska kiselina se primenjuje oralno za zaustavljanje pojacane fibrinolize, sa pocetnom dozom od 15 mg/kg, a zatim se lecenje nastavlja sa 30 mg/kg na svakih 6 sati. Aprotinin je proteoliticki enzim koji svoje antihemoragijsko (antifibrinoliticko) delovanje ostvaruje inhibicijom fibrinoliticke aktivnosti plazmina i procesa aktivacije plazminogena I. Koristi se radi smanjenja suvisnog gubitka krvi i potrebe za transfuzijom kod pacijenata kod kojih postoji rizik od gubitka vece kolicine krvi usled krvavljenja koje moze ugroziti zivot (zbog hiperplazminemije i tromboliticke terapije) u toku otvorenih operacija na

srcu sa ekstrakorporalnom cirkulacijom (kardiopulmonalna bypass intervencija na koronarnim arterijama). U Republici Srbiji, trenutno je registrovan samo jedan lek za sistemsku primenu koji sadrzi aprotinin: Trasylol, Bayer Pharma d.o.o., bocica sa 50 ml rastvora za i.v. infuziju koji sadrzi 10.000 kij/ml aprotinina (izrazeno brojem jedinica inaktivacije kalikreina). Medjutim, na osnovu raspolozivih rezultata nekoliko opservacionih (farmakoepidemioloskih) studija i jedne klinicke studije (BART Study) koja je prekinuta iz bezbednosnih razloga, Evropska agencija za lekove (Europen Medicines Agency – EMEA) preporucila je suspenziju marketinske autorizacije parenteralnog aprotinina (povlacenje dozvole za stavljanje ovog leka u promet) u svim zemljama EU gde je ovaj lek registrovan. Nakon detaljne diskusije, Komisija za lekove Evropske agencije (Committee for Medicinal Products for Human Use – CHMP) zakljucila je da odnos korist/rizik pri primeni ovog leka u navedenoj indikaciji vise nije povoljan, jer se pokazalo da potencijalni rizici nadmašuju koristi od njegove primene za pacijente.

ANTIAGREGACIJSKI (ANTITROMBOCITNI) LEKOVI
Agregacija trombocita je bitan faktor u nastajanju ateroskleroze i tromboembolijskih oboljenja. Nakupljeni trombociti na mestu ostecenja krvnog suda stvaraju beli tromb koji predstavlja inicijalnu fazu daljeg razvoja tromboze, sto bi znacilo da primena inhibitora agregacije trombocita moze biti vrlo korisna u profilaksi nastajanja aterosleroticnih i tromboticnih ostecenja krvnih sudova. Funkciju trombocita regulisu tri vrste supstancija: 1. Supstancije koje se stvaraju izvan trombocita i deluju na receptore koji se nalaze na membrani trombocita( kateholamini, kolagen, trombin, prostaciklin); 2. Supstancije koje se stvaraju u trombocitima i deluju na receptore koji se nalaze na membrani trombocita(ADP-adenozin difosfat, prostaglandini D2 i E2, serotonin); 3. Jednjenja koja stvaraju sami trombociti i koja deluju u samom trombocitu( tromboksan A, ciklicni AMP, ciklicni GMP i joni kalcijuma). Na osnovu poznavanja ovih mehanizama razvijeni su sledeci lekovi: 1. acetilsalicilna kiselina( inhibicija metabolizma prostaglandina); 2. tiklopidin(inhibicija agregacije trombocita pod dejstvom ADP-a); 3. abciksimab i tirofiban( blokira receptore IIb/IIIa na trombocitima).

PROSTAGLANDINI I LEUKOTRIJENI

Termina eikosanoidi oznacava fmiliju bioloski aktivnih jedinjenja nastalih u metabolizmu nezasicenih masnih kiselina koje imaju 20 atoma ugljenika (grcki: eicosa=dvadeset) i tri, cetiri ili pet dvogubih veza. To su eikosatrienoicna kiselina, ekiosatetraenoicna kiselina (arahidonska ) i eikosapentaenoicna kiselina. Kod ljudi je najcesca preteca svih eikosanoida arahidonska kiselina, koja se oslobadja iz fosfolipida celijske membrane i drugih celijskih depoa, dejstvom enzima fosfolipaze A2, odnosno fosfolipaze C i/ili D. Arahidonska kiselina, ka nezasicena masna kiselina, unosi se putem hrane i/ili moze nastati iz esencijalne linoleinske kiseline, a u esterifikovanom obliku se nalazi ugradjena u fosfolipidima celijske membrane ili u drugim lipidnim kompleksima. Pod dejstvom fosfolipaza, arahidonska kiselina se moze osloboditiiz membrana clija. Iz oslobodjene arahidonske kiseline, pod dejstvom ciklooksigenaze nasataju prostaglandini, a pod dejstvom lipoksigenaza nastaju leukotrijeni. Stimulacija enzima fosfolipaze A2 dovodi do stvaranja prostaciklina iz fosfolipida membrana. Pored fosfolipaze A2, sledeci kljucni enzim sinteze prostaglandina je cikloksigenaza (COX). Aktivnost ovog enzima se inhibise supstancama koje su slicne aspirinu, a modulacija efekata se vrsi lipidnim hidroperoksidima. Redukcija lipida od hidroperoksi do hidroksi oblika rezultuje formiranjem slobodnih kiseonicnih radikala. Brzina biosinteze prostaciklina posmatrana u odnosu na citav organizam iznosi u proseku 60 pg/kg/min. Kao normalne vrednosti za prostaciklin u literaturi su date vrednosti od 5 ng/l-18 ng/ml (odnosno 0,2 nmol/l-0,5 nmol/l). Koncentracije 6-oksiPGF1α variraju oko 300 ng/l. Dnevno izlucivanje 6-oksi-PGF1α, glavnog metabolita prostaciklina, kreće se oko 400 ng na dan kod zdravih osoba. Kod zena je koncentracija prostaciklina u plazmi veca nego kod muskaraca. Kod oba pola sinteza prostaciklina u tkivima i odgovarajuća koncentracija prostaciklina u krvi opada sa godinama. Glavno mesto sinteze prostaciklina je zid krvnih sudova, posebno intimalni deo. Iako intima predstavlja mali deo suda (oko 5% zida suda), u njoj se sintetise više od 40% prostaciklina koji se formira u citavom zidu suda. Znacaj intime kao mesta sinteze prostaciklina je cak mnogo veći, ako se ima u vidu cinjenica da se 32% PGH2 konvertuje u prostaciklin u intimi, dok je stvaranje u adventiciji manje od 3%. Sinteza prostaciklina siroko varira u razlicitim vaskularnim regionima. Dok se NO oslobadja vise abluminalno (manje intraluminalno), dotle se prostaciklin oslobadja gotovo iskljucivo intraluminalno. Iz ovoga proizilaze i razlike u bioloskim efektima NO i prostaciklina, ali i permisivna asocijacija. Osim toga NO povecava cGMP, a prostaciklin cAMP kao sekundarni glasnik. Raznovrsnost efekata prostanoida objasnjava se postojanjem velikog broja razlicitih receptora koji posreduju u njihovim efektima. Prostaciklin poseduje antitrombocitno, antikoagulantno, profibrinoliticko, vazodilatatorno i citoprotektivno delovanje, dok tromboksan A2 dovodi do agregacije trombocita i vazokonstrikcije. Ova dva eikosanoida imaju bioloski suprotne uloge (fizioloski antagonisti) u regulaciji interakcije izmedju trombocita i zida suda, kao i u formiranju tromba u krvnim sudovima.

Tromboksan je vazokonstriktor i aktivator agregacije, dokje prostaciklin vazodilatator i inhibitor agregacije.

ACETILSALICILNA KISELINA

Acetilsalicilna kiselina pripada nesteroidnim antiinflamatornim lekovima iz grupe salicilata. Deluje antiinflamatorno, analgeticki, antipireticki i antiagregacijski. Mehanizam dejstva je inhibicija enzima ciklooksigenaze 1 i 2 (COX-1 i COX-2) i supresija endogene biosinteze prostaglandina E2, najvaznijih medijatora inflamacije, bola i hiperpireksije. Inhibicijom ovog enzima blokirana je produkcija i tromboksana, proagregacijske supstance, ciji rezultat je antiagregacijsko dejstvo ovog leka. Svojim antiinflamatornim dejstvom acetilsalicilna kiselina redukuje i ublazava simptome i znakove reumatskih bolesti, otklanja i smanjuje bolove umerene jacine i snizava povisenu telesnu temperaturu. Antiagregacijskim dejstvom deluje preventivno i sprecava tromboembolijske komplikacije kod kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti. Posle peroralne primene acetilsalicilna kiselina se dobro resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi se postize za 1-2 sata. Dobro se distribuise u tkiva i telesne tecnosti organizma, u visokom postotku se vezuje za proteine plazme i izlucuje se urinom. Indikacije za primenu acetilsalicilne kiseline su: - Reumatske bolesti (akutna reumatska groznica, reumatoidni artritis, ankilozirajuci spondilitis, osteoartritis); - reumatska i nereumatska inflamatorna oboljenja mekih tkiva (periartritis, burzitis, miozitis, tendinitis); - kao analgetik za otklanjanje i redukciju bolova umerene jacine (glavobolja, zubobolja, mialgije, artralgije); - kao antipiretik za redukciju povecane telesne temperature razlicite etiologije (virusne i bakterijske infekcije, maligne bolesti); - kao antiagregacijski lek za prevenciju morbiditeta i mortaliteta kod sledecih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti i poremecaja (stabilna i nestabilna angina pektoris, akutni infark miokarda, prevencija sekundarnog infarkta miokarda, mozdani insulti i tranzitorni ishemicni ataci, prevencija okluzije arterijskih graftova - bypass koronarnih arterija, profilaksa tromboembolija posle hirurskih intervencija). Medjutim, primena acetilsalicilne kiseline u cilju primarne prevencije koronarne bolesti jos nije u potpunostu dokumentovana, dok je u cilju sekundarne prevencije kod osoba

koje su izlozene riziku od infarkta imokarda, acetilsalicilna kiselina definitivni smanjuje incidencu tromboze koronarnih arterija. Tokom studije, pokazano je da unosenje 325mg acetilsalicilne kiseline svakog drugog dana smanjuje incidencu infarkta za 40% u odnosu na kontrolnu gruou. DOZIRANJE I NACIN PRIMENE Tablete acetilsalicilne kiseline uzimaju se peroralno. Kod dece, zbog rizika od nastanka Reyeovog sindroma acetilsalicilna kiselina se danas ne koristi kao antipiretik i analgetik. Upotreba je ekstremno ogranicena, tako da se koristi samo kod juvenilnog reumatoidnog artritisa i akutne reumatske groznice u dozi od 80 do 100 mg/kg tezine dnevno, u 5-6 podeljenih doza. Kod odraslih standardna analgeticka i antipireticka doza je 0,3-0,9 g (1-3 tablete), svakih 4-6 sati, najvise 4 g dnevno. Za akutne reumatske bolesti dnevna doza je 4-8 g, u 4-6 podeljenih doza, a za hronicne muskuloskeletne bolesti ioboljenja zglobova dovoljna je doza od najvise 5,4 g dnevno, u 4-6 podeljenih doza. Antiagregacijska doza je 100-300 mg dnevno. Najcesci nezeljeni efekti su na gastrointestinalnom traktu (muka, epigastricni bol, dispepsija, povracanje, nadrazaj zeludacne sluzokoze, u vecim dozama erozivni gastritis sa ulceracijama, hematemezom i melenom). Od alergijskih reakcija mogu se javiti urtikarija, osip koze, retko bronhospazam i anafilakticki sok. Veće doze mogu dovesti do hipoprotrombinemije i krvarenja, ostećenja jetre i bubrega. Najozbiljniji nezeljeni efekat je pojava Reyeovog sindroma kod dece, koji moze biti fatalan. Zbog ovoga se danas acetilsalicilna kiselina kod dece do 14 godina ne koristi kao analgetik i antipiretik i upotreba je strogo ogranicena na juvenilni reumatoidni artritis i reumatsku groznicu. Akutno trovanje salicilatima nastaje usled predoziranja, simptomi su mucnina, povracanje, zujanje u usima, poremecaj vida i sluha, glavobolja, vrtoglavica, konfuzija, hiperventilacija, groznica, uznemirenost, ketoza, respiratorna alkaloza, metabolicka acidoza, depresija CNS, poremecaj disanja, kardiovaskularni kolaps, koma. Terapija ukljucuju gastricnu lavazu, adsorbense, korekciju acidoze, hipokalijemije, dehidracije i hiperpireksije. Najefikasniji su alkalna diureza, hemodijaliza ili hemoperfuzija. Salicilizam ili hronicna umerena intoksikacija nastaje posle ponovljenog uzimanja vecćih doza. Simptomi su vrtoglavica, zujanje u usma, glavobolja, gluvoca, znojenje, muka, povracanje, mentalna konfuzija. Simptomi su reverzibilni, lek se ukida ili se redukuje doza. INTERAKCIJE Acetilsalicilna kiselina povecava koncentracije u plazmi i efekte sledecih lekova: kumarinskih antikoagulanasa, tolbutamida, hlorpropamida, fenitoina, valproinske kiseline, nesteroidnih antiinflamatornih lekova i metotreksata. Dejstvo salicilata pojacavaju acetazolamid, metoprolol, amonijum hlorid i alkohol, dok kortikosteroidi smanjuju njihovu koncentraciju u plazmi.

Acetilsalicilna kiselina redukuje farmakolosku aktivnost spironolaktona, kompetuje sa penicilinom G za renalnu tubularnu sekreciju i redukuje urikozurični efekat sulfinpirazona i probenicida.

Slika5. Acetilsalicilna kiselina-Aspirin

KLOPIDOGREL I TIKLOPIDIN
Klopidorel i tiklopidin smanjuju agregaciju trombocita inhibisuci delovanje ADPa u ovom procesu. Ovi lekovi ireverzibilno inhibisu vezivanje ADP-a za njegove receptore, ali nemaju dejstva na metabolizam prostaglandina.. Klinickaispitivanja su pokazala da je tiklopidin efikasan u sprecavanju vaskularnih komplikacija kod bolesnika sa prolaznim ishemickim napadima, apopleksijom i nestabilnom anginom pektoris. Slicni efekat ima i klopidogerl. Klopidogrel (Zylt, Pigrel, Plavix) - sinergisticki djeluje s acetilsalicilnom kiselinom na inhibiciju trombocita. Maksimalni ucinak se postize uz dozu zasicenja od 300 mg za 6 sati, a uz 600 mg za 2 sata. Kao i kod acetilsalicilne kiseline, ucinak je ireverzibilni i trombociti «oporavljaju» svoju funkciju za 7-10 dana od posljednje doze klopidogrela. Nakon 9 meseci kombinacija klopidogrela sa acetilsalicilnom kiselinom kod bolesnika s akutnim koronarnim sindromom, smanjuje se smrtnost, infarkt miokarda ili mozdani udar za 20% u uporedjenju sa primenom samo acetilsalicilne kiseline. Kombinacija se pokazala korisnom kod bolesnika sa ugradjenim stentom. Optimalna trajanje terapije jos uvek nije jasno utvrdjena.

Klopidogrel moze izazvati razvoj gastrointestinalnih nuspojava ili osipa. Istovremena primjena acetilsalicilne kiseline povecava ucestalost velikih, ali zivotno neugrozavajucih krvarenja za 1%. Tiklopidin (Tagren) – danas se sve manje primenjuje kod nas i u svetu zbog znacajnih nuspojava (gastrointestinalne, hematoloske-neutropenija u 2,4% bolesnika). Primenjuje se samo u rietkim slucajevima nepodnosenja klopidogrela, a primena zahteva hematoloske kontrole svake 2 nedelje tokom prvog meseca terapije.

BLOKATORI TROMBOCITNIH RECEPTORA IIb/IIIa

U novu klasu lekova, koji blokiraju trombocitne receptore za integrin i druge agregacijske supstancije, spadaju: abciksimab i tirofiban. Abciksimab je monoklonsko antitelo koje blokira receptore IIb/IIIa. Kod izvodjenja angioplastike i arterektomije, abciksimab se koristi zajedno sa aspirinom i heparinom u dozi od 0.25mg/kg na 10 minuta pre posetka hiruske operacije. Tirofiban sadrzi sekvenciju aminokiselina koja sluzi za raspoznavanje receptora IIb/IIIa na trombocitima.

DIPIRIDAMOL

Dipiridamol inhibira agregaciju trombocita, prvenstveno inhibisuci fosfodiesterazu i time povecava kolicinu ciklicnog AMP-a. U praksi se kombinuje sa acetilsalicilnom kiselinom i time dobija efikasnija zastita od tromboza. Ova kombinacija pruza vise efekaa jer ovi lekovi deluju razlicitim mehanizmima na povecanje kolicine ciklicng AMP-a u trombocitima: inhibicijom sinteze tromboksana acetilsalicilna kiselina omogucuje da prostaciklin svojim dejstvom povisi kolicinu ciklicnog AMP-a, a dipiridamol to cini inhibicijom fosfodiesteraze-enzuma koji razgradjuje ciklicni AMP. Ova kombinacija se koristi kod lecenja hronicne koronarne insuficijencije, profilakse i lecenja srcanog infarkta.

SISTEMSKI HEMOSTATICI
Sistemski hemostatici su lekovi koji se mogu primeniti parenteralno u cilju zaustavljanja krvarenja. U tu grupu lekova spadaju: vitamin K, faktori iz plazme(faktor VIII, faktor IX), fibrinogen i dezmopresin.

VITAMIN K

Vitamin K je poznat kao koagulacijski (K u nazivu), odnosno antihemoragicni vitamin, jer ima vaznu ulogu u zgrusavanju krvi. Nedostatak ovog vitamina moze rezultovati raznim hemoragicnim bolestima. Vitamin K se ubraja u liposolubilne vitamine. U prirodi se nalazi u dva oblika: kao K1 i kao K2, a sintetskim putem dobijeni su K3, K4 i K5. K1 unosimo u organizam putem hrane, dok K2 sintetišu bakterije iz grupe koli u tankom crevu. Ovaj vitamin je nestabilan u alkalijama i na svetlu. Apsorpciju vitamina K pomaze neomicin, a odmazu mineralna ulja, X-zracenje i radijacija, dok neki antibiotici unistavaju crevne bakterije koje proizvode vitamin K. Zdrava odrasla osoba moze dovoljno vitamina K uneti hranom ili sintezom menakinona (K2) pomoću bakterija u crevima. Prirodni izvori se: kupus, karfiol, prokelj, spanac, kopriva, indijska lucerka (alfafa), paradajz, grasak, soja, sargarepa, krompir, dzigerica, biljna ulja, riblje ulje, mleko, sir, zumance, alge. Nalazi se u jetri, kravljem mleku, zumancetu i zitaricama. Vitamin K je neophodan za pokretanje sinteze cetiri najvaznija faktora koagulacije: protrombina, faktora VII, IX I X i cini znacajan faktor za sprecavanje krvarenja. Neki proteini ,vazni za normalan metabolizam kostiju, od kojih zavisi unos kalcijuma u kosti, takodje su zavisni od vitamina K. Dnevne potrebe vitamina K su jako male. Smatra se odgovarajucim ako odrasla osoba uzima oko 300 µg. Hipovitaminoza : Bakterije stalno sintetisu vitamin K u gastrointestinalnom traktu tako da manjak vitamina K nastaje retko samo zato sto ga nema u hrani, osim kod novorodjencadi pre nego sto se u njih razvije intestinalna bakterijska flora. Kod novorodjencadi postoji fiziološka hipovitaminoza pa se u porodilistima daje K1 neposredno posle porodjaja. Međutim, do manjka vitamina K cesto dolazi usled slabe apsorpcije masti iz gastrointestinalnog trakta, zbog toga sto se vitamin K, koji je liposolubilan, apsorbuje iz creva zajedno sa mastima. Jedan od najcescih uzroka manjka vitamina K u organizmu je nesposobnost jetre da sekretuje zuc u gastrointestinalni trakt (sto nastaje ili zbog opstrukcije zucnih kanala ili zbog bolesti jetre), jer kod nedostatka zuci nema adekvatne digestije i apsorpcije masti, pa se zato smanuje i apsorpcija vitamina K. Zato se vitamin K daje injekcijom svim pacijentima sa bolesnom jetrom ili zacepljenim zucnim kanalima pre izvodjenja ma koje hirurske operacije. Manjak vitamina K se javlja i kod celijacne bolesti, kolitisa, tropskog sprua (osnovni poremećaj kod ovih bolesti je poremećena apsorpcija masti). U slucaju nedostatka vitamina K dolazi do pada protrombina u krvi, a time i poremecaja koagulacije i krvavljenja bilo spontanim ili kao posledica povreda.

Hipervitaminoza: Uopsteno, vitamin K se dobro podnosi, nije toksican ni u velikim dozama vecim cak i 500 puta od osnovnih doza. Intravenska primena moze izazvati probleme sa disanjem, bolove u grudima, kardiovaskularni kolaps.

Vitamin K se primenjuje u sledecim indikacijama: 1.Hemoragija ili pretece krvarenje- usled primene kumarinskih i indandionskih antikoagulantnih lekova. Cesce se primenjuje fitonadion zbog brzeg dejstva. 2.Hemoragicna bolest novorodjencadi- preporucuje se profilakticka primena fitonadiona u dozi od 500 mikrograma dnevno u toku 7 dana i najzad 500 mikrograma na svakih deset dana, sve do 26 nedelje starosti. 3.Hipoprotrombinemija usled sindroma crevne malapsorpcije- Kod bolesnika sa vestackim srcanim valvulama koji su na produzenoj antikoagulantnoj terapiji, a kod kojih se kao nezeljeni efekti pojave hemoragije, primena vitamina K je kontraindikovana iz dva razloga: prvo, potrebno je 3 do 5 sati do punog nastupanja njegovog dejstva; drugo, primena vitamina K cini bolesnika skoro rezistentnim na oralnu antikoagulantnu terapiju sledecih nekoliko nedelja. Nezeljeni efekti si hiperbilirubinemija i kernikterus ako se kod novorodjenceta ili kod majkeaplikuju velike doze vitamina K

FAKTORI KOAGULACIJE
Faktori koagulacije u krvi se nalaze u neaktivnom obliku i u slucaju ostecenja krvnog suda, kaskadno se aktiviraju i dovode zajedno sa trombocitima do stvaranja koaguluma. Vecinom imaju nazive, ali uobicajeno je dase predstavljaju numericki, rimskim brojevima od I do XIII, s tim sto se termin VI ne upotrebljava. Nedostatak faktora koagulacije dovodi do krvarenja. Spontana krvarenja nastaju kada se aktivnost ovih faktora smanji na samo 5% od normalnih vrednosti. Nedostatak faktora VIII (klasicna hemofilija, hemofilija A) i nedostatk faktora IX( Christmasova blest, hemofilija B) cine 95% svih naslednih defekata koagulacije. Spravljene su koncentrisane frakcije plazme za lecenjeovih poremecaja, ali upotrebu ovih frakcija otezava opasnost od virusnog hepatitisa i sindroma imunodeficijencije (AIDS).

Faktor VIII
U terapiji se koristi koncentrat faktora VIII ili rekombinantni faktor VIII ili skraceno rFVIII. Faktor koagulacije VIII je specificni protein u sistemu koagulacije sa funkcijom kofaktora zajedno sa faktorom IX pri aktivaciji faktora X. Aktivirani faktor Xa u prisutnosti faktora Va, negativno naelektrisanih fosfolipida i kalcijuma pretvara protrombin u trombin. Na kraju trombin uzrokuje pretvaranje fibrinogena u fibrin, a zahvaljujući fibrinu nastaje krvni ugrusak koji zaustavlja dalje krvarenje. Rekombinantni faktor VIII je glikoprotein sintetisan i proizveden metodom genskog inzenjeringa; rekombinacijom DNK molekula. Namenjen je lecenju i prevenciji akutnih epizoda krvarenja u bolesnika s naslednim nedostatkom faktora zgrusavanja VIII

(hemofilija A). Koristi se i za lecenje von Willebrandove bolesti, daje se preventivno bolesnicima s hemofilijom A tokom bilo koje hirurske intervencije.

Faktor IX
U pitanju je visoko procisceni koncentrat faktor IX koji samo u tragovima sadrzi faktore II, VII i X. Ljudski faktor koagulacije IX je glikoprotein kog cini 415 aminokiselina, ima relativnu molekulsku masu od 57 000. Koristi se u terapiji i sprecavanju krvarenja uzrokovana naslednim ili stecenim nedostatkom faktora IX (hemofilija B, hemofilija B s inhibitorom faktora IX, steceni nedostatak faktora IX nakon spontanog nastanka inhibitora faktora IX).

FIBRINOGEN
Fibrinogen je protein krvne plazme velike molekulske mase (340.000) i koncentracije u krvi oko 7 g/dL, sintetise se (kao i većina faktora koagulacije) u jetri i aktivira se pod dejstvom trombina. Trombin razlaze molekul fibrinogena na 4 peptida (monomera). Monomeri fibrina se medjusobno povezuju gradeci fibrinsku mrezu. U ranoj fazi povezivanja (polimerizacije) monomeri fibrina su povezani samo slabim vodonicnim vezama, zato je i krvni ugrusak u pocetku slab. Pod uticajem faktora XIII (faktor stabilizacije fibrina) dolazi do stvaranja jakih kovalentnih veza i do stabilizacije krvnog ugruska. Inace ovaj faktor se aktivira pod dejstvom trombina. Fibrinogen, spravljen od ljudske krvi, odicno sadrzi oko 15% antihemofilno globulina. Indikacije za primenu fibrinogena su krvarenja koja su posledica fibrinolitickog sindroma posle porodjaja, posle operacije na plucima, pankresu i prostati, kao i posle operacije karcinoma. Registrovani lekovi: aprotinin – TRASYLOL (Bayer Healthcare Nemačka), fitomenadion – KONAKION MM (F. Hoffmann la Roche Švajcarska), faktor VIII – BERIATE P (ZLB Behring Nemačka), EMOCLOT (Kedrion Italija), HAEMOCTIN SDH (Biotest Pharma Nemačka), OCTANATE (Octapharma Švedska), OCTANATE (Octapharma Pharmazeutika Austrija), OCTANATE (Octapharma S.A.S. Francuska), antiinhibitorski kompleks faktora VIII – FEIBA TIM 4 (Baxter Austrija), faktor IX – AIMA FIX (Kedrion Italija), IMMUNINE (Baxter Austrija), OCTANINE F (Octapharma Pharmazeutika Austrija), faktor VIII, von-Willebrand-ov faktor – HAEMATE P (ZLB Behring Nemačka), IMMUNATE (Baxter Austrija), WILATE (Octapharma Pharmazeutika Austrija), eptakog alfa – NOVOSEVEN (Novo Nordisk Danska).

LOKALNI HEMOSTATICI

Lokalna hemostaza postize se primenomlekova koji prouzrkuju koagulaciju krvi na mestu aplikacije, ili sluze kao matriks koji olaksava mehanizam koagulacije. Mnogi od ovih lekova se resorbuju sa mesta aplikacije, pase zbog toga nazivaju i apsorptivni hemostatici u koje spadaju: 1.Fibrinska pena- sastoji se od fibrina ljudske krvi i aplikuje se lokalno u cilju zaustavljanja sitnih krvarenja koja se savovima i ligaturama ne mogu zaustaviti(kod operacija na jetri, plucima, bubregu i prostati). 2. Gelatinski sundjer-nspravljen je u obliku tampona od sterilne denaturisane gelatine. Koristi se za lokalno zaustavljanje parenhimatoznih krvarenja, kao i kod neurohiruskih operacija. 3. Oksidisana celuloza(Surgicel)-napravljena je od oksidisane regenerisane celuloze u obliku sterilnih cevcica. Posle lokalne aplikacije, oksidisana celuloza brzo zaustavlja krvarenje i ne ometa proces epitelizacije. 4.Trombin-enzim iz krvi koji pretvara fibrinogen u fibrin. Spremljen je u obliku praska ili rastvora koji se sme aplikovati samo lokalno. 5.Ornipresin (ornitin-vazopresin)-snazan vazokonstriktor koji deluje na periferne krvne sudove. Primenjuje se lokalno ili se ubrizgava u odredjeno tkivo u kome postoji krvarenje. Moze se koristiti i kao dodatak rastvorima lokalih anestetika. Terapijske doze su 5-10i.j., dok su kontraindikacije koronarna insuficijencija i graviditet.

HEMIN(ili hem)
Hemoglobin je metaloprotein za prenos kiseonika koji sadrzi gvozdje i nalazi se u crvenim krvnim zrncima. Hemoglobin prenosi kiseonik iz pluća u ostale delove tela, kao sto su na primer misici i povecava prenosni kapacitet za kiseonik u litru krvi sa 5 na 250 ml/l. Hemoglobin ima i kljucnu ulogu i pri prenosu CO2 i vodonikovih jona. Ime hemoglobin sastoji se od reci hem i globin, i na taj nacin pokazuje da je hemoglobin globularni protein koji sadrzi hem grupu. Hem grupa se sastoji od organskog dela i atoma gvozdja koji je odgovoran za vezivanje kiseonika. Kod ljudi, hemoglobin se sastoji od cetiri proteinske podjedinice. Svaka podjedinica se sastoji od proteinskog lanca koji je vezan sa neproteinskom hem grupom. Svaki proteinski lanac se uredjuje u alfa-heliks. Atom gvozdja u hem grupi vezuje se sa cetiri atoma azota u sredistu porfirinskog prstena. Isti atom moze da stvori i dve dodatne veze, po jednu sa svake strane ravni hema. Ta vezivna mesta se zovu peto i sesto koordinaciono mesto. Oksidacioni broj atoma gvozdja u hemu moze biti +2 i +3. Analogni oblici hemoglobina se zovu ferohemoglobin i ferihemoglobin. Ferihemoglobin se jos zove i methemoglobin. Samo hemoglobin oksidacionog stanja +2 moze vezati kiseonik. Hemoglobin se sastoji od cetiri peptidna lanca, pa u molekulu postoje cetiri mesta na kojima se moze vezati kiseonik, jer svaki lanac sadrzi jedan hem. Cetiri polipeptidna lanca su vezana jedan za drugi vodoničnim vezama i hidrofobnim interakcijama.

Hemoglobin A, glavni hemoglobin kod odraslih, sastoji se od dva para medjusobno jednakih lanaca koji se zovu α- lanci, tj. β- lanci. Ovi lanci mogu doci u dodir na dva nacina: α1β1 i α2β2. Pojedinacna građa hemoglobina A se oznacava kao α2β2.[2] Trodimenzionalnu strukturu hemoglobina A su odredili Maks Peruc i njegovi saradnici. Rendgenostrukturnom analizom je utvrdjeno da je molekul hemoglobina gotovo kuglast, precnika 5,5 nm. Cetiri lanca su tetraedarski rasporedjena. Hemovi su smesteni u procepima blizu povrsine molekula, po jedan u svakoj podjedinici. Cetiri vezivna mesta za kiseonik su medjusobno veoma udaljena. Svaki α-lanac je u kontaktu sa oba β- lanca, dok je izmedju dva α- lanca i dva β- lanca malo interakcija. Hem je slaborastvorljiv u vodi, pa se zato koristi u obliku svoje soli sa argininom(heminarginat) koja je hidrosloubilna. Hem-arginat ima antiporfirogeno dejstvstvo, pa je najvaznija indikacija za promenu hemina hepaticna porfirija, gde postoji poremecaj sinteze hema. U ovoj bolesti, intravenska primena hem-arginata je najefikasniji nacin lecenja. Terapijska doza hemina iznosi 3mg/kg telesne mase dnevno u obliku spore intravenske infuzije u trajanju od najmanje cetiri, ali ne vise od sedam dana. Po zavrsenoj infuziji vena se po pravilu ispira desetak minuta cistim sonim fizioloskim rastvorom. Kao nezeljeni efekat javlja se bol na mestu infuzije, a ponekad je moguc i tromboflrbitis.Moguci su i prolazni poremecaji koagulacije, dok predoziranje moze prouzrokovati prolaznu insuficijenciju bubrega. Jedina poznata kontraindikacija je preosetljivost prema hem-arginatu.

Slika 6. Struktura hemoglobina

Slika 7. Struktura hem grupe

ZAKLjUČAK

Hemostaza predstavlja slozen fizioloski proces neophodan za normalno funkcionisanje organizma. Vaznost ovog procesa ogleda se u cinjenici da je adekvatna cirkulacija krvi preduslov za odrzavanje stalnih uslova oko celija tkiva i omogucavanje normalnih fizioloskih procesa u njima. Tecno stanje krvi neophodno je za normalan protok krvi i kroz najsitnije kapilare sto omogucava adekvatnu prokrvljenost i u skladu sa tim normalnu fiziolosku funkciju organa i tkiva. Krv se u tecnom stanju odrzava zahvaljujuci interakcijama izmedju krvnih sudova, trombocita, faktora koagulacije i fibrinolize i njihovih inhibitora, a ove interreakcije su sa druge strane preduslov adekvatnog zaustavljanja krvarenja nakon povrede krvnog suda. Savremena shvatanja opisuju hemostazu kao dinamican proces u kome postoji ravnoteza izmedju trombocita i faktora koagulacije koji sprecavaju krvarenje sa jedne, i fibrinolitickog sistema i inhibitora koagulacije koji onemogucavaju nastanak tromboza sa druge strane. Koagulacija predstavlja komponentu normalne hemostaze koju cini skup enzimskih reakcija. U krvi se nalaze koenzimi, odnosno neaktivni faktori koagulacije, od kojih se svaki, preko niza kaskadnih reakcija pretvara u enzim (aktivni faktor), koji aktivira sledeci neaktivni faktor sve do krajnje reakcije pretvaranja fibrinogena u fibrin. Ovo je teorija koja je malo modifikovana jer je dokazano da faktori V, VIII i kininogen velike molekulske tezine nisu enzimi vec kofaktori, koji ubrzavaju dejstvo faktora XIIa, Xa, IXa i kalikreina; dok se u koagulacionoj kaskadi stvaraju tri kompleksa sa enzimskim

delovanjem FIXa-fosfolipid-FVIIIa-Ca++, FXa-fosfolipid-FVa-Ca++ i FVIIa-TF-Ca++. Shvatanje koagulacije je tokom 20-og veka proslo kroz vise faza. Početkom ovog veka je postojala teorija koagulacije koja se zasnivala na interreakcijama cetiri faktora: protrombina, fibrinogena i jona Ca koji se nalaze u plazmi i trombokinaze (tromboplastin, odnosno tkivni faktor (TF), po savremenoj nomenklaturi), koja se nalazi u trombocitima i leukocitima. Oslobađanje TF-a dovodi do aktivacije koagulacije i stvaranja tromba. Dva najvaznija poremecaja hemostaze su krvarenje i tromboza. Dok se inhibicijom hemostaze dolazi do spontanog krvarenja, stimulacijom hemostaze prouzrokuje stvaranje tromba. U lekove koji menjaju koagulabilnost krvi ubrajamo: ~Antiagregacijske lekove koji deluju na inhibiciju trombocita i time zaustavljaju stvaranje tromba. ~Antikoagulantnelekove koji zaustavljaju proces koagulacije krvi i zaustavljaju stvaranje crvenog tromba. ~Fibrinolitici prouzrokuju rastvaranje vec stvorenog tromba. ~Sistemski i lokalni hemostatici. Antiagregacijski lekovi: Nakupljeni trombociti na mestu ostecenja krvnog suda stvaraju beli tromb koji predstavlja inicijalnu fazu daljeg razvoja tromboze. Funkciju agregacije trombocita regulisu tri vrste supstancija: 1. Supstancije koje se stvaraju izvan trombocita i deluju na receptore koji se nalaze na membrani trombocita( kateholamini, kolagen, trombin, prostaciklin); 2. Supstancije koje se stvaraju u trombocitima i deluju na receptore koji se nalaze na membrani trombocita(ADP-adenozin difosfat, prostaglandini D2 i E2, serotonin); 3. Jednjenja koja stvaraju sami trombociti i koja deluju u samom trombocitu( tromboksan A, ciklicni AMP, ciklicni GMP i joni kalcijuma). Na osnovu poznavanja ovih mehanizama razvijeni su sledeci lekovi: 4. acetilsalicilna kiselina( inhibicija metabolizma prostaglandina); 5. tiklopidin(inhibicija agregacije trombocita pod dejstvom ADP-a); 6. abciksimab i tirofiban( blokira receptore IIb/IIIa na trombocitima).

Antikoagulantni lekovi: U antikoagulantne lekove spadaju: 1.Inhibitori biosinteze protrombina, deluju na smanjenje nivoa faktora koagulacije svih faktora cija sinteza zavisi od vitamina K. Drugacije se nazivaju oralni antikoagulansi, jer se primenjuju iskljucivo oralnim putem. Ovde spadaju sledeci lekovi: 1.derivati kumarina: a)etil-biskumacetat, b)acenokumarol, c)fenprokumon,

d)fepromaron, e)varfarin-natrijum 2.derivati indandiona: a)fenindion. 2. Heparin-predstavlja mesavinu jako kiselih mukopolisaharida koji se, zajedno sa histaminom i serotoninom nalazi u granulama mastocita. Iskljucivo se primenjuje intravenski, a redje potkozno. Fibrinolitici: Fibrinolitici mogu da otklone vec stvoreni tromb kako bi se odrzavala intaktnost vaskularnog sistema. Kao fibrinolitici koriste se sledeci lekovi: streptokinaza, urokinaza, alteplaza, anistreplaza. Sistemski i lokalni hemostatici: Sistemski hemostatici su lekovi koji se mogu primeniti parenteralno u cilju zaustavljanja krvarenja. U tu grupu lekova spadaju: vitamin K, faktori iz plazme(faktor VIII, faktor IX), fibrinogen i dezmopresin. Lokalna hemostaza postize se primenomlekova koji prouzrkuju koagulaciju krvi na mestu aplikacije, ili sluze kao matriks koji olaksava mehanizam koagulacije. Mnogi od ovih lekova se resorbuju sa mesta aplikacije, pase zbog toga nazivaju i apsorptivni hemostatici u koje spadaju: fibrinska pena, gelatinski sundjer, oksidisana celuloza, trombin, ornipresin i hemin.

LITERATURA
1.FARMAKOLOGIJA, Vladislav M.Varagić, Milenko P.Milošević, Beograd, 2008.godina 2.MEDICINSKA FIZIOLOGIJA, dr med. nauka VM. Mujovic, Beograd, 2004.godina

3. http://www.akutni-koronarni-sindrom.org/aks2006/aks2006_03.pdf FIBRINOLITIČKA TERAPIJA AKUTNOG INFARKTA MIOKARDA M. Tomašević, D. Đorđević Radojković, N. Božinović, G. Koraćević, A. Stojković, S. Apostolović, S. Šalinger, Z. Perišić, J. Glasnović, M. Živković, M. Pavlović, Klinika za kardiovaskularne bolesti KC Niš 4.http://209.85.129.132/search? q=cache:rOxZDSyLCpYJ:www.tmg.org.rs/v290411.htm+inhibitori+trombin a&cd=2&hl=sr&ct=clnk TREATING TOMBOSIS IN THE 21ST CENTURY (Tretman tromboze u 21 veku) The New England Journal of Medicine, 2003; 349: 1762-1764. Miljan Jović i Ljiljana Jović 5. http://www.med.bg.ac.yu/dloads/postdiplomskan/dragan%20djuric %20bmr.pdf MEHANIZMI REGULACIJE VASKULARNOG TONUSA I FLUIDNOSTI KRVI Prof. dr Dragan Đurić, Katedra za fiziologiju Medicinskog fakulteta u Beogradu 6. http://www.zkf.hr/ANTITROMBOCITNATH.htm ANTITROMBOCITNA TERAPIJA NAKON KORONARNE OKLUZIJE dr. Hana Kalinić-Grigorinić 7. http://www.alims.gov.rs/lat/servisi/aprotinin.pdf INFORMACIJE ZA ZDRAVSTVENE STRUČNJAKE Evropska agencija za lekove (EMEA) preporučuje suspenziju dozvole za stavljanje u promet svih lekova koji sadrže aprotinin i primenjuju se sistemski 8. http://www.med.bg.ac.yu/dloads/endokrina/25_Starcevic.pdf EIKOSANOIDNI SISTEM,Vesna P. Starcevic 9. http://www.galenika.co.yu/proizvod.asp?sifra=FGL0373 10. http://www.stetoskop.info/antikoagulansi-b13-bs215-p90-nc1-book.htm 11. http://www.stetoskop.info/antihemoragici-b13-bs112-p90-nc1-book.htm 12. http://www.zkf.hr/varfarin.htm

13. http://sr.wikipedia.org/sr-el/Згрушавање_крви

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->