Univerzitet „Sv.

Kiril i Metodij“- Skopje Filozofski fakultet institut za defektologija

GENSKI MUTACII
(seminarska rabota)

izrabotil:
Ana Petkovska

mentor:
Doc. d-r Vladimir Trajkovski

Kumanovo, maj 2005

1

.................................................10 2 .........3 3...........................................................................9 8.................... INSERCIJA I DELECIJA.........................SODR@INA: 1................................................................ STAPKA NA NUKLEIDNI SUPSTITUCII..... SINONIMNI I NESINONIMNI SUPSTITUCII......7 7............................3 5................................................................... ZAKLU^OK....... GENSKI MUTACII................................... SUPTITUCIONI MUTACII...................................................................................... KORISTENA LITERATURA.....................................................3 4.................................................................................................................2 2...........VOVED...............................................6 6............

U~estvoto na mutacijata vo posebni geni e razli~na i kaj posebni ~ove~ki geni iznesuva 10¯⁵. (2) Toa e slo`en proces i ~esto ima {tetno nego korisno dejstvo. (1) Promena na redosledot na nukleotidite vo DNK koi se trajno zadr`uvaat i se prenesuvaat vo narednata generacija na }elii se vikaat mutacii. „makromutacii“). (3) Mutaciite mo`at da se klasificiraat spored razli~ni kriteriumi. (2) 3 . t. 2. (2) Mutacii pretstavuvaat osnoven izvor na genetskata varijabilnost na populacijata. Mutacii se odvivaat vo site organizmi i kletki. na primer. Mutaciite ~esto se reverzabilni A–›a i a–›A. koi koga }e se najdat vo homozigotna sostojba imaat letalno ili {tetno dejstvo. Golem broj na lu|e nosat skrieni mutacii od recesiven karakter. fizi~ki zastoj vo hromozomot ili hemiska modifikacija golem ili mal broj na nukleotidi vo DNK koi predizvikuvaat razli~ni mutageni agensi. site hromozomi ili pak hromozomski garnituri. gre{ki vo tekot na replikacijata na DNK.razli~ni promeni vo sostavot na nukleotidite na poedine~ni geni. kako normalno funkcionirawe na organizmot i vo interakcija na organizmot so `ivotnata sredina. edna mutacija na 100 000 delbi na kletki. Procesite na mutacii se odvivaat na razli~no nivo na organizacija na nasledniot materijal na organizmot. ili razni nepravilnosti koi se slu~uvaat vo tekot na procesot na sozdavawe na gameti. a toa se vsu{nost naslednite promeni vo struturata na genskiot materijal. Bez mutacii procesite na evolucija ne bi bile mo`ni.promeni koi vklu~uvaat genski sostav. (2) Pri~initeli za mutacii mo`e da bidat. i hromozomski mutacii (ili „ekstragenski“. Genite spontano se menuvaat vo alelni formi so brzina konstantna za sekoj lokus i taa mo`e da e razli~na od eden gen do drug. VOVED Terminot mutacii poteknuva od latinskiot zbor mutare-menuvawe. no tie naj~esto de delat spored goleminata na genetskiot materijal koj e vklu~en vo promenata i toa na dve golemi grupi: genski mutacii (ili „to~kasti“.e. Se misli deka imaat va`na uloga vo predizvikuvawe na mnogu bolesti.1. „intragenski“). (1) Vo pogled na ~estotata na mutirawe na genite va`at dve pravila: 1. a stepenot na promenlivost vo dvata pravci naj~esto e razli~en.

Promenite ne mo`at da se voo~at ni vo edna do sega poznata tehnika. insercija-dodavawe na eden ili pove}e nukleotida vo DNK.2.3) 4 . G–›C. pirimidinski nukleotid so purinski (C–›A. Transverzii se suptitucii na eden purinski nukleotid so pirimidinski (A–›C. ili obratno. po peplikacijata na RNK. delecija-gubewe na eden ili pove}e nukleotida od DNK. bilo da se raboti za izmena na rasporedot na nukleotidot ili pak za insercija na site fragmenti vo lanecot na DNK ili vo vnesuvawe na novi sekvenci. GENSKI MUTACII Genski mutacii podrazbiraat promena vo samata struktura na genot. a obi~no doa|a do promena vo fenotipot. SINONIMNI I NESINONIMNI SUPSTITUCII Zamenata na nukleotidot koja se odviva vo kodira~kite regioni na genite mo`at da predizvikaat razli~ni efekti na proteinite. parot G≡C ili A=T. (2) B. (1) Vrz osnova na tipot na promenata koja ja predizvikuva eden „mutagena slu~ka“ gre{kite mo`at da se klasificiraat na: supstitucija-zamena na eden nukleotid so drug. Tranzicii se supstitucija na eden primaren nukleotid so drug primaren nukleotid (C–›T ili T–›C). A. Vakvata promena. Vo molekulata na DNK mo`at da nastanat ~etiri vida na tranzicii i osum vida na transverzii. po replikacijata na DNK parot A=T e zamenet so parot C≡G. C–›G ili T–›G). silent) bidej}i ne doa|a do promena na aminokiselinite i ne mo`at da bidat detektirani bez sekvencirawe na genot. a parot C≡G so parot A=T ili G≡C. (2) 3. }e dovede do zamena na nukleotidniot par G≡C so parot A=T. toa se naj~esto promeni na molekularna osnova. Za supstitucijata se veli deka e sinonimna ili „tiha“ (engl.(2) 4. ili eden purinski nukleotid so drug purinski nukleotid (A–›G ili G–›A). T–›A. (2. Vo site ostanati slu~ai promenata na nukleotidite e nesinonimna. Kako rezultat na ovie promeni. A–›T ili G–›T) ili obratno. parot T=A so parot A=T ili G≡C. SUPSTITUCIONI MUTACII Supstitucioni mutacii mo`at da se podelat na tranzicii i transverzii.

Smisleni mutacii (engl. i α1 i α2 koi se eksprimiraat kaj vozrasni qudi i kodiraat identi~ni sinxiri na α-globinot. ACU (Thr). nonsense mutations) menuvaat odreden kodon vo eden od stop kodonata. GCU (Ala). Poradi samata struktura na genetskiot kod. CCA i CCG) i vo {est nesinonimni: UCU (Ser). kako {to e ogromniot broj (okolu 90%) na nukleotidni zameni na prva pozicija. Ovaa mutacija go menuva kodonot GAA ili GAG za glutaminskata kiselina (Glu) i kodon GUA ili GUG za valinot (Val). hemoglobin S (HbS). Grupacijata na genite za β-globinot se nao|a na kratkiot krak na hromozomot 11 i opfa}a pet aktivni geni vo eden pseudogen (ψβ1). ε. CCU (prolin) mo`e da mutira vo tri sinonimni mutacii (CCC. sense mutations) go menuvaat dadeniot kodon vo kodon koj odreduva razli~na aminokiselina od onie pred nego {to e izvr{ena zamena na nukleotidot. mo`at da se podelat na dve grupi. koj se eksprimira zamo vo tekot na prvite osum nedeli od embrionalniot razvitok. (2) B. Pod pretpostavka tie zameni da se slu~uvaat po principot na slu~ajnost i site kodoni ednakvo da bidat zastapeni vo kodira~kite regioni na genite. (2) Postojat golem broj na zaboluvawa kako hemoglobinopatii ~ij pri~initel se to~kastite mutacii vo genite koi gi kodiraat α i β sinxirite na globinot.1) Ako vo sekoj ~ekor se ostvari samo edna zamena na nukleotidot. CAG (His). Ovie mutacii lesno se otkrivaat bidej}i se sozdavaat nepotpolni lanci koi nemaat biolo{ka aktivnost. sinonimnite mutacii se slu~uvaat glavno na tretata pozicija na kodonot. ili CGU (Arg). Molekulot na hemoglobinot vo organizmot na vozrasniot ~ovek se sostoi od dva vida α i dva β sinxiri na globinot i prosteti~na grupa. A. hem. Globinite se proteinski komponenti na hemoglobinot. Procenka na relativno u~estvo na razli~ni vidivi na supstitucionalni mutacii vo slu~ajno generalizirani delovi na genite koi gi kodiraat proteinite poka`ale deka 70% od site mo`ni nukleotidni zameni se na tretata pozicija na sinonimni mutacii. Od druga strana pak. proteini na krvta ~ija funkcija e transport na kiselini. Bidej}i univerzalniot genetski kod se sostoi od 61 × 9 = 594 mo`ni nukleotidni zameni. Srpesta anemija 5 . Aγ. toga{ sekoj od smislenite kodoni mo`e da mutira vo devet drugi kodoni. na primer: AAG (lizin) –›TAG (stop kodon). Na primer. (2) Naj~esto zaboluvawe od ovoj vid e srpesta anemija koja ja predizvikuva to~kastata mutacija vo krugot na {etiot kodon na genot za β-globin. δ i β) samo β-globin eksprimira kaj vozrasen ~ovek. (2. onie koi doveduvaat do promena na zna~eweto na kodonot. Toa se smisleni i besmisleni mutacii . Besmisleni mutacii (eng. CUU (Leu). koe {to na~esto doveduva do prekin vo procesot na translacija. site mutacii na druga pozicija na kodon se nesinonimni.Nesinonimni supstitucii. na primer: GTC (valin) –›TTC (fenilalanin). Grupacijata na genite za α-globin vo genomot na ~ovekot se nao|aat na kratkiot krak na hromozomot 16 i opfa}a dva pseudogena (ψζ i ψα1) i tri funkcionalni geni: ζ. ima izmeneto povr{insko naelektriziruvawe i e sklon kon agregacija pri {to eritrocitite imaat promenet (srpest) izgled i drasti~no smalen vek na `iveewe. t.e. Do sega se opi{ani okolu 600 to~kasti mutacii vo genite za globin i e rasjasneta molekulskata osnova za pogolemiot broj na hemoglobinopatii. Od pet funkcionalni geni koi gi kodiraat globinite (Gγ. Bidej}i naelektriziranata aminokiselina (Glu) e zameneta so nepolarniot (Val). mo`e da se izra~unaat o~ekuvanite proporcii na razli~ni vidovi na nukleotidni supstitucii vo genetskiot kod. produkt na ovakov mutiran gen.

a sintezata na β-globinot potpolno izostanuva. nastanuva poradi besmisleni mutacii na 17 kodon vo genot za βglobinot. pa negovata koncentracija vo kletkata e niska. vo STOP kodon UAA ili UAG doveduva do skratuvawe na βglobinot za dve aminokiselini (normalen β-globin sodr`i 146 aminokiselilni). Bidej}i mutacijata se nao|a na samiot po~etok na genot. kodon UAU ili UAC za tirozin (Tyr). Nekoj vid na α-talasemija nastanuvaat poradi sinteza na predolgite lanci na α-globinot koi gi zamenuvaat normalnite sinxiri. bolest na hemoglobin S predizvikana od mutacija na isti kodon β-globulin kako i srpestata anemija. zastapen vo jugoisto~na Azija. besmisleni mutacii vo faktor VIII (hemofilija A) i fibrilin (Marfanov sindrom) bea povrzani so skokaweto na egzon nad egzon {to ja 6 . (2) Druga hemoglobinopatija po za~estenost e t. Na primer. Koga mutacijata }e pogodi kodon za nekoja aminokiselina i go promeni taka da toj stane STOP kodon. dodeka vo heterozigotna obezbeduva adaptivna prednost koja se sostoi vo otpornost na paraziti koi ja predizvikuvaat malarijata. glutaminska kiselina (GAA). Sinxirot na α-globinot normalno sodr`i 141 aminokiselina. lizin (AAA).se nasleduva kako recesivno zaboluvawe i pretstavuva klasi~en primer za mutacija koja vo homozigotna sostojba predizvikuva te{ka nasledna bolest. Vakov izmenet hemoglobin (t. (2) To~kastite mutacii koi se sluu~uvaat na STOP kodonite mo`at da go smenat STOP kodonot vo kodon za nekoja aminokiselina. i te{ko go otpu{ta. βº-talesemija. (2) Vo prakti~ni termini zabele`uvaweto na mo{ne ograni~ena ili otsutna citoplazmati~na mRNK povrzano so besmisleni mutacii ima va`na implikacija za skrienite mutacii. Kaj t. (2) Besmisleni mutacii isto taka mo`at da bidat pri~initeli za hemoglobinopatii. Ovaa mutacija go transformira AAG kodonot za lizin (Liz) vo STOP kodon UAG. (4) Neodamna. No. (2) Talasemii ja so~inuvaat grupata na hemoliti~ki zaboluvawa koja na molekularna osnova se odlikuva so neuramnote`ena sinteza na α i β sinxiri na globinot. McKees Rocks hemoglobin) poka`uva zgolemen afinitet kon kis. Eden oblik na βº-talasemija. koj sodr`i 172 aminokiselini i e podlo`en na ubrzana degradacija. posledicata e preranoto zavr{uvawe na translacijata. }e dojde do sinteza na prodol`eniot α-globulinski sinxir. kaj lu|eto koi ja nosat ovaa mutacija stimulirana e eritropoezata (proizvodstvoto na crvenite krvni kletki) i zgolemeno la~ewe na eritropoetinot od bubregot. ili serin (UCA). mutacija na 145 kodon vo β-globinski gen.n. a vo kletkite se prisutni vo mnogu mala koli~ina. Za da bi se kompenziral ovoj nedostatok. samo {to vo ovoj slu~aj kodonot GAA ili GAG za glutaminska kiselina (Glu) izmenet vo kodon AAA ili AAG za lizin (Lys). Edna od fazite na `ivotniot ciklus na ovie paraziti se odviva vo eritrocitite. iRNK se nestabilni. (2) Kako posledica na besmisleni mutacii nastanuvaat i nekoi zaboluvawa od grupata na β-talasemija. ako STOP kodon UAA na 142 pozicija mutira vo kodon za glutamin (CAA). Posledica od takvite mutacii e ~itawe na genetskata poraka i posle STOP kodonot. pa toga{ sinxirite na α-globinot se sobiraat vo eritroidni kletki i gradat precipitati koi ja o{tetuvaat kleto~nata membrana doveduvaj}i ja do hemoliza i stimulacija na eritropoezata. sintezata na β-globinot potpolno izostanuva. {to e pri~ina za sinteza za abnormalno dolg polipeptid.n. Otpornosta na nositelite na mutacijata HbS vrz predizvikuva~ite na malarijata se temeli na toa deka ovie paraziti ne mo`at da opstanat vo eritrocitite koi sodr`at hemoglobin S.n. sinteza na prekratkiot i ~esto potpuno nefunkcionalen polipeptid.

Genite vklu~uvaat nad 6 000 nukleotidi rasprostraneti nad 27 egzoni na hromozomot 7. (5) Kaj pacientot V so cisti~na fibroza zamenata na T so S na nukleotid 1 609 e preobrazen glutaminskiot kodon (CSG) vo STOP kodon (TAG). Ovoj protein e odgovoren za transportirawe na hloridni joni nadvor od kletkite. Brojkite vo kolonata za mutacii go pretstavuva brojot na pogodeni nukleotidi. Ovaa be{e probano i na drugi geni i skokaweto mo`e da bide celosno ili delumno. (2) 7 . Sekoi od ovie mutacii se slu~uvaat vo golemiot gen kaj proteinot (sostaven od 1 480 aminokiselini) nare~en custic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). (4) Primer: Pacient V Ovaa e objasnuvawe na pove}e od 1000 razli~ni mutacii koi bea najdeni kaj pacient so cisti~na fibroza. Ne edna mutacija e odgovorna za site slu~ai na cisti~na fibroza. STAPKA NA NUKLEIDNI SUPSTITUCII Stapkata na nukleotidni supstitucii se definira kako broj na zamena na odredeno mesto po godina. Poradi ova e zna~ajno da se koristat isti parovi na nizi iako mnogu ~esto postoi nesigurnost okolu odreduvawe na starosta na mnogu od nizite. (5) 5. no mutaciite ne treba da bidat isti. toj problem }e se nadmine. Mehanizmot na ovoj proces e nepoznat. Ako koristime isti parovi na nizi. Tie mo`at da se izra~unaat so delewe na brojot na nukleotidnite zameni na odredeno mesto pome|u dve homologni reda na nukleotidi so dvojno vreme na divergencija na nizi koi se redat. Stapkata na nukleotidni zameni mo`at da se proceni na razli~ni geni ili pome|u razli~ni regioni na istiot gen. Vo proizvodstvoto na proteini od ovoj pacient gi ima samo prvite 493 amino kiselini od normalniot sinxir so 1 480 i mo`e da ne funkcionira. Defektite vo proteinot predizvikuvaat razli~ni simtomi na bolesti.prodol`uva mutacijata. Lu|eto so cisti~na fibroza nasleduvaat dva mutirani gena.

gaps).redovi na nukleotidi koi mo`at da go menuvaat mestoto na hromozomot. (2) Do deneska se otkrieni golem broj na nasledni zaboluvawa kaj koi e utvrdeno deka stapkata na mutacii zavisi od starosta na tatkoto (na`alost. fibrodysplasia ossificans progresiva. Alterov sindrom. Brojot na nukleotidite koj se gubi ili dobiva mo`e da odi od eden. so replikacija na DNK. mobilnite geneti~ki elementi. taka {to transkribiranata iRNK }e ima poinakvi 8 . Inserciite ~esto doveduvaat do potpolno gubewe na funkcijata na genot. Delecija pretstavuva gubewe na nukleotidi vo genot.Kaj lu|eto e utvrdeno deka skoro site de novo mutacii na geni koi predizvikuvaat razli~ni (nasledni) zaboluvawa (na primer: Apertov sindrom. inserciite mo`at da nastanat i kako posledica na gre{ki vo tekot na genetskata rekombinacija. taka da izmenetiot gen nema biolo{ka aktivnost. So niv se naru{uva redosledot na bazite. okulodentodigitalen sindrom. Kruzonov sindrom. taa vrska ne e linearna tuku eksponencijalna). achondroplasia. Hemiskite mutageni vo pogolem broj na slu~ai ne pridonesuvat na za~estenosta na inserciite. Isercija pretstavuva zgolemuvawe na brojot na nukleotidite vo genot. Marfanov sindrom. (3. Delbata na kletkite vo `enskata germinativna linija se prekinuva okolu petiot mesec od bremenosta i mejozata se nadovrzuva so po~etokot na pubertetot. a od mestoto kade se vklu~il pogre{en kodon site ostanati kodoni }e dadat pogre{ni aminokiselini vo peptidniot sinxir. (2) 6. (1) Insercija i delecija naj~esto se ozna~uvaat kako „praznini“ (engl. delbite na kletki se kontinuirani i za da se pojavat zreli spermatozoidi treba da se slu~at mnogu delbi. Ako nekoi vidovi na mutacii se povrzani so delba na kletka.n. ili nekolku. Kaj ma{kite.e. do nekolku iljadi. vo tekot na narednata replikacija na DNK ili geneti~ki rekombinacii mo`e da dojde do delecija na del ili celi vneseni sekvenci. a ponekoga{ i do delecija na sosedni redovi na nukleotidi. Toa se: acrodystostosis. A. kako {to e slu~aj so nekoi nukleotidni zameni. toga{ ne se neo~ekuvani naodite deka nivnata stapka e pogolema kaj ma{kite nego kaj `enite. Glaven izvor na isercii se t. multipna endoplazija tip B i dr. a ponekoga{ i vo tekot na DNK replikacijata. Kako posledica na insecija. t.2) B. Isklu~ok se akridinskite boi kako agensi koi se interkaliraat pome|u bazite vo DNK. INSERCIJA I DELECIJA Mutacii nastanati so insercija i delcija koga }e se dodade ili odzeme eden bazen par vo DNK. se menuva sostavot i brojot na nukleotidite. cleidocranial dystosis. Iako poretko. Pfajverov sindrom.) nastanale isklu~ivo vo tekot na gametogenezata kaj tatkovcite. {to doveduva do izmena vo sostavot na iRNK. progerija i Vardenburgov sindrom. Pa poradi ova izgleda deka nekoi vidovi na mutacii se slu~uvaat samo kaj ma{kiot pol i isto taka e postaveno pra{aweto zo{to stapkata na mutacii e pogolema kaj ma{kite nego kaj `enite? (2) Odgovorot na ovaa pra{awe le`i vo faktot deka vo ma{kata germinativna linija postoi zna~itelno pogolem broj delbi na kletki nego vo `enskata.

koj nastanuva poradi delecija na tretiot nukleotid vo 138 kodon (UCU) α-globinski gen. {to zna~i deka vo eritrocitite se prisutni ~etiri aktivni α-globinski geni. Vakov tip na mutacija e sinteza na t. redoledot na aminokiselinite e potpolno izmenet. Delecija na dva.n. Na sekoj hromozom 16 vo genomot na ~ovekot se nao|aat po dva gena za α-globin. no i prodol`en sinxir.a so toa i delot na polinukleotidnata veriga }e sodr`i sosema razli~ni aminokiselini. Wayne hemoglobin. (3) Mnogu vidovi na ve}e spomnati zaboluvawa. tri ili na site ~etiri gena ima posledica vo se smaleno izrazuvawe na koncentracija na α-globinskiot sinxir vo kletkite. (2) 9 . Kako posledica na ovaa delecija se menuva ramkata na ~itawe na genetski poraki i nastanuva α-globin so izmenet redosled na aminokiselini od 138 pozicija pa natamu. Rezultat od vakva mutacija (engl. {to e prateno so poozbilni klini~ki simtomi na bolesta. nastanuvaat kako posledica na delecija koi gi opfa}aat α-globinskite geni. (2) Insercija i deleciija na eden nukleotid vnatre vo kodira~kiot region na genite doveduva do promena vo ramkite na ~itawe na genetskata poraka od mestoto na mutacija pa natamu. a nov STOP kodon (UAG) se javuva na 147 mesto. bidej}i normalniot STOP kodon na 142 pozicija (UAA) poradi promeni vo ramkite na ~itawe se menuva vo kodon (AAG). frameshift mutation) e polipeptid vo koj od mestoto na mutacijata. α-talasemija.kodoni od mestoto na delecija ili insercija vo odnos na interaktnite geni. pa do krajot na sinxirot.

Inaku ovaa pojava retko se slu~uva vo prirodata. (6) Watson i Crick poka`ale deka purinskite i pirimidinskite bazi mo`at da postojat vo alternativni taftomerni formi. Me|utoa. a na timinot vo enolna forma mu odgovara gvaninot. Ovie formi se {iroko rasprostraneti vo prirodata. Spored toa. so {to se izrazuva nestabilnost na ovoj atom. Radioaktivni supstanci go zgolemuvaat procentot na mutacii popretstavitelno. odnosno se nao|aat vo amino-forma. {to e ozna~eno kako spontani mutacii bidej}i ne e poznato koj faktor doveduva do ovie promeni. odnosno na adeninot vo imino forma mu e komplementiran citozinot. pri replikacija na molekulot na DNK }e dojde do pogre{no sparuvawe. dodeka gvaninot i timinot imaat keto-grupa SO-keto-forma. atomot na vodorod mo`e da ja promeni svojata polo`ba. Faktori koi gi zgolemuvaat genetskite mutacii vo organizmot se: ^lenovi na vidovi vo odredena feografska oblast ili etni~ki grupi se pove}e skloni kon mutacii. ZAKLU^OK Ima mnogu mutagensi koi ve{ta~ko go zgolemuvaat procentot na mutaciite vo organizmot. keto-formata mo`e da se promeni vo retka enolna-SON-forma. od nepoznati pri~ini. aminoformata da pomine vo amino-forma NH2 –› NH. promenata na bazite od edna forma vo druga doveduva. isto taka. Sli~no na toa.7. Visoki dozi na H-zra~ewe ili ultra-violetovo zra~ewe mo`e da ja zgolemi mutacijata. kako i vo slu~ajot koga bazite se promeneti pod dejstvo na hemiski mutageni. Adeninot i citozinot normalno imaat NH2 grupa. Koga }e se javi imino ili enolna forma na bazite. do mutacii od tipot na supstanca. (4) 10 . retko.

Centar za primenjenu psihologiju. Churcill Livingstone. Matić G. 5. Mtatinon Frequency and Poliploidy (http://www. 2.biology-online. Pyeritz RE. Beograd.htm 11 . Beograd. New York. Remoin DL. Miteva N. Connor JM. Op{ta biologija. 3.org/2/8_mutatins. Mutatins (http://www. Emery and Rimoin’s principles and practice of Medical Genetics. Krajinčanić B.org/2/9_mutations. Third edition. Medicinska genetika. 1998. Skopje.htm) 6. O genima i ljudima.biology_online. Defektološki Fakultet Univerziteta u Beogradu. 1997. Kičić M. Vol I.8. 2002. Tucić N. KORISTENA LITERATURA 1. Vest. 4. 1994.