Univerzitet „Sv.

Kiril i Metodij“- Skopje

Filozofski fakultet
institut za defektologija

GENSKI MUTACII
(seminarska rabota)

izrabotil: mentor:
Ana Petkovska Doc. d-r Vladimir Trajkovski

Kumanovo, maj 2005

1
 SODR@INA:

1.VOVED..................................................................................................................................2

2. GENSKI MUTACII.......................................................................................................3

3. SUPTITUCIONI MUTACII...................................................................................3

4. SINONIMNI I NESINONIMNI SUPSTITUCII......................................3

5. STAPKA NA NUKLEIDNI SUPSTITUCII......................................................6

6. INSERCIJA I DELECIJA.........................................................................................7

7. ZAKLU^OK........................................................................................................................9

8. KORISTENA LITERATURA......................................................................................10

2
 1. VOVED

Terminot mutacii poteknuva od latinskiot zbor mutare-menuvawe, a toa se

vsu{nost naslednite promeni vo struturata na genskiot materijal. (1) Promena na
redosledot na nukleotidite vo DNK koi se trajno zadr`uvaat i se prenesuvaat vo
narednata generacija na }elii se vikaat mutacii. Mutacii se odvivaat vo site
organizmi i kletki, kako normalno funkcionirawe na organizmot i vo interakcija
na organizmot so `ivotnata sredina. (2)
Mutacii pretstavuvaat osnoven izvor na genetskata varijabilnost na
populacijata. Bez mutacii procesite na evolucija ne bi bile mo`ni. Procesite na
mutacii se odvivaat na razli~no nivo na organizacija na nasledniot materijal na
organizmot. (2) Toa e slo`en proces i ~esto ima {tetno nego korisno dejstvo. Se
misli deka imaat va`na uloga vo predizvikuvawe na mnogu bolesti. Golem broj na
lu|e nosat skrieni mutacii od recesiven karakter, koi koga }e se najdat vo
homozigotna sostojba imaat letalno ili {tetno dejstvo. U~estvoto na mutacijata vo
posebni geni e razli~na i kaj posebni ~ove~ki geni iznesuva 10¯⁵, t.e. edna mutacija
na 100 000 delbi na kletki. (1)
Vo pogled na ~estotata na mutirawe na genite va`at dve pravila:
1. Genite spontano se menuvaat vo alelni formi so brzina konstantna za sekoj
lokus i taa mo`e da e razli~na od eden gen do drug.
2. Mutaciite ~esto se reverzabilni A–›a i a–›A, a stepenot na promenlivost vo
dvata pravci naj~esto e razli~en. (3)
Mutaciite mo`at da se klasificiraat spored razli~ni kriteriumi, no tie
naj~esto de delat spored goleminata na genetskiot materijal koj e vklu~en vo
promenata i toa na dve golemi grupi:
genski mutacii (ili „to~kasti“; „intragenski“)- razli~ni promeni vo
sostavot na nukleotidite na poedine~ni geni, i
hromozomski mutacii (ili „ekstragenski“; „makromutacii“)- promeni koi
vklu~uvaat genski sostav, site hromozomi ili pak hromozomski garnituri. (2)
Pri~initeli za mutacii mo`e da bidat, na primer, gre{ki vo tekot na
replikacijata na DNK, fizi~ki zastoj vo hromozomot ili hemiska modifikacija
golem ili mal broj na nukleotidi vo DNK koi predizvikuvaat razli~ni mutageni
agensi, ili razni nepravilnosti koi se slu~uvaat vo tekot na procesot na sozdavawe
na gameti. (2)

3
 2. GENSKI MUTACII

Genski mutacii podrazbiraat promena vo samata struktura na genot, toa se

naj~esto promeni na molekularna osnova, bilo da se raboti za izmena na rasporedot
na nukleotidot ili pak za insercija na site fragmenti vo lanecot na DNK ili vo
vnesuvawe na novi sekvenci. Promenite ne mo`at da se voo~at ni vo edna do sega
poznata tehnika, a obi~no doa|a do promena vo fenotipot. (1)

Vrz osnova na tipot na promenata koja ja predizvikuva eden „mutagena

slu~ka“ gre{kite mo`at da se klasificiraat na:
supstitucija-zamena na eden nukleotid so drug;
delecija-gubewe na eden ili pove}e nukleotida od DNK;
insercija-dodavawe na eden ili pove}e nukleotida vo DNK. (2)

3. SUPSTITUCIONI MUTACII

Supstitucioni mutacii mo`at da se podelat na tranzicii i transverzii.

A. Tranzicii se supstitucija na eden primaren nukleotid so drug primaren
nukleotid (C–›T ili T–›C), ili eden purinski nukleotid so drug purinski
nukleotid (A–›G ili G–›A). Vakvata promena, po peplikacijata na RNK, }e
dovede do zamena na nukleotidniot par G≡C so parot A=T, ili obratno. (2)

B. Transverzii se suptitucii na eden purinski nukleotid so pirimidinski

(A–›C, G–›C, A–›T ili G–›T) ili obratno, pirimidinski nukleotid so purinski
(C–›A, T–›A, C–›G ili T–›G). Kako rezultat na ovie promeni, po replikacijata
na DNK parot A=T e zamenet so parot C≡G, parot T=A so parot A=T ili G≡C,
parot G≡C ili A=T, a parot C≡G so parot A=T ili G≡C. Vo molekulata na
DNK mo`at da nastanat ~etiri vida na tranzicii i osum vida na
transverzii.(2)

4. SINONIMNI I NESINONIMNI SUPSTITUCII

Zamenata na nukleotidot koja se odviva vo kodira~kite regioni na genite

mo`at da predizvikaat razli~ni efekti na proteinite. Za supstitucijata se veli
deka e sinonimna ili „tiha“ (engl. silent) bidej}i ne doa|a do promena na
aminokiselinite i ne mo`at da bidat detektirani bez sekvencirawe na genot. Vo
site ostanati slu~ai promenata na nukleotidite e nesinonimna. (2,3)

4
 Nesinonimni supstitucii, t.e. onie koi doveduvaat do promena na zna~eweto
na kodonot, mo`at da se podelat na dve grupi. Toa se smisleni i besmisleni mutacii
.
A. Smisleni mutacii (engl. sense mutations) go menuvaat dadeniot kodon vo kodon
koj odreduva razli~na aminokiselina od onie pred nego {to e izvr{ena
zamena na nukleotidot, na primer: GTC (valin) –›TTC (fenilalanin). (2)

B. Besmisleni mutacii (eng. nonsense mutations) menuvaat odreden kodon vo eden

od stop kodonata, koe {to na~esto doveduva do prekin vo procesot na
translacija, na primer: AAG (lizin) –›TAG (stop kodon). Ovie mutacii lesno
se otkrivaat bidej}i se sozdavaat nepotpolni lanci koi nemaat biolo{ka
aktivnost. (2,1)

Ako vo sekoj ~ekor se ostvari samo edna zamena na nukleotidot, toga{ sekoj
od smislenite kodoni mo`e da mutira vo devet drugi kodoni. Na primer, CCU
(prolin) mo`e da mutira vo tri sinonimni mutacii (CCC, CCA i CCG) i vo {est
nesinonimni: UCU (Ser), ACU (Thr), GCU (Ala), CUU (Leu), CAG (His), ili CGU (Arg).
Bidej}i univerzalniot genetski kod se sostoi od 61 × 9 = 594 mo`ni nukleotidni
zameni. Pod pretpostavka tie zameni da se slu~uvaat po principot na slu~ajnost i
site kodoni ednakvo da bidat zastapeni vo kodira~kite regioni na genite, mo`e da
se izra~unaat o~ekuvanite proporcii na razli~ni vidovi na nukleotidni
supstitucii vo genetskiot kod. Poradi samata struktura na genetskiot kod,
sinonimnite mutacii se slu~uvaat glavno na tretata pozicija na kodonot. Procenka
na relativno u~estvo na razli~ni vidivi na supstitucionalni mutacii vo slu~ajno
generalizirani delovi na genite koi gi kodiraat proteinite poka`ale deka 70% od
site mo`ni nukleotidni zameni se na tretata pozicija na sinonimni mutacii. Od
druga strana pak, site mutacii na druga pozicija na kodon se nesinonimni, kako {to
e ogromniot broj (okolu 90%) na nukleotidni zameni na prva pozicija. (2)
Postojat golem broj na zaboluvawa kako hemoglobinopatii ~ij pri~initel
se to~kastite mutacii vo genite koi gi kodiraat α i β sinxirite na globinot.
Globinite se proteinski komponenti na hemoglobinot, proteini na krvta ~ija
funkcija e transport na kiselini. Molekulot na hemoglobinot vo organizmot na
vozrasniot ~ovek se sostoi od dva vida α i dva β sinxiri na globinot i prosteti~na
grupa, hem. Grupacijata na genite za α-globin vo genomot na ~ovekot se nao|aat na
kratkiot krak na hromozomot 16 i opfa}a dva pseudogena (ψζ i ψα1) i tri
funkcionalni geni: ζ, koj se eksprimira zamo vo tekot na prvite osum nedeli od
embrionalniot razvitok, i α1 i α2 koi se eksprimiraat kaj vozrasni qudi i
kodiraat identi~ni sinxiri na α-globinot. Grupacijata na genite za β-globinot se
nao|a na kratkiot krak na hromozomot 11 i opfa}a pet aktivni geni vo eden
pseudogen (ψβ1). Od pet funkcionalni geni koi gi kodiraat globinite (Gγ, Aγ, ε, δ i
β) samo β-globin eksprimira kaj vozrasen ~ovek. Do sega se opi{ani okolu 600
to~kasti mutacii vo genite za globin i e rasjasneta molekulskata osnova za
pogolemiot broj na hemoglobinopatii. (2)
Naj~esto zaboluvawe od ovoj vid e srpesta anemija koja ja predizvikuva
to~kastata mutacija vo krugot na {etiot kodon na genot za β-globin. Ovaa mutacija
go menuva kodonot GAA ili GAG za glutaminskata kiselina (Glu) i kodon GUA ili
GUG za valinot (Val). Bidej}i naelektriziranata aminokiselina (Glu) e zameneta so
nepolarniot (Val), produkt na ovakov mutiran gen, hemoglobin S (HbS), ima izmeneto
povr{insko naelektriziruvawe i e sklon kon agregacija pri {to eritrocitite
imaat promenet (srpest) izgled i drasti~no smalen vek na `iveewe. Srpesta anemija

5
se nasleduva kako recesivno zaboluvawe i pretstavuva klasi~en primer za mutacija
koja vo homozigotna sostojba predizvikuva te{ka nasledna bolest, dodeka vo
heterozigotna obezbeduva adaptivna prednost koja se sostoi vo otpornost na
paraziti koi ja predizvikuvaat malarijata. Edna od fazite na `ivotniot ciklus na
ovie paraziti se odviva vo eritrocitite. Otpornosta na nositelite na mutacijata
HbS vrz predizvikuva~ite na malarijata se temeli na toa deka ovie paraziti ne
mo`at da opstanat vo eritrocitite koi sodr`at hemoglobin S. (2)
Druga hemoglobinopatija po za~estenost e t.n. bolest na hemoglobin S
predizvikana od mutacija na isti kodon β-globulin kako i srpestata anemija, samo
{to vo ovoj slu~aj kodonot GAA ili GAG za glutaminska kiselina (Glu) izmenet vo
kodon AAA ili AAG za lizin (Lys). (2)
To~kastite mutacii koi se sluu~uvaat na STOP kodonite mo`at da go smenat
STOP kodonot vo kodon za nekoja aminokiselina. Posledica od takvite mutacii e
~itawe na genetskata poraka i posle STOP kodonot, {to e pri~ina za sinteza za
abnormalno dolg polipeptid. Koga mutacijata }e pogodi kodon za nekoja
aminokiselina i go promeni taka da toj stane STOP kodon, posledicata e preranoto
zavr{uvawe na translacijata, sinteza na prekratkiot i ~esto potpuno
nefunkcionalen polipeptid. (2)
Talasemii ja so~inuvaat grupata na hemoliti~ki zaboluvawa koja na
molekularna osnova se odlikuva so neuramnote`ena sinteza na α i β sinxiri na
globinot. Nekoj vid na α-talasemija nastanuvaat poradi sinteza na predolgite lanci
na α-globinot koi gi zamenuvaat normalnite sinxiri, a vo kletkite se prisutni vo
mnogu mala koli~ina. Sinxirot na α-globinot normalno sodr`i 141 aminokiselina.
No, ako STOP kodon UAA na 142 pozicija mutira vo kodon za glutamin (CAA), lizin
(AAA), glutaminska kiselina (GAA), ili serin (UCA), }e dojde do sinteza na
prodol`eniot α-globulinski sinxir, koj sodr`i 172 aminokiselini i e podlo`en na
ubrzana degradacija, pa negovata koncentracija vo kletkata e niska. (2)
Besmisleni mutacii isto taka mo`at da bidat pri~initeli za
hemoglobinopatii. Na primer, mutacija na 145 kodon vo β-globinski gen, kodon UAU
ili UAC za tirozin (Tyr), vo STOP kodon UAA ili UAG doveduva do skratuvawe na β-
globinot za dve aminokiselini (normalen β-globin sodr`i 146 aminokiselilni).
Vakov izmenet hemoglobin (t.n. McKees Rocks hemoglobin) poka`uva zgolemen
afinitet kon kis. i te{ko go otpu{ta. Za da bi se kompenziral ovoj nedostatok, kaj
lu|eto koi ja nosat ovaa mutacija stimulirana e eritropoezata (proizvodstvoto na
crvenite krvni kletki) i zgolemeno la~ewe na eritropoetinot od bubregot. (2)
Kako posledica na besmisleni mutacii nastanuvaat i nekoi zaboluvawa od
grupata na β-talasemija. Kaj t.n. βº-talesemija, sintezata na β-globinot potpolno
izostanuva, pa toga{ sinxirite na α-globinot se sobiraat vo eritroidni kletki i
gradat precipitati koi ja o{tetuvaat kleto~nata membrana doveduvaj}i ja do
hemoliza i stimulacija na eritropoezata. Eden oblik na βº-talasemija, zastapen vo
jugoisto~na Azija, nastanuva poradi besmisleni mutacii na 17 kodon vo genot za β-
globinot. Ovaa mutacija go transformira AAG kodonot za lizin (Liz) vo STOP kodon
UAG. Bidej}i mutacijata se nao|a na samiot po~etok na genot, iRNK se nestabilni, a
sintezata na β-globinot potpolno izostanuva. (2)
Vo prakti~ni termini zabele`uvaweto na mo{ne ograni~ena ili otsutna
citoplazmati~na mRNK povrzano so besmisleni mutacii ima va`na implikacija za
skrienite mutacii. (4)
Neodamna, besmisleni mutacii vo faktor VIII (hemofilija A) i fibrilin
(Marfanov sindrom) bea povrzani so skokaweto na egzon nad egzon {to ja

6
prodol`uva mutacijata. Ovaa be{e probano i na drugi geni i skokaweto mo`e da
bide celosno ili delumno. Mehanizmot na ovoj proces e nepoznat. (4)

Primer: Pacient V
Ovaa e objasnuvawe na pove}e od 1000 razli~ni mutacii koi bea najdeni kaj
pacient so cisti~na fibroza. Sekoi od ovie mutacii se slu~uvaat vo golemiot gen
kaj proteinot (sostaven od 1 480 aminokiselini) nare~en custic fibrosis transmembrane
conductance regulator (CFTR). Ovoj protein e odgovoren za transportirawe na hloridni
joni nadvor od kletkite. Genite vklu~uvaat nad 6 000 nukleotidi rasprostraneti nad
27 egzoni na hromozomot 7. Brojkite vo kolonata za mutacii go pretstavuva brojot na
pogodeni nukleotidi. Defektite vo proteinot predizvikuvaat razli~ni simtomi na
bolesti. Ne edna mutacija e odgovorna za site slu~ai na cisti~na fibroza. Lu|eto so
cisti~na fibroza nasleduvaat dva mutirani gena, no mutaciite ne treba da bidat
isti. (5)

Kaj pacientot V so cisti~na fibroza zamenata na T so S na nukleotid 1 609 e

preobrazen glutaminskiot kodon (CSG) vo STOP kodon (TAG). Vo proizvodstvoto na
proteini od ovoj pacient gi ima samo prvite 493 amino kiselini od normalniot
sinxir so 1 480 i mo`e da ne funkcionira. (5)

5. STAPKA NA NUKLEIDNI SUPSTITUCII

Stapkata na nukleotidni supstitucii se definira kako broj na zamena na

odredeno mesto po godina. Tie mo`at da se izra~unaat so delewe na brojot na
nukleotidnite zameni na odredeno mesto pome|u dve homologni reda na nukleotidi
so dvojno vreme na divergencija na nizi koi se redat. Stapkata na nukleotidni
zameni mo`at da se proceni na razli~ni geni ili pome|u razli~ni regioni na
istiot gen. Poradi ova e zna~ajno da se koristat isti parovi na nizi iako mnogu
~esto postoi nesigurnost okolu odreduvawe na starosta na mnogu od nizite. Ako
koristime isti parovi na nizi, toj problem }e se nadmine. (2)

7
 Kaj lu|eto e utvrdeno deka skoro site de novo mutacii na geni koi
predizvikuvaat razli~ni (nasledni) zaboluvawa (na primer: Apertov sindrom,
multipna endoplazija tip B i dr.) nastanale isklu~ivo vo tekot na gametogenezata
kaj tatkovcite. Pa poradi ova izgleda deka nekoi vidovi na mutacii se slu~uvaat
samo kaj ma{kiot pol i isto taka e postaveno pra{aweto zo{to stapkata na mutacii
e pogolema kaj ma{kite nego kaj `enite? (2)
Odgovorot na ovaa pra{awe le`i vo faktot deka vo ma{kata germinativna
linija postoi zna~itelno pogolem broj delbi na kletki nego vo `enskata. Delbata
na kletkite vo `enskata germinativna linija se prekinuva okolu petiot mesec od
bremenosta i mejozata se nadovrzuva so po~etokot na pubertetot. Kaj ma{kite,
delbite na kletki se kontinuirani i za da se pojavat zreli spermatozoidi treba da
se slu~at mnogu delbi. Ako nekoi vidovi na mutacii se povrzani so delba na kletka,
t.e. so replikacija na DNK, kako {to e slu~aj so nekoi nukleotidni zameni, toga{
ne se neo~ekuvani naodite deka nivnata stapka e pogolema kaj ma{kite nego kaj
`enite. (2)
Do deneska se otkrieni golem broj na nasledni zaboluvawa kaj koi e utvrdeno
deka stapkata na mutacii zavisi od starosta na tatkoto (na`alost, taa vrska ne e
linearna tuku eksponencijalna). Toa se: acrodystostosis, achondroplasia, Alterov
sindrom, cleidocranial dystosis, Kruzonov sindrom, fibrodysplasia ossificans progresiva,
Marfanov sindrom, okulodentodigitalen sindrom, Pfajverov sindrom, progerija i
Vardenburgov sindrom. (2)

6. INSERCIJA I DELECIJA

Mutacii nastanati so insercija i delcija koga }e se dodade ili odzeme eden

bazen par vo DNK, se menuva sostavot i brojot na nukleotidite, {to doveduva do
izmena vo sostavot na iRNK, a od mestoto kade se vklu~il pogre{en kodon site
ostanati kodoni }e dadat pogre{ni aminokiselini vo peptidniot sinxir, taka da
izmenetiot gen nema biolo{ka aktivnost. (1)
Insercija i delecija naj~esto se ozna~uvaat kako „praznini“ (engl. gaps).
Brojot na nukleotidite koj se gubi ili dobiva mo`e da odi od eden, ili nekolku, do
nekolku iljadi.

A. Isercija pretstavuva zgolemuvawe na brojot na nukleotidite vo genot.

Glaven izvor na isercii se t.n. mobilnite geneti~ki elementi- redovi na
nukleotidi koi mo`at da go menuvaat mestoto na hromozomot. Iako
poretko, inserciite mo`at da nastanat i kako posledica na gre{ki vo
tekot na genetskata rekombinacija, a ponekoga{ i vo tekot na DNK
replikacijata. Hemiskite mutageni vo pogolem broj na slu~ai ne
pridonesuvat na za~estenosta na inserciite. Isklu~ok se akridinskite
boi kako agensi koi se interkaliraat pome|u bazite vo DNK. Inserciite
~esto doveduvaat do potpolno gubewe na funkcijata na genot. Kako
posledica na insecija, vo tekot na narednata replikacija na DNK ili
geneti~ki rekombinacii mo`e da dojde do delecija na del ili celi
vneseni sekvenci, a ponekoga{ i do delecija na sosedni redovi na
nukleotidi. (3,2)

B. Delecija pretstavuva gubewe na nukleotidi vo genot. So niv se naru{uva

redosledot na bazite, taka {to transkribiranata iRNK }e ima poinakvi

8
 kodoni od mestoto na delecija ili insercija vo odnos na interaktnite
geni,a so toa i delot na polinukleotidnata veriga }e sodr`i sosema
razli~ni aminokiselini. (3)
Mnogu vidovi na ve}e spomnati zaboluvawa, α-talasemija, nastanuvaat
kako posledica na delecija koi gi opfa}aat α-globinskite geni. Na sekoj
hromozom 16 vo genomot na ~ovekot se nao|aat po dva gena za α-globin,
{to zna~i deka vo eritrocitite se prisutni ~etiri aktivni α-globinski
geni. Delecija na dva, tri ili na site ~etiri gena ima posledica vo se
smaleno izrazuvawe na koncentracija na α-globinskiot sinxir vo
kletkite, {to e prateno so poozbilni klini~ki simtomi na bolesta. (2)

Insercija i deleciija na eden nukleotid vnatre vo kodira~kiot region na

genite doveduva do promena vo ramkite na ~itawe na genetskata poraka od mestoto
na mutacija pa natamu. Rezultat od vakva mutacija (engl. frameshift mutation) e
polipeptid vo koj od mestoto na mutacijata, pa do krajot na sinxirot, redoledot na
aminokiselinite e potpolno izmenet. Vakov tip na mutacija e sinteza na t.n. Wayne
hemoglobin, koj nastanuva poradi delecija na tretiot nukleotid vo 138 kodon (UCU)
α-globinski gen. Kako posledica na ovaa delecija se menuva ramkata na ~itawe na
genetski poraki i nastanuva α-globin so izmenet redosled na aminokiselini od 138
pozicija pa natamu, no i prodol`en sinxir, bidej}i normalniot STOP kodon na 142
pozicija (UAA) poradi promeni vo ramkite na ~itawe se menuva vo kodon (AAG), a
nov STOP kodon (UAG) se javuva na 147 mesto. (2)

9
 7. ZAKLU^OK

Ima mnogu mutagensi koi ve{ta~ko go zgolemuvaat procentot na mutaciite

vo organizmot.
Faktori koi gi zgolemuvaat genetskite mutacii vo organizmot se:
^lenovi na vidovi vo odredena feografska oblast ili etni~ki grupi se
pove}e skloni kon mutacii,
Visoki dozi na H-zra~ewe ili ultra-violetovo zra~ewe mo`e da ja zgolemi
mutacijata,
Radioaktivni supstanci go zgolemuvaat procentot na mutacii
popretstavitelno. (6)

Watson i Crick poka`ale deka purinskite i pirimidinskite bazi mo`at da

postojat vo alternativni taftomerni formi. Adeninot i citozinot normalno
imaat NH2 grupa, odnosno se nao|aat vo amino-forma, dodeka gvaninot i timinot
imaat keto-grupa SO-keto-forma. Ovie formi se {iroko rasprostraneti vo
prirodata. Me|utoa, od nepoznati pri~ini, retko, atomot na vodorod mo`e da ja
promeni svojata polo`ba. so {to se izrazuva nestabilnost na ovoj atom, amino-
formata da pomine vo amino-forma NH2 –› NH. Sli~no na toa, keto-formata mo`e da
se promeni vo retka enolna-SON-forma. Koga }e se javi imino ili enolna forma na
bazite, pri replikacija na molekulot na DNK }e dojde do pogre{no sparuvawe, kako
i vo slu~ajot koga bazite se promeneti pod dejstvo na hemiski mutageni, odnosno na
adeninot vo imino forma mu e komplementiran citozinot, a na timinot vo enolna
forma mu odgovara gvaninot. Spored toa, promenata na bazite od edna forma vo
druga doveduva, isto taka, do mutacii od tipot na supstanca, {to e ozna~eno kako
spontani mutacii bidej}i ne e poznato koj faktor doveduva do ovie promeni. Inaku
ovaa pojava retko se slu~uva vo prirodata. (4)

10
8. KORISTENA LITERATURA

1. Kičić M, Krajinčanić B. Medicinska genetika. Defektološki Fakultet Univerziteta u

Beogradu, Beograd, 1994.

2. Tucić N, Matić G. O genima i ljudima. Centar za primenjenu psihologiju, Beograd,

2002.

3. Miteva N. Op{ta biologija. Vest, Skopje, 1998.

4. Remoin DL, Connor JM, Pyeritz RE. Emery and Rimoin’s principles and practice of
Medical Genetics. Vol I, Third edition, Churcill Livingstone, New York, 1997.

5. Mutatins (http://www.biology-online.org/2/8_mutatins.htm)

6. Mtatinon Frequency and Poliploidy (http://www.biology_online.org/2/9_mutations.htm

11