ANEMIJE U DJECE

SRĐANA ČULIĆ*

*Klinička bolnica Split, Odjel za dječje bolesti, Odsjek za hematologiju, onkologiju i

imunologiju

Adresa za dopisivanje: Mr.sc.dr.Srđana Čulić, Klinička bolnica Split

Odjel za dječje bolesti, Spinčićeva 1. 21000 Split

Tel. 385-21-556-256; Fax: 385-21-365-738; E-mail: srdjana.culic@st.tel.hr

Sažetak:
Anemija može biti različitog uzroka, a najčešća je bolest krvi u dojenačko doba i u

djetinjstvu. Može nastati zbog neadekvatnog stvaranja crvenih krvnih zrnaca radi

deficita koštane srži, jakog gubitka, povećanog uništavanja crvenih krvnih zrnaca ili

može biti kombinacija svih ovih faktora. Definira se kao smanjenje volumena eritrocita

ili koncentracije hemoglobina ispod vrijednosti normalnih za dob. Osim deficita željeza,

što je u cijelom svijetu najčešća hematološka bolest dojenačkog doba i djetinjstva, ostali

nedostatci u ishrani mogu potaknuti pojavu anemije. Megaloblastična anemija

uzrokovana nedostatkon B12 vitamina i folne kiseline može nastati zbog siromašnog

unosa ili malapsorpcije, što se manifestira pojavom ovalnih makrocita i

hipersegmentiranih granulocita u perifernoj krvi. Anemija kronične bolesti je

uzrokovana nedostatkom željeza, a rezultat je povećanog uništavanja i smanjene

produkcije eritrocita. Važno je razlučiti anemiju zbog deficita željeza od anemije

kronične bolesti. Kod anemije uzrokovane nedostatkom željeza zalihe željeza u koštanoj

srži su smanjene, dok kod anemije kronične bolesti su prisutne. Povećano razaranje

crvenih krvnih zrnaca može biti uzrokovano imunom ili mikroangiopatskom hemolizom, a

rijetko uslijed nastanka hemofagocitnog sindroma. Ostale anemije predstavljaju urođene

bolesti metabolizma, proteinske sinteze i strukture. U svakom slućaju kod

dijagnosticiranja anemije važno je opisati morfološke karakteristike crvenih krvnih

zrnaca, odrediti njihovo stvaranje i razaranje, te odrediti osnovni uzrok nastanka.

Summary

2
Anemia in childhood is multifactorial in origin and constitutes the major category of

blood disorders of infancy and childhood. May result from inadequate production of red

blood cell due to deficiency states or bone marrow failure, excessive loss or increased

red cell destruction, or the combination of these factors. It is defined as a reduction of

the red blood cell volume or the hemoglobin concentrations below the range of values

normal for age. In addition to iron deficiency, which is the most common hematological

disease of infancy and childhood worldwide, other nutritional deficiencies can induce

anemia in childhood. Megaloblastic anemia due to vitamin B12 and folate deficiency can

result from poor oral intake or malapsorption, which on peripheral blood film is

characterized by oval macrocytes and hypersegmented neutrophils. The anemia of

chronic disease is second to iron deficiency and results from both increased red blood

cell destruction and decreased red blood cell production. The primary differential

diagnosis for the anemia seen in patients with iron deficiency is the anemia of chronic

disease. In iron deficiency, marrow iron stores are absent; while in anemia of chronic

disease marrow stores are present. Increased red cell destruction may be due to immune

hemolysis, microangiopatic hemolytic anemia and rarely the hemophagocitic syndrome.

Others anemias represent inherited disorders of metabolism, protein synthesis and

structure. In every case of anemia it is important to describe the morphologic

characteristic of the red blood cells, to determine their production and destruction and to

identify the basic etiologic process.

Key words: anemia, infancy, childhood

3
Anemija može biti definirana kao stanje kod kojeg je smanjen broj eritrocita ili/i

koncentracija hemoglobina u volumnoj jednici krvi, što ima za posljedicu smanjenu

sposobnost krvi za prijenos kisika. Ovo stanje rezultira smanjenom količinom kisika u

tkivima i razvojem anemične hipoksije.

KLASIFIKACIJA

Klasifikacija anemija može biti patofiziološka ili morfološka (Tab. 1, 2, 3).

Patofiziološka klasifikacija

Anemia može nastati zbog: 1. povećanog gubitka

2. povećanog razaranja

3. smanjene produkcije eritrocita

Gubitak krvi je uzrokovan akutnom ili kroničnom hemoragijom, koja može biti

unutrašnja ili vanjska, ili ekscesivnom hemolizom zbog intrakorpuskularnih defekata ili

ekstrakorpuskularnih faktora.

Stvaranje eritrocita i hemoglobina može biti poremećeno zbog deficita genetskih,

humoralnih ili nutricionalnih faktora, koji su potrebni za njihovu sintezu. Defekti crvenih

krvnih zrnaca mogu biti kongenitalni ili stećeni, što bez obzira na uzrok rezultira

smanjenim brojem eritrocita, ako je njihovo razaranje veće i brže od nastanka.

4
DEFICITARNE ANEMIJE

Metabolizam željeza i anemija zbog nedostatka željeza

Nedostatak željeza je najčešći nutricionalni deficit u svijetu. Anemija zbog

nedostatka željeza se smatra najčešćom od svih vrsta anemija, a 10-20% odraslih imaju

negativnu bilancu željeza. Prevalencija je veća kod mladih ljudi i trudnica. Upravo zbog

specifičnih metaboličkih potreba djeteta vezanih uz rast i razvoj, djeca su češće izložena

mogućnosti nastanka anemije zbog nedostatka željeza u organizmu.

Sideropenična anemija se razvija postepeno. U početku se manjak željeza

nadoknađuje iz rezervi u organizmu, kada imamo fazu latentne sideropenije sa

normalnim vrijednostima željeza u serumu, povečanim vrijednostima transferina i

sniženim vrijednostima feritina u serumu. Dalje nastaje manifestna sideropenija sa

iscrpljenim rezervama željeza i sniženim vrijednostima željeza u serumu. Posljednja faza

je vezana uz manifestnu sideropeničnu anemiju, koja može biti blaga normocitna

normokromna ili teška mikrocitna, hipokromna anemija sa svim prelaznim varijantama.

(1).

Živi organizmi ovise o željezu, jer ono sudjeluje u prijenosu i izmjeni plinova

kisika i ugljičnog dioksida. Željezo sudjeluje u stvaranju hemoglobina i sazrijevanju

eritrocita. O količini i kvaliteti hemoglobina ovisi oksifornost eritrocita. Ono se nalazi u

hemoglobinu, mioglobinu, topljivom feritinu i netopljivom stabilnijem hemosiderinu.

Preteče eritrocita su stanice sa jezgrom, proeritroblasti i eritroblasti i nalaze se u

koštanoj srži. Iznimno se mogu naći i u perifernoj krvi normalno kod mladog

5
novorođenčeta ili ako je koštana srž iznimno aktivna i kasnije. Zreli oblici namaju jezgru,

diskoidnog su oblika, a žive u cirkulaciji 120 dana. Normalan eritrocit je ispunjen

hemoglobinom, koji se sastoji od hema i globina sa atomom željeza kao središnjim

dijelom. Kisik se prenosi hemoglobinom vezan za željezo.

Struktura molekule feritina:

Feritin je sferična molekula, koja se sastoji od 24 polipeptidne pod jedinice i

centralnog dijela, atoma željeza. Naziv feritin karakterizira ne samo jednu molekulu,

nego cijelu seriju raznih izoferitina iz različitih organa. Ovi izoferitini su sastavljeni od

različitih kvantitativnih proporcija kiselih isoferitina (miokard, karcinom, fetalno tkivo) i

bazičnih isoferitina (jetra, slezena). Svima je zajednička konstrukcija poput školjke od 24

virtualno identičnih pod-jedinica oko šupljine u kojoj je željezo pohranjeno u formi

željeznog oksihidrofosfata. Feritin ima funkciju da pohranjuje željezo u stabilnoj

netoksičnoj formi. Forma feritina, koja je neophodna u metabolizmu željeza je bazični

isoferitin iz jetre i slezene.

Feritin u bolestima metabolizma željeza

Feritin se može dokazati u svim organima, a također i u tumorskim stanicama.

Največe koncentracije su nađene u jetri, slezeni i koštanoj srži. To je najvažniji protein za

pohranu željeza u tijelu. Zajedno sa biološki manje važnim hemosiderinom sadrži oko

15-20% totalnog željeza u tijelu. To iznosi oko 800 mg izvan totalno 3-5 g željeza.

Glavna indikacija za određivanje serumskog feritina je odvajanje nedostatka željeza od

ostalih uzroka anemije. U slučaju nedostatka željeza diferencijacija mora biti učinjena

između: prelatentnog, latentnog i manifestnog nedostatka željeza.

6
Povišene vrijednosti serumskog feritina mogu se naći kod kroničnih upalnih bolesti,

diseminiranih malignih bolesti, akutnih leukemija, akutnih i kroničnih bolesti jetre,

leishmaniaze.

Hemosiderin

To je kompleks proteina i željeza, koji se može vidjeti pod mikroskopom u obliku

zlatnih intracelularnih granula. Konverzija feritina u hemosiderin povečava se kada se

povećava količina željeza u tkivu. Dok je feritin raspodijeljen u parenhimalnim

stanicama i makrofazima, hemosiderin je prvenstveno deponiran primarno u

Kupfferovim stanicama jetre i makrofazima slezene i koštane srži. U stanjima

preopterećenja željezom jako deponiranje hemosiderina vidi se u jetri i u drugim

organima (2).

Transferin

To je globulin, koji čvrsto veže ione željeza u neutralnoj ili slabo alkalnoj sredini.

Jedna molekula transferina veže 2 atoma trovalentnog željeza. Molekularna težina mu je

oko 90000 i predstavlja 3% svih serumskih proteina i može se u plazmi naći slobodan 2/3

(UIBC) ili u spoju sa željezom 1/3. Spoj željeza i transferina je mali netoksični depo

željeza u cirkulaciji. TIBC- total iron binding capacity je zbroj vrijednosti željeza s

transferinom, i vrijednosti slobodnog transferina (UIBC). Ako u organizmu imamo

nedostatak željeza i ako to traje duže, vrijednost transferina raste.

Metabolizam željeza u djetinjstvu

7
 Tijekom djetinjstva količina željeza u tijelu polako raste paralelno sa tjelesnom

težinom. U prvim mjesecima života dijete raste sporije i za vrijeme ovog perioda

koncentracija serumskog željeza i saturacija transferina je mala kao i serumske vijednosti

feritina. Vrijednost feritina ispod 12g/L znači da su smanjene rezerve željeza bez obzira

na dob (2). Slijedeći period kada dijete počinje ubrzano rasti je oko jedanaeste godine

kod djevojčica i četrnaeste godine kod dječaka. Porastom absorpcije željeza organizam se

prilagođava porastu volumena krvi i mišićne mase.

Deficit željeza nastaje, kada je apsorpcija željeza nedovoljna da pokrije potrebe,

koje su određene ubrzanim rastom ili gubitkom željeza (Tablica 4.). Nutricionalni

nedostatak željeza se često javlja, a da nije vezan uz pridržavanje dijete. Najčešće se

manifestira u periodu najbržeg rasta. U prvoj godini života se tjelesna masa utrostručuje,

a cirkulirajuća masa hemoglobina udvostručuje. Prijevremeno rođena djeca još brže

rastu, što rezultira kadkada i šesterostrukim porastom tjelesne težine. Kako se količina

cirkulirajućeg hemoglobina rapidno povećava, potreban je povećani unos željeza da bi

adekvatano pratio masu stvorenog hemoglobina. Masa cirkulirajućeg hemoglobina kod

dječaka adolescenata se približno dvostruko više povećava nego kod djevojčica, međutim

djevojčice gube željezo menstruacijom.

U prvoj godini života anemija zbog nedostatka željeza je izuzetno rijetka u

dojenčadi koja se hrane majčinim mlijekom, jer željezo u majčinu mlijeku ima visoku

bilošku vrijednost. Od 20-80% željeza u majčinu mlijeku se apsorbira, tako da je

nutricionalni status dojenčadi hranjenih majčinim mlijekom sa 6 mjeseci bolji nego one

hranjene kravljim mlijekom. Nakon 6 mjeseci života ishrana na majčinom mlijeku ne

štiti dijete od nedostatka željeza (3). Ako željezo nije dodavano, veći postotak djece, koja

8
su nakon 6 mjeseci hranjena isključivo majčinim mlijekom, razvija u dobi između 6 i 12

mjeseci deficijenciju željeza.

Željezo se resorbira u cijelom probavnom sistemu, a najviše u duodenumu, dok se

prema distalnim djelovima cijeva apsorpcija smanjuje. Dvovaljano fero se bolje resorbira

od trovaljanog feri, kojega uglavnom ima u hrani. Solna želučana kiselina reducira feri u

fero formu, dok gastroferin proizveden u stanicama želudca veže željezo i omogućuje

bolju asimilaciju. Ono se fiziološki veže za specifične proteine stvarajući reverzibilne

labave spojeve. Apoferitin, protein mukoze crijeva predaje željezo proteinu plazme

transferinu. Svaka molekula apoferitina može prihvatiti 4500 atoma željeza u svojoj

unutrašnjosti, a normalno je iskorišteno samo oko 20% ovog kapaciteta. U spoju željeza

sa specifičnim proteinima nastaju hemoglobin, mioglobin, feritin, hemosiderin.

Kod sideropenije vrijednost nezasičenog transferina je povišena, a kod infekcije

je snižena ili normalna. Nakon što se eritrociti razore hemoglobin se veže za haptoglobin

što onemogućava filtriranje hemoglobina u bubregu, zbog toga su vrijednosti

haptoglobina kod brzog razaranja eritrocita snižene. Kada je sav haptoglobin iskorišten

javlja se hemoglobin u urinu. Zato možemo naglasiti da haptoglobin omogućava da

organizam ne gubi željezo.

Malena količina željeza se gubi fiziološki probavnim traktom, kožom, ili pri rastu

kose i noktiju. Ukupni gubitak željeza u 24 sata ne prelazi 1 mg.

Simptomi sideropenične anemije

Simptomi su karakteristični blijedilo kože i sluznica, umor, slabost, tahikardija i

sistolički šum nad srcem, a posljedica su smanjene opskrbe tkiva kisikom. Mogu se

povremeno javiti edemi na gležnjevima, podbulo lice, snižen krvni pritisak i ubrzan

slabije punjen puls. Adinamija, razdražljivost, sklonost infekcijama, anoreksija mogu

9
biti izraženi. Nerijetko djeca jedu zemlju, kredu ili žbuku sa zida. Nađu se krhki nokti i

kosa.

Laboratorijski nalazi

Broj eritrocita često nije pouzdana pretraga, jer ispočetka može biti normalan zato

što deficit željeza uzrokuje najprije smanjenu sintezu hemoglobina, dok eritropoeza bude

smanjena u kasnijoj fazi bolesti. Vrijednosti željeza u serumu mogu biti normalne, ali

količina sveukupnog željeza u organizmu snižena, tada je vrijednost transferina

poveĆana, a vrijednost feritina snižena. Eritrocti su slabije obojani, pa govorimo o

hipokromiji, manji su (mikrociti), različite veličine (anizociti), različitog oblika

(poikilociti), a kod teže sideropenije mogu izgledati poput prstena (anulociti). Hematokrit

je snižen, kao i MCV (srednji stanični volumen), MCH (srednji stanični hemoglobin) i

MCHC (srednja stanična koncentracija hemoglobina u eritrocitu). Automatski brojači

mjere direktno MCV, MCH,MCHC I RDW. RDW ( od engleskog red cell volumen

distribution width) što znači širina raspona volumena crvenih krvnih zrnaca, mjeri

anzocitozu, a biti će povećan ako se registriraju eritrocitri različita volumena.

Posljedice anemije u djece

Promjene epitela, retardacija rasta, promjene u ponašanju, abnormalna regulacija

temperature i poremećen imunološki odgovor mogu se primjetiti kod djece s anemijom.

Neutrofili imaju normalnu fagocitnu sposobnost, ali smanjenu sposobnost uništavanja

bakterija. Djeca koja imaju deficit željeza imaju smanjene vrijednosti T limfocita u

serumu. Celularnost koštane srži je uvećana zbog hiperplazije preteća eritrocita, a isto

tako dva do četri puta su uvećane vrijednosti trombocita u perifernoj krvi. 30%-50%

djece, koja imaju deficit željeza u organizmu su ispod desete percentile u težini, što je

10
prvenstveno vezano uz anoreksiju. Brzi porast težine uz poboljšanje apetita nastupa

nakon terapije željezom.

Liječenje

Liječenje ide u dva smijera: nadoknada željeza i uklanjanje faktora, koji je doveo

do sideropenije. Peroralna terapija željezom je efikasna, sigurna i jeftina. Samo u

iznimnim slučajevima, kada uzimanje željeza per os nije moguće (povraćanje, proljevi,

slaba asimilacija željeza, konstitucionalne anomalije probavnog trakta, resekcije crijeva

ili duodenuma, graft versus host disease crijeva nakon transplatacije koštane srži) željezo

se daje parenteralno. Liječenje treba započeti subterapijskim dozama radi moguće

iritacije probavnog trakta, pa kada se navikne sluznica probavnog trakta onda se

postepeno povećava do pune doze. Dužina liječenja željezom ovisi o deficitu željeza i

brzini normalizacije krvnih nalaza. Ako je liječenje uspješno nakon 3-5 dana dolazi do

porasta broja retikulocita i do 50%o. U slučaju izostanka retikulocitoze potrebno je

provjeriti dali je došlo do očekivane asmilacije željeza i da li je dijagnoza ispravna.

Apsorpcija dvovaljanog (fero) uspješnija je od apsorpcije trovaljanog (feri)

željeza pa reduktivna sredstva kao što je vitamin C pomažu proces apsorpcije. Uz

željezo obavezno je davati C-vitamin, uz eventualno B vitamine i folnu kiselinu.

Potrebno je osigurati dovoljan unos željeza hranom za vrijeme i nakon završetka terapije.

Preparati željeza, koji se upoptrebljavaju u liječenju anemije zbog nedostatka željeza,

Često izazivaju epigastričnu bol, nagon na povraćanje, abdominalne boli, proljeve ili

zatvor. Ovakve manifestacije lako stvaraju odbojnost prema određenom preparatu kod

djece, a zatim i kod roditelja, pa se događa da roditelji prerano prekidaju terapiju

preparatima željeza kod svoje anemične djece. Osim toga poznato je da preparati željeza,

pogotovo oni koji su priređeni kao otopine ili kapi, mijenjaju boju zubi, tako da vrlo

11
brzo nakon uzimanja ovih preparata možemo primjetiti vrlo ružne crne naslage na

dječjim zubima, koje se dugo i uporno zadržavaju, a vrlo često kod male djece, koja

imaju mliječne zube nikako ne nestaju. Ovaj estetski poremećaj rastužuje roditelje i

također doprinosi prijevremenom ukidanju terapije od strane roditelja. Zato kod odabira

preparata za liječenje moramo uzeti u obzir da je terapijski efikasan, da se lako dozira,

da je dobro podnošljiv, za djecu ugodan za uzimanje i da se ne taloži na zubima. Jedan

od takvih preparata je Legofer otopina za oralnu primjenu (Alkaloid Skopje). Kod

novorođenčadi ili mlađe dojenčadi osim sirupa mogu se primjenjivati preparati željeza u

obliku kapi , a kod starije djece u obliku tableta ili dražeja.

ANEMIJA KRONIČNE BOLESTI

Održavanje celularne homeostaze željeza je važno za mnoge esencijalne biološke

procese kao i za rast organizma. Željezo je također centralni element u regulaciji

imunoloških funkcija. Igra važnu ulogu u citotoksičnosti vezanoj za makrofage

sudjelujući i u nekoliko različitih oksidativnih procesa. Posljedično neravnoteža u

metabolizmu željeza može jako pogoditi imunološke efektorne funkcije (4). Prisustvo

željeza u stanicama može imati lagani poticaj za proliferaciju T helper 1 (Th1) i Th 2

subpopulacija limfocita. Modulira aktivnost različitih limfocitnih subpopulacija i njihov

efektorni mehanizam.

Upravo zbog toga postoji veliki interes kod takozvane anemije kronične bolesti (ACD),

gdje poremećaji metabolizma željeza koincidiraju sa različitim imunološkim fenomenima

vezanim pretežno za stanični imunitet.

12
Hipoferemia i citokinska aktivnost

Anemia kronične bolesti je karakterizirana poremećajem distribucije željeza, sa

niskim koncentracijama željeza u serumu i povečanjem željeza u depoima, što se

reflektira na nivoe serumskog feritina, čak je koncentracija serumskog transportera

željeza transferina kao esencijalnog proteina za vezanje željeza, kao i njegova saturacija

željezom manja od normalnih vrijednosti ili je čak jako snižena.

Vrlo popularna je hipoteza da su aktivirani makrofazi centralni element u patogenezi

ACD, inducirajući hipoferemiju povećavanjem prihvaćanja željeza i njegovo

inkorporiranje u depo protein feritin. Odlazak željeza iz eritroidnih progenitor stanica

rezultira redukcijom hem sinteze i redukcijom globalnog kapaciteta za transport

kisika.Stanična imunost igra najvažniju ulogu u patogenezi ACD.

Citokini porijeklom iz makrofaga (IL-1 i TNF-) mogu inducirati hipoferemiju

povećavajući vezanje željeza u monocite i makrofage, čak Th1 citokini IFN- i IL-2 jako

ubrzavaju ekspresiju transferinskih receptora (4). Citokini mogu također inducirati

sintezu H-lanca feritina, što se događa u akutnoj fazi pod utjecajem IL-1 i TNF- (5).

Neka istraživanja ukazuju da IL-6 može učestvovati u indukciji hipoferemije

povečavajući sintezu feritina i inducirajući prihvaćanje željeza najprije u hepatocite (6).

Efekti citokina na transport željeza i proteine za pohranu su izgleda najvažniji faktor, koji

uzrokuje hipoferemiju za vrijeme aktivacije celularnog imuniteta. Citokini kao što je

IFN-, koji se oslobađa za vrijeme staničnog imunološkog odgovora jako interferira sa

metabolizmom željeza. Hipoferična infekciozna anemia i bijeg željeza u depoe rezultira

porastom efektorskih funkcija monocitno/makrofagnog sistema protiv mikroorganizama

ili tumorskih stanica. Citokini IL-1, TNF- i IFN- oslobođeni u upalnom i patološkom

13
imunom procesu suprimiraju produkciju eritropoetina i smanjuju učinak na

eritrocitopoezu, a život eritrocita je smanjen na oko 80 dana (7).

MEGALOBLASTIČNE ANEMIJE

Simptomi megaloblastične anemije nastaju zbog smanjene produkcije zrelih

eritrocita, koji su abnormalno veliki i ovalni. MCV je uvijek veći od normale i iznosi od

96 do 146 fl. Izražena je makroovalocitoza, anizocitoza i poikilocitoza, povećan je i

MCH, dok je MCHC normalan. Polimorfonuklearni leukociti su abnormalno veliki i

hipersegmentirani. Nastaje kod djece zbog nedostatka vitamina B12 ili folne kiseline,

koji sudjeluju u intracelularnim metaboličkim procesima i sintezi DNA. Kod nedostatka

ovih vitamina nastaje poremećaj u sazrijevanju eritrocita, granulocita , megakariocita i

stanica sluznice usta, želudca i crijeva. Posljedica nedostatka ovih vitamina je makrocitna

megaloblastična anemija. Nedostatak može nastati zbog defektne apsorpcije, infekcija i

anomalija gastrointestinalnog trakta, zbog poremećenog metabolizma ili transporta B 12 i

zbog djelovanja lijekova i nekih kemijskih spojeva. Ako je promijenjena struktura i

funkcija parijetalnih stanica želudca ili ileuma također može nastati anemija (Tablica 5.).

U koštanoj srži nalazimo značajnu destrukciju prekursora eritrocita, čiji je rezultat

neefektivna eritropoeza i skraćeni poluvijek eritrocita. Pojačan je metabolizam željeza i

smanjena inkorporacija željeza u cirkulirajuće eritrocite. Povećan je nivo nekonjugiranog

bilirubina i vrijednosti LDH u serumu. Citogenetika koštane srži je poremećena, nađu se

elongirani kromosomi, lomovi kromosoma i proširene centromere.

Abnormalno velike stanice su prisutne u bukalnoj vaginalnoj, nazalnoj i

lingvalnoj sluznici. Ove velike stanice imaju karakteristične velike jezgre. U slučaju

14
nedostatka B12 vitamina mogu biti prisutne i neurološke manifestacije: parestezije do

klonusa uz pozitivan Babinski. Prisutni su klasični simptomi oštećenja kičmene moždine

nesiguran hod, slabost ruku i nogu. Neurološke promjene nazivamo funikularna mijeloza

i nastupaju mnogo prije nego promjene krvne slike. Nedostatak folne kiseline ne izaziva

neurološke promjene. Prava perniciozna anemija dječje dobi javlja se veoma rijetko.

Početak je podmukao, koža je blijeda poput slame, a sluznice su također blijede. Izražen

je nedostatak apetita, umor, klonulost, promjene na jeziku sa atrofičnim papilama

crvenilom i pečenjem.

Tipična megaloblastična anemija može se javiti u dojenčadi hranjenoj isključivo

na kozjem mlijeku, a uzrok joj je snižena količina folne kiseline u kozjem mlijeku.

Terapija

Liječenje je nadomjesno. U slučaju da nije jasan uzrok najbolje je nadoknaditi oba

vitamina. Visoke doze folne kiseline mogu potaknuti hematološki odgovor u bolesnika sa

B12 deficitom, međutim mogu pogoršati neurološke simptome, tako da su

kontraindicirane u terapiji bolesnika sa B12 deficitom. B12 vitamin primjenjuje se

intramuskularno 1000g dva puta tjedno. Oporavak je brz, a retikulocitna kriza nastupa

trećeg i četvrtog dana.

Folna kiselina je obično djelotvorna peroralno, pa se čak dobro resorbira i u

malapsorpcionim bolestima. 100 do 200g folata dnevno dati će dobar odgovor.

Normalizacija hemoglobina može se očekivati za 6 do 8 tjedana.

HEMOLITIČKA ANEMIJA

15
 To je stanje, kod kojeg je skraćen poluživot eritrocita zbog pojačane razgradnje

istih. Rezultat je hemolitička bolest, koja ako nije kompenzirana rezultira anemijom.

Razaranje eritrocita može nastati intravaskularno i može biti uzrokovano

traumatskim oštećenjem eritrocita, djelovanjem toksina, vezanjem komplementa na

memebranu ili ekstravaskularno pomoću makrofaga, što može biti uzrokovano

aktivacijom makrofaga zbog patološkog imunološkog procesa na eritrocitu ili zbog

promjena u strukturi membrane eritrocita.

Hemolitičke anemije dijelimo na ekstrakorpuskularne, koje mogu biti izazvane

imunim ili neimunim faktorima i intrakorpuskularne koje nastaju zbog defekata u

eritrocitu. Ekstrakorpuskularne anemije uvijek su stečene, dok korpuskularne mogu biti

stečene ili prirođene (8). Eritrociti su strukturalno normalni.

Imune hemolitičke anemije

Imune hemolitičke anemije mogu biti izoimune ili autoimune.Izoimune

hemolitičke anemije nastaju zbog neslaganja krvnih grupa (AB0, Rh). Primjer su

hemolitička bolest novorođenčeta i hemolitičke reakcije, koje nastaju nakon transfuzije

krvi (Tablica 6.).

Autoimuna hemoliza klasificira se u tri grupe na temelju termalne reaktivnosti

antitijela. Autoimune hemolitičke anemije (AIHA) su uzrokovane imunoglobulinima

klase IgG i IgM, a rijeđe IgA. Ova antitijela uz pomoć komplementa oblažu i oštećuju

membranu eritrocita. IgG antitijela ne aglutiniraju eritrocite in vitro i njihov termalni

optimum je oko 37C(9). Nazivamo ih inkompletnim ili toplim antitijelima i nalaze se

kod 70% AIHA. IgM obično uzrokuju in vitro aglutinaciju i vežu se na temperaturi

ispod 20C. Nazivamo ih kompletna ili hladna antitijela (10). Oštećene eritrocite iz

cirkulacije odstranjuje monocitno-makrofagni sistem. Simptomi bolesti mogu biti vrlo

16
teški, ako vrijednosti hemoglobina brzo padaju. U bolesnika sa autoimunom hemolizom

možemo naći: AIHA sa inkompletnim toplim antitijelima; sa inkompletnim toplim

antitijelima i toplim hemolizinima; s toplim hemolizinima; s hladnim aglutininima i

hemolizinima; bifazičnu hemolizu.

Intrakorpuskularne hemolitičke anemije su urođene i vezane su uz defekte

membrane (membranopatije), hemoglobina (hemoglobinopatije) ili nastaju zbog

poremećaja metabolizma eritrocita (enzimopatije).

Anemije vezane uz defekte membrane eritrocita

Hereditarna sferocitoza je najčešća nasljedna hemolitička anemija, koju

karakteriziraju loptasti mali eritrociti, čija je mambrana fragilnija zbog manjka ili

stvaranja nestabilnog spektrina unutar membrane. Bolest se nasljeđuje autosomalno

dominantno, a ekspresija ovisi o veličini nedostatka spektrina. Poluživot eritrocita je

skraćen. Dijagnoza se postavlja na temelju kliničke slike kronične hemolitičke anemije sa

splenomegalijom i nalazom sferocita u razmazu periferne krvi. Terapija izbora u težim

oblicima bolesti je splenektomija, koja se ne preporuća kod djece prije sedme godine

života. Prije splenektomije obavezno je cijepljenje dijece meningokoknom,

pneumokoknom i hemofilus influence vakcinom.

Anemija zbog poremećaja metabolizma eritrocita

Najčešći je nedostatak enzima glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, koji se nasljeđuje

spolno vezano. Najčešće se manifestira hemolitičkim krizama nakon uzimanja nekih

lijekova ili tvari kao što je bob, pa se iz istog razloga bolest zove favizam. Ovi lijekovi i

tvari uzrokuju denaturaciju hemoglobina tzv. oksidacijski stres, a s obzirom da su ovi

eritrociti posebno osjetljivi na oksidanse nastaje njihova brza hemoliza.

17
Hemoglobinopatije

Nastaju zbog stvaranja patoloških hemoglobina (kvalitativni) ili poremećaja u

stvaranju normalnih hemoglobina (kvantitativni). Kvantitativni poremećaj u stvaranju

alfa i beta globinskih lanaca očituje se kliničkom slikom talasemije. Razlikujemo

talasemiju major, koja se pojavljuje u slučaju da su oba roditelje prenosioci talasemije i

potpuni je nedostatak ili se stvara samo mala količina beta-lanaca. Talasemija intermedija

je srednje teškog stupnja i ne zahtijeva liječenje transfuzijama. Talasemija minor je

heterozigotna, obično je bez simptoma, sa minimalnim poremećajem crvene krvne slike.

Kod nas se susreće beta talasemija. Eritrociti hemoliziraju u slezeni, pa se bolesnici često

splenektomiraju. Kod teških anemija indicirana je transplantacija koštane srži (11).

LITERATURA

18
1. Labar B, Hauptman E i sur. Anemije zbog poremeĆaja u sazrijevanju U:

Hematologija. Školska knjiga-Zagreb, 1998: 118-22.

2. Lukens JN. Iron metabolism and iron deficiency anemia. U: Miller DR, Baehner RL,

McMillan CW. Blood Diseases of Infancy and Childhood. St.Louis, Toronto, Princeton.

The C.V. Mosby Company, 1984: 115-46.

3. Woodruff C.W., Latham C, McDavid S. Iron nutrition in the brest-fed infant. J Pediatr

1977;90:36.

4. Weiss G, Wachter H, Fuchs D. Linkage of cell-mediated immunity to iron

metabolism. Immunology Today 1995;Vol.16 No.10:495-99.

5. Bomford AB, Munro HN. Pathobiology 1992; 60:10-18.

6. Kobune M, Kogho Y, Kato J, Miyazaki E, Nitsu Y. Hepatology 1994;19:1468-1475.

7. Labar B, Hauptman E i sur. Anemija kroniČne bolesti U: Hematologija. Školska

knjiga Zagreb, 1998; 116-117.

8. Aurer I. Anemije. Medicus 1995; Vol.4 .Br 2/3:125-139.

9. Engelfriet CP. Overbeeke MAM. von dem Borne AEG Kr et al. Autoimmune

hemolytic anemia. Semin Hematol. 1992;29:3-12.

10.Winkelstein A, Kiss JE. Immunohematologic disorders. JAMA 1997; Vol

278(22):1982-1992.

11.Weatherall D. Bone marrow transplantation for thalassemia and other inherited

disorders of hemoglobin. Blood 1992;8:1379-81.

Tablica 1.
Podjela anemija prema etiologiji

Table 1.
Classification of the anemias based on etiology

19
1. Gubitak krvi: akutan ili kroničan

1.1. unutrašnji
1.2. vanjski

2. Intenzivna destrukcija

2.1. Unutarstanični ili unutrašnji defekti, obično hereditarni

2.1.1. defekti membrane (sferocitoza, eliptocitoza, stomatocitoza,
xserocitoza)
2.1.2. defekti hemoglobina
2.1.3. strukturalne anomalije (sickle cell anemia, HbC bolest, bolesti
nestabilnog hemoglobina)
2.1.4. anomalije sinteze ( talasemija sindromi)
2.1.5. defekti enzima (glukoza 6-fosfat dehidrogenaze, piruvat kinaze)

2.2. Izvan stanični faktori

2.2.1. imuni mehanizmi:

AIHA uzrokovana toplim antitijelima
AIHA uzrokovana hladnim antitijelima
aloimune
hemolitičko transfuzijske reakcije
hemolitička bolest novorođenčeta
hemolize uzrokovane lijekovima
alogena transplantacija koštane srži

2.2.2. neimunimehanizmi mikroorganizmi (bakterije, paraziti,

opekotine,bakterijski toksini, hemolizini)
kemijske i fizikalne tvari (teški metali)
sindrom fragmentacije eritrocita (umjetni zalisci, arterijski
presadak, hemolitičko- uremički sindrom, DIK, TTP,
meningokokna sepsa)
sekundarne udružene sa akutnom ili kroničnom
infekcijom (bolesti bubrega i jetre, maligne bolesti)
splenomegalija i hipersplenizam

3. Smanjena ili oštećena produkcija

3.1. deficit supstanci potrebnih za stvaranje eritrocita i hemoglobina

( željezo, B12, folna kiselina, askorbinska kiselina, piridoksin, bakar,
riboflavin)
3.2. depresija ili inhibicija koštane srži

20
 ( infekcija, kemikalije, fizikalni agensi metabolički produkti, imuni
mehanizmi)
3.3. infiltracija abnormalnim stanicama ili nadomještanje (maligne bolesti,
osteopetroza, mielofibroza)
3.4. sekundarno oštećenje koštane srži udruženo sa infekcijom, bubrežnim,
jetrenim, endokrinim i kroničnim upalnim bolestima.
3.5. dizeritropoeza: inefektivna eritropoeza
3.5.1. primarna tip I, II, III, IV
3.5.2. sekundarna (nutricionalna, defekti sinteze hema i globina)

Tablica 2. Podjela hemolitičkih bolesti

Table 2. Classification of the hemolytic diseases

1. Unutrašnji defekti eritrocita

1.1. bolesti membrane

21
 1.1.1. Hereditarna sferocitoza
1.1.2. Hereditarna eliptocitoza
1.1.3. Hereditara stomatocitoza
1.2. bolesti hemoglobina
1.2.1. Hemoglobinopatije (S, C, D)
1.2.2. Talasemija sindromi
1.2.3. Bolesti nestabilnog hemoglobina
1.3. bolesti enzima
1.3.1. deficit enzima Embden-Meyerhofovog puta (piruvat
kinaze, heksokinaze)
1.3.2. deficit enzima pentoza fosfatnog šanta (G-6-PD)
1.4. nutricionalni defekti
1.4.1. željezo
1.4.2. vitamin B12
1.4.3. folna kiselina
1.4.4. vitamin E

2. Vanjski defekti eritrocita

2.1. immune
2.1.1. izoantitijela (fetalna eritroblastoza, transfuzijske reakcije)
2.1.2. autoimuna hemolitička anemija (topla IgG i hladna IgM
antitijela)
2.1.3. vezana uz lijekove (hapteni, imuni kompleksi, penicilin)
2.1.4. maligne bolesti (limfomi)
2.1.5. kolagene vaskularne bolesti (sistemski lupus eritematodes)
2.1.6. udružena sa infektivnom bolesti (inf. mononukleoza,
mikoplazma pneumonije)
2.2. toksini, kemikalije
2.3. traumatska ili mikroangiopatska hemolitička anemia
2.3.1. srčani zalisci
2.3.2. diseminirana intravaskularna koagulacija
2.3.3. uvečana slezena
2.3.4. hemolitičko uremički sindrom, trombotička
trombocitopenička purpura
2.3.5. teške opekotine
2.3.6. vaskulitis
2.3.7. maligna hipertenzija

Tablica 3.
Podjela anemija prema morfologiji

Table 3.
Clasification of the anemias based on morphology

22
1. normocitna normokromna

1.1. akutni gubitak krvi

1.2. hemolitičke anemije (intrakorpuskularne, ekstrakorpuskularne)
1.3. deficiti mase eritrocita i hemoglobina: kronične bolesti, toxični agensi,
malignitet, splenomegalia, endokrine bolesti, oštećenje koštane srži

2. mikrocitna normokromna

2.1. deficiti mase eritrocita i hemoglobina: kronične bolesti, toxični agensi,

malignitet, splenomegalia, endokrine bolesti, oštećenje koštane
srži

3. mikrocitna hipokromna anemia

3.1. nedostatak željeza

3.2. talasemija sindromi
3.3. kronična trovanja
3.4. ostalo: vitamin B6 abnormalnosti, sideroblastična anemia, familjarna
hipokromna mikrocitna anemia, idiopatska pulmonalna
hemosideroza

4. makrocitna normokromna

4.1. perniciozna anemia

4.2. megaloblastična anemija djetinjstva
4.3. gastrointestinalne abnormalnosti
4.4. dijetalni deficit vitamina B12, folne kiseline, vitamina C
4.5. uzimanje antikonvulzivnih lijekova i antimetabolita folne kiseline
4.6. aplazija ili hipoplazija koštane srži, uremija, Diamond Blackfan sindrom.
4.7. udružena sa retikulocitozom kao odgovor koštane srži na hemolizu ili
hemoragiju
4.8. udružena sa infiltracijom koštane srži
4.9. infestacija Diphyllobothrium latum

23
Tablica 4.
Uzroci nedostatka željeza

Table 4.
Etiologic factors in iron deficiency

1. Povećane fiziološke potrebe

1.1. rast u dojenačkoj dobi
1.2. rast u adolescenciji
1.3. menstrualno krvarenje
1.4. trudnoća

2. Smanjen unos željeza

2.1. smanjeni unos željeza zbog dijete

2.2. loša apsorpcija željeza ( celijakija, resekcija želudca, dvanaesnika i
crijeva)

3. Gubitak krvi

3.1. gastrointestinalno krvarenje

3.2. fetalno maternalna-transfuzija
3.3. hemoglobinurija

24
Tablica 5.
Uzroci megaloblastične anemije

Table 5.
The causes of megaloblastic anemia

1. Nedostatak B12 vitamina

1.1. neadekvatan unos
1.2. defektna apsorpcija
1.2.1. nedostatak unutrašnjeg faktora
1.2.2. crijevna malapsorpcija
1.3. defektni transport
1.4. metaboličke bolesti B12 vitamina

2. Nedostatak folne kiseline

2.1. neadekvatan unos
2.2. defektna apsorpcija
2.3. povećane potrebe
2.4. metaboličke bolesti

3. Ostalo
3.1. kongenitalne bolesti DNA sinteze
3.2. stećene bolesti DNA sinteze

Tablica 6.

25
Podjela imunohemolitičkih anemija prema etiologiji

Table 6.
Classification of the immune anemias based on etiology

1. Idiopatske nedefiniranog uzroka ili bolesti

Obično su vezane uz topla antitijela

2. Postinfekcijske ili post imunizacijske

2.1. Topla antitijela

CMV, hepatitis, imunizacija (DPT, poliomielitis, tifoid)
2.2. Hladna antitijela
-mikoplazma pneumonije
-infekciozna mononukleoza
2.3. BifaziČna hemoliza
(ospice, mumps, varičele, infekciozna mononukleoza, kongenitalni
sifilis)

3. Vezana uz lijekove

3.1. topla antitijela (bolest imunih kompleksa, penicilinski tip)

4. Sekundarna udružena uz neinfektivne bolesti

4.1. topla antitijela (bolesti vezivnog tkiva, maligne bolesti, imunodeficijencije)

4.2. hladna antitijela (maligne bolesti limfoidnog tkiva)

26