Univerzitet „Sv.

Kiril i Metodij“- Skopje Filozofski fakultet institut za defektologija

GENSKI MUTACII
(seminarska rabota)

izrabotil:
Ana Petkovska

mentor:
Doc. d-r Vladimir Trajkovski

Kumanovo, maj 2005

1

.... STAPKA NA NUKLEIDNI SUPSTITUCII............. ZAKLU^OK......................... INSERCIJA I DELECIJA...............................VOVED.............. SUPTITUCIONI MUTACII............................3 5....................................7 7.....9 8..............SODR@INA: 1............................................ SINONIMNI I NESINONIMNI SUPSTITUCII..............................................................................................................3 4........................................................3 3............ KORISTENA LITERATURA....................................................10 2 ..........................................................................6 6...................................................................................... GENSKI MUTACII.................................2 2...........................................................................

na primer. gre{ki vo tekot na replikacijata na DNK. a toa se vsu{nost naslednite promeni vo struturata na genskiot materijal. (1) Vo pogled na ~estotata na mutirawe na genite va`at dve pravila: 1.e. Genite spontano se menuvaat vo alelni formi so brzina konstantna za sekoj lokus i taa mo`e da e razli~na od eden gen do drug. VOVED Terminot mutacii poteknuva od latinskiot zbor mutare-menuvawe. no tie naj~esto de delat spored goleminata na genetskiot materijal koj e vklu~en vo promenata i toa na dve golemi grupi: genski mutacii (ili „to~kasti“. (2) Toa e slo`en proces i ~esto ima {tetno nego korisno dejstvo. Golem broj na lu|e nosat skrieni mutacii od recesiven karakter. (3) Mutaciite mo`at da se klasificiraat spored razli~ni kriteriumi. „makromutacii“). (2) 3 . t. Se misli deka imaat va`na uloga vo predizvikuvawe na mnogu bolesti.razli~ni promeni vo sostavot na nukleotidite na poedine~ni geni. fizi~ki zastoj vo hromozomot ili hemiska modifikacija golem ili mal broj na nukleotidi vo DNK koi predizvikuvaat razli~ni mutageni agensi.1. Mutaciite ~esto se reverzabilni A–›a i a–›A. „intragenski“). (2) Mutacii pretstavuvaat osnoven izvor na genetskata varijabilnost na populacijata. U~estvoto na mutacijata vo posebni geni e razli~na i kaj posebni ~ove~ki geni iznesuva 10¯⁵. 2. koi koga }e se najdat vo homozigotna sostojba imaat letalno ili {tetno dejstvo. (1) Promena na redosledot na nukleotidite vo DNK koi se trajno zadr`uvaat i se prenesuvaat vo narednata generacija na }elii se vikaat mutacii. site hromozomi ili pak hromozomski garnituri. Mutacii se odvivaat vo site organizmi i kletki. Bez mutacii procesite na evolucija ne bi bile mo`ni. ili razni nepravilnosti koi se slu~uvaat vo tekot na procesot na sozdavawe na gameti.promeni koi vklu~uvaat genski sostav. Procesite na mutacii se odvivaat na razli~no nivo na organizacija na nasledniot materijal na organizmot. i hromozomski mutacii (ili „ekstragenski“. kako normalno funkcionirawe na organizmot i vo interakcija na organizmot so `ivotnata sredina. edna mutacija na 100 000 delbi na kletki. (2) Pri~initeli za mutacii mo`e da bidat. a stepenot na promenlivost vo dvata pravci naj~esto e razli~en.

Kako rezultat na ovie promeni. Tranzicii se supstitucija na eden primaren nukleotid so drug primaren nukleotid (C–›T ili T–›C).3) 4 . delecija-gubewe na eden ili pove}e nukleotida od DNK. po peplikacijata na RNK. }e dovede do zamena na nukleotidniot par G≡C so parot A=T. ili obratno. bilo da se raboti za izmena na rasporedot na nukleotidot ili pak za insercija na site fragmenti vo lanecot na DNK ili vo vnesuvawe na novi sekvenci. T–›A. silent) bidej}i ne doa|a do promena na aminokiselinite i ne mo`at da bidat detektirani bez sekvencirawe na genot. po replikacijata na DNK parot A=T e zamenet so parot C≡G. Vo molekulata na DNK mo`at da nastanat ~etiri vida na tranzicii i osum vida na transverzii. (1) Vrz osnova na tipot na promenata koja ja predizvikuva eden „mutagena slu~ka“ gre{kite mo`at da se klasificiraat na: supstitucija-zamena na eden nukleotid so drug. Vakvata promena. A. (2) B. G–›C. GENSKI MUTACII Genski mutacii podrazbiraat promena vo samata struktura na genot. (2) 3. insercija-dodavawe na eden ili pove}e nukleotida vo DNK. parot T=A so parot A=T ili G≡C. (2.2. toa se naj~esto promeni na molekularna osnova. Transverzii se suptitucii na eden purinski nukleotid so pirimidinski (A–›C.(2) 4. a parot C≡G so parot A=T ili G≡C. A–›T ili G–›T) ili obratno. C–›G ili T–›G). Promenite ne mo`at da se voo~at ni vo edna do sega poznata tehnika. Vo site ostanati slu~ai promenata na nukleotidite e nesinonimna. a obi~no doa|a do promena vo fenotipot. Za supstitucijata se veli deka e sinonimna ili „tiha“ (engl. parot G≡C ili A=T. SINONIMNI I NESINONIMNI SUPSTITUCII Zamenata na nukleotidot koja se odviva vo kodira~kite regioni na genite mo`at da predizvikaat razli~ni efekti na proteinite. pirimidinski nukleotid so purinski (C–›A. SUPSTITUCIONI MUTACII Supstitucioni mutacii mo`at da se podelat na tranzicii i transverzii. ili eden purinski nukleotid so drug purinski nukleotid (A–›G ili G–›A).

hemoglobin S (HbS). proteini na krvta ~ija funkcija e transport na kiselini. onie koi doveduvaat do promena na zna~eweto na kodonot. ili CGU (Arg). Smisleni mutacii (engl. sinonimnite mutacii se slu~uvaat glavno na tretata pozicija na kodonot. Na primer. Od pet funkcionalni geni koi gi kodiraat globinite (Gγ. (2) Naj~esto zaboluvawe od ovoj vid e srpesta anemija koja ja predizvikuva to~kastata mutacija vo krugot na {etiot kodon na genot za β-globin. Ovaa mutacija go menuva kodonot GAA ili GAG za glutaminskata kiselina (Glu) i kodon GUA ili GUG za valinot (Val). Molekulot na hemoglobinot vo organizmot na vozrasniot ~ovek se sostoi od dva vida α i dva β sinxiri na globinot i prosteti~na grupa. kako {to e ogromniot broj (okolu 90%) na nukleotidni zameni na prva pozicija. sense mutations) go menuvaat dadeniot kodon vo kodon koj odreduva razli~na aminokiselina od onie pred nego {to e izvr{ena zamena na nukleotidot. Grupacijata na genite za α-globin vo genomot na ~ovekot se nao|aat na kratkiot krak na hromozomot 16 i opfa}a dva pseudogena (ψζ i ψα1) i tri funkcionalni geni: ζ. i α1 i α2 koi se eksprimiraat kaj vozrasni qudi i kodiraat identi~ni sinxiri na α-globinot. CCU (prolin) mo`e da mutira vo tri sinonimni mutacii (CCC. mo`e da se izra~unaat o~ekuvanite proporcii na razli~ni vidovi na nukleotidni supstitucii vo genetskiot kod. na primer: GTC (valin) –›TTC (fenilalanin). mo`at da se podelat na dve grupi. CAG (His). Bidej}i naelektriziranata aminokiselina (Glu) e zameneta so nepolarniot (Val). δ i β) samo β-globin eksprimira kaj vozrasen ~ovek. t. Pod pretpostavka tie zameni da se slu~uvaat po principot na slu~ajnost i site kodoni ednakvo da bidat zastapeni vo kodira~kite regioni na genite. Bidej}i univerzalniot genetski kod se sostoi od 61 × 9 = 594 mo`ni nukleotidni zameni.1) Ako vo sekoj ~ekor se ostvari samo edna zamena na nukleotidot. Procenka na relativno u~estvo na razli~ni vidivi na supstitucionalni mutacii vo slu~ajno generalizirani delovi na genite koi gi kodiraat proteinite poka`ale deka 70% od site mo`ni nukleotidni zameni se na tretata pozicija na sinonimni mutacii. (2. ima izmeneto povr{insko naelektriziruvawe i e sklon kon agregacija pri {to eritrocitite imaat promenet (srpest) izgled i drasti~no smalen vek na `iveewe. Grupacijata na genite za β-globinot se nao|a na kratkiot krak na hromozomot 11 i opfa}a pet aktivni geni vo eden pseudogen (ψβ1).Nesinonimni supstitucii. ACU (Thr). koj se eksprimira zamo vo tekot na prvite osum nedeli od embrionalniot razvitok. (2) Postojat golem broj na zaboluvawa kako hemoglobinopatii ~ij pri~initel se to~kastite mutacii vo genite koi gi kodiraat α i β sinxirite na globinot. CCA i CCG) i vo {est nesinonimni: UCU (Ser). Srpesta anemija 5 . ε. toga{ sekoj od smislenite kodoni mo`e da mutira vo devet drugi kodoni. koe {to na~esto doveduva do prekin vo procesot na translacija. Aγ. A.e. CUU (Leu). Do sega se opi{ani okolu 600 to~kasti mutacii vo genite za globin i e rasjasneta molekulskata osnova za pogolemiot broj na hemoglobinopatii. site mutacii na druga pozicija na kodon se nesinonimni. Ovie mutacii lesno se otkrivaat bidej}i se sozdavaat nepotpolni lanci koi nemaat biolo{ka aktivnost. Od druga strana pak. GCU (Ala). na primer: AAG (lizin) –›TAG (stop kodon). Besmisleni mutacii (eng. Poradi samata struktura na genetskiot kod. Globinite se proteinski komponenti na hemoglobinot. produkt na ovakov mutiran gen. hem. Toa se smisleni i besmisleni mutacii . (2) B. nonsense mutations) menuvaat odreden kodon vo eden od stop kodonata.

Posledica od takvite mutacii e ~itawe na genetskata poraka i posle STOP kodonot. McKees Rocks hemoglobin) poka`uva zgolemen afinitet kon kis. koj sodr`i 172 aminokiselini i e podlo`en na ubrzana degradacija. bolest na hemoglobin S predizvikana od mutacija na isti kodon β-globulin kako i srpestata anemija. Na primer. Bidej}i mutacijata se nao|a na samiot po~etok na genot. sinteza na prekratkiot i ~esto potpuno nefunkcionalen polipeptid. i te{ko go otpu{ta. samo {to vo ovoj slu~aj kodonot GAA ili GAG za glutaminska kiselina (Glu) izmenet vo kodon AAA ili AAG za lizin (Lys). βº-talesemija. a sintezata na β-globinot potpolno izostanuva.n. {to e pri~ina za sinteza za abnormalno dolg polipeptid. nastanuva poradi besmisleni mutacii na 17 kodon vo genot za βglobinot. ako STOP kodon UAA na 142 pozicija mutira vo kodon za glutamin (CAA). Nekoj vid na α-talasemija nastanuvaat poradi sinteza na predolgite lanci na α-globinot koi gi zamenuvaat normalnite sinxiri. pa toga{ sinxirite na α-globinot se sobiraat vo eritroidni kletki i gradat precipitati koi ja o{tetuvaat kleto~nata membrana doveduvaj}i ja do hemoliza i stimulacija na eritropoezata. (2) Besmisleni mutacii isto taka mo`at da bidat pri~initeli za hemoglobinopatii. Kaj t. posledicata e preranoto zavr{uvawe na translacijata. Eden oblik na βº-talasemija. Edna od fazite na `ivotniot ciklus na ovie paraziti se odviva vo eritrocitite. }e dojde do sinteza na prodol`eniot α-globulinski sinxir. iRNK se nestabilni. mutacija na 145 kodon vo β-globinski gen.n. (4) Neodamna. (2) Druga hemoglobinopatija po za~estenost e t. Otpornosta na nositelite na mutacijata HbS vrz predizvikuva~ite na malarijata se temeli na toa deka ovie paraziti ne mo`at da opstanat vo eritrocitite koi sodr`at hemoglobin S. sintezata na β-globinot potpolno izostanuva. glutaminska kiselina (GAA).se nasleduva kako recesivno zaboluvawe i pretstavuva klasi~en primer za mutacija koja vo homozigotna sostojba predizvikuva te{ka nasledna bolest. Vakov izmenet hemoglobin (t. pa negovata koncentracija vo kletkata e niska. kodon UAU ili UAC za tirozin (Tyr). (2) Kako posledica na besmisleni mutacii nastanuvaat i nekoi zaboluvawa od grupata na β-talasemija. Sinxirot na α-globinot normalno sodr`i 141 aminokiselina. (2) To~kastite mutacii koi se sluu~uvaat na STOP kodonite mo`at da go smenat STOP kodonot vo kodon za nekoja aminokiselina.n. ili serin (UCA). lizin (AAA). a vo kletkite se prisutni vo mnogu mala koli~ina. Za da bi se kompenziral ovoj nedostatok. kaj lu|eto koi ja nosat ovaa mutacija stimulirana e eritropoezata (proizvodstvoto na crvenite krvni kletki) i zgolemeno la~ewe na eritropoetinot od bubregot. No. dodeka vo heterozigotna obezbeduva adaptivna prednost koja se sostoi vo otpornost na paraziti koi ja predizvikuvaat malarijata. zastapen vo jugoisto~na Azija. (2) Vo prakti~ni termini zabele`uvaweto na mo{ne ograni~ena ili otsutna citoplazmati~na mRNK povrzano so besmisleni mutacii ima va`na implikacija za skrienite mutacii. Ovaa mutacija go transformira AAG kodonot za lizin (Liz) vo STOP kodon UAG. vo STOP kodon UAA ili UAG doveduva do skratuvawe na βglobinot za dve aminokiselini (normalen β-globin sodr`i 146 aminokiselilni). (2) Talasemii ja so~inuvaat grupata na hemoliti~ki zaboluvawa koja na molekularna osnova se odlikuva so neuramnote`ena sinteza na α i β sinxiri na globinot. besmisleni mutacii vo faktor VIII (hemofilija A) i fibrilin (Marfanov sindrom) bea povrzani so skokaweto na egzon nad egzon {to ja 6 . Koga mutacijata }e pogodi kodon za nekoja aminokiselina i go promeni taka da toj stane STOP kodon.

Mehanizmot na ovoj proces e nepoznat. no mutaciite ne treba da bidat isti. Lu|eto so cisti~na fibroza nasleduvaat dva mutirani gena. (4) Primer: Pacient V Ovaa e objasnuvawe na pove}e od 1000 razli~ni mutacii koi bea najdeni kaj pacient so cisti~na fibroza.prodol`uva mutacijata. Tie mo`at da se izra~unaat so delewe na brojot na nukleotidnite zameni na odredeno mesto pome|u dve homologni reda na nukleotidi so dvojno vreme na divergencija na nizi koi se redat. (5) Kaj pacientot V so cisti~na fibroza zamenata na T so S na nukleotid 1 609 e preobrazen glutaminskiot kodon (CSG) vo STOP kodon (TAG). Poradi ova e zna~ajno da se koristat isti parovi na nizi iako mnogu ~esto postoi nesigurnost okolu odreduvawe na starosta na mnogu od nizite. (5) 5. Ovoj protein e odgovoren za transportirawe na hloridni joni nadvor od kletkite. Genite vklu~uvaat nad 6 000 nukleotidi rasprostraneti nad 27 egzoni na hromozomot 7. toj problem }e se nadmine. (2) 7 . Stapkata na nukleotidni zameni mo`at da se proceni na razli~ni geni ili pome|u razli~ni regioni na istiot gen. Ovaa be{e probano i na drugi geni i skokaweto mo`e da bide celosno ili delumno. STAPKA NA NUKLEIDNI SUPSTITUCII Stapkata na nukleotidni supstitucii se definira kako broj na zamena na odredeno mesto po godina. Ako koristime isti parovi na nizi. Brojkite vo kolonata za mutacii go pretstavuva brojot na pogodeni nukleotidi. Sekoi od ovie mutacii se slu~uvaat vo golemiot gen kaj proteinot (sostaven od 1 480 aminokiselini) nare~en custic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Defektite vo proteinot predizvikuvaat razli~ni simtomi na bolesti. Ne edna mutacija e odgovorna za site slu~ai na cisti~na fibroza. Vo proizvodstvoto na proteini od ovoj pacient gi ima samo prvite 493 amino kiselini od normalniot sinxir so 1 480 i mo`e da ne funkcionira.

) nastanale isklu~ivo vo tekot na gametogenezata kaj tatkovcite. toga{ ne se neo~ekuvani naodite deka nivnata stapka e pogolema kaj ma{kite nego kaj `enite. (3. Marfanov sindrom. INSERCIJA I DELECIJA Mutacii nastanati so insercija i delcija koga }e se dodade ili odzeme eden bazen par vo DNK. Kako posledica na insecija. So niv se naru{uva redosledot na bazite. inserciite mo`at da nastanat i kako posledica na gre{ki vo tekot na genetskata rekombinacija. Kaj ma{kite. so replikacija na DNK. taka da izmenetiot gen nema biolo{ka aktivnost. Ako nekoi vidovi na mutacii se povrzani so delba na kletka. Delecija pretstavuva gubewe na nukleotidi vo genot. delbite na kletki se kontinuirani i za da se pojavat zreli spermatozoidi treba da se slu~at mnogu delbi. vo tekot na narednata replikacija na DNK ili geneti~ki rekombinacii mo`e da dojde do delecija na del ili celi vneseni sekvenci. {to doveduva do izmena vo sostavot na iRNK. multipna endoplazija tip B i dr. mobilnite geneti~ki elementi. do nekolku iljadi. taa vrska ne e linearna tuku eksponencijalna). Delbata na kletkite vo `enskata germinativna linija se prekinuva okolu petiot mesec od bremenosta i mejozata se nadovrzuva so po~etokot na pubertetot. taka {to transkribiranata iRNK }e ima poinakvi 8 . cleidocranial dystosis. a od mestoto kade se vklu~il pogre{en kodon site ostanati kodoni }e dadat pogre{ni aminokiselini vo peptidniot sinxir.Kaj lu|eto e utvrdeno deka skoro site de novo mutacii na geni koi predizvikuvaat razli~ni (nasledni) zaboluvawa (na primer: Apertov sindrom. ili nekolku. Isercija pretstavuva zgolemuvawe na brojot na nukleotidite vo genot. achondroplasia. Glaven izvor na isercii se t. a ponekoga{ i do delecija na sosedni redovi na nukleotidi.2) B. Pa poradi ova izgleda deka nekoi vidovi na mutacii se slu~uvaat samo kaj ma{kiot pol i isto taka e postaveno pra{aweto zo{to stapkata na mutacii e pogolema kaj ma{kite nego kaj `enite? (2) Odgovorot na ovaa pra{awe le`i vo faktot deka vo ma{kata germinativna linija postoi zna~itelno pogolem broj delbi na kletki nego vo `enskata. Iako poretko. Hemiskite mutageni vo pogolem broj na slu~ai ne pridonesuvat na za~estenosta na inserciite. gaps). Inserciite ~esto doveduvaat do potpolno gubewe na funkcijata na genot. fibrodysplasia ossificans progresiva. A. se menuva sostavot i brojot na nukleotidite. t. Alterov sindrom. kako {to e slu~aj so nekoi nukleotidni zameni. Kruzonov sindrom. a ponekoga{ i vo tekot na DNK replikacijata. Brojot na nukleotidite koj se gubi ili dobiva mo`e da odi od eden. Toa se: acrodystostosis. Isklu~ok se akridinskite boi kako agensi koi se interkaliraat pome|u bazite vo DNK. Pfajverov sindrom. (1) Insercija i delecija naj~esto se ozna~uvaat kako „praznini“ (engl. (2) Do deneska se otkrieni golem broj na nasledni zaboluvawa kaj koi e utvrdeno deka stapkata na mutacii zavisi od starosta na tatkoto (na`alost.e. progerija i Vardenburgov sindrom.redovi na nukleotidi koi mo`at da go menuvaat mestoto na hromozomot. (2) 6. okulodentodigitalen sindrom.n.

nastanuvaat kako posledica na delecija koi gi opfa}aat α-globinskite geni. pa do krajot na sinxirot. no i prodol`en sinxir.kodoni od mestoto na delecija ili insercija vo odnos na interaktnite geni. (2) Insercija i deleciija na eden nukleotid vnatre vo kodira~kiot region na genite doveduva do promena vo ramkite na ~itawe na genetskata poraka od mestoto na mutacija pa natamu. tri ili na site ~etiri gena ima posledica vo se smaleno izrazuvawe na koncentracija na α-globinskiot sinxir vo kletkite. {to e prateno so poozbilni klini~ki simtomi na bolesta. Vakov tip na mutacija e sinteza na t.n. Kako posledica na ovaa delecija se menuva ramkata na ~itawe na genetski poraki i nastanuva α-globin so izmenet redosled na aminokiselini od 138 pozicija pa natamu. Wayne hemoglobin. (3) Mnogu vidovi na ve}e spomnati zaboluvawa. bidej}i normalniot STOP kodon na 142 pozicija (UAA) poradi promeni vo ramkite na ~itawe se menuva vo kodon (AAG). a nov STOP kodon (UAG) se javuva na 147 mesto. {to zna~i deka vo eritrocitite se prisutni ~etiri aktivni α-globinski geni. α-talasemija. (2) 9 . koj nastanuva poradi delecija na tretiot nukleotid vo 138 kodon (UCU) α-globinski gen. Rezultat od vakva mutacija (engl.a so toa i delot na polinukleotidnata veriga }e sodr`i sosema razli~ni aminokiselini. redoledot na aminokiselinite e potpolno izmenet. frameshift mutation) e polipeptid vo koj od mestoto na mutacijata. Delecija na dva. Na sekoj hromozom 16 vo genomot na ~ovekot se nao|aat po dva gena za α-globin.

isto taka. atomot na vodorod mo`e da ja promeni svojata polo`ba. so {to se izrazuva nestabilnost na ovoj atom. a na timinot vo enolna forma mu odgovara gvaninot. Visoki dozi na H-zra~ewe ili ultra-violetovo zra~ewe mo`e da ja zgolemi mutacijata. Adeninot i citozinot normalno imaat NH2 grupa. kako i vo slu~ajot koga bazite se promeneti pod dejstvo na hemiski mutageni. Inaku ovaa pojava retko se slu~uva vo prirodata. Me|utoa. retko. Radioaktivni supstanci go zgolemuvaat procentot na mutacii popretstavitelno. keto-formata mo`e da se promeni vo retka enolna-SON-forma. pri replikacija na molekulot na DNK }e dojde do pogre{no sparuvawe. ZAKLU^OK Ima mnogu mutagensi koi ve{ta~ko go zgolemuvaat procentot na mutaciite vo organizmot.7. aminoformata da pomine vo amino-forma NH2 –› NH. (6) Watson i Crick poka`ale deka purinskite i pirimidinskite bazi mo`at da postojat vo alternativni taftomerni formi. (4) 10 . {to e ozna~eno kako spontani mutacii bidej}i ne e poznato koj faktor doveduva do ovie promeni. Faktori koi gi zgolemuvaat genetskite mutacii vo organizmot se: ^lenovi na vidovi vo odredena feografska oblast ili etni~ki grupi se pove}e skloni kon mutacii. do mutacii od tipot na supstanca. Sli~no na toa. Spored toa. odnosno na adeninot vo imino forma mu e komplementiran citozinot. promenata na bazite od edna forma vo druga doveduva. Ovie formi se {iroko rasprostraneti vo prirodata. Koga }e se javi imino ili enolna forma na bazite. dodeka gvaninot i timinot imaat keto-grupa SO-keto-forma. odnosno se nao|aat vo amino-forma. od nepoznati pri~ini.

Remoin DL. Third edition. Mutatins (http://www. Churcill Livingstone.biology-online.8. Skopje. Beograd. KORISTENA LITERATURA 1. 1998. 5. Medicinska genetika. Pyeritz RE. Defektološki Fakultet Univerziteta u Beogradu. New York. Kičić M. 1994. 2. Connor JM. 3. Vol I. 1997. Mtatinon Frequency and Poliploidy (http://www. Tucić N. Miteva N. Krajinčanić B. 4. Emery and Rimoin’s principles and practice of Medical Genetics. Op{ta biologija. Matić G.org/2/8_mutatins. Beograd. Vest.biology_online. O genima i ljudima. Centar za primenjenu psihologiju.htm 11 .org/2/9_mutations.htm) 6. 2002.