Antidepresivi

Radica Stepanovi-Petrovi

Unipolarna depresija se nalazi na 4. mestu medju bolestima koje onesposobljavaju ljude u izvodjenju ivotnih i radnih obaveza, a prognozira se da e 2020. biti na 2. mestu. Kod poremeaja afekta dominantno su oteene emocije.

Ova oboljenja imaju 2 pola: depresiju (bolesnu tugu) i euforiju (bolesnu veselost). Klasifikacija poremeaja afekta: 1. Depresija (unipolarna) 2. Bipolarni afektivni poremeaj (smenjivanje depresije i manije) 3. Manina epizoda (unipolarna manija)

1. 2.

3. 4. 5. 6. 7. 8.

Klinika slika velike endogene depresije: Depresivne epizode treba da se manifestuju sa najmanje 4 od 8 vodeih poremeaja: psihomotorna agitacija ili usporenost gubitak interesovanja za svakodnevne aktivnosti (ukljuujui i smanjivanje seksualnog nagona) pojaan zamor oseaj krivice i bezvrednosti usporeno miljenje i oteana koncentracija samoubilake ideje poremeaj apetita smetnje u spavanju

1. 2. 3. 4. 5.

Manija je sasvim suprotna po svojim znacima i simptomima od depresije: bezrazlona preterana veselost, razdraganost (euforija) preterano samopouzdanje impulsivno ponaanje iritirajue nestrpljenje i agresija ponekad sa grandioznim obmanama napoleonskog tipa

Kao i kod depresije, raspoloenje i postupci su neprilagodjeni okolnostima. Depresije mogu biti povezane i sa boleu i/ili odgovarajuom terapijom. Terapija antihipertenzivima (- blokatori, Ca+2 blokatori), hipolipemicima, antiartimicima, glukokortikoidima, antimikrobnim lekovima, sistemskim analgeticima, antiparkinsonicima i antikonvulzivima moe da izazove depresiju. Bolesti: srani pacijenti (20-30%), pacijenti koji boluju od kancera (25%), pacijenti sa neurolokim poremeajima (cerebrovaskularni poremeaji, Parkinson-ova bolest, demencija, multipla skleroza, traumatske povrede mozga), diabetes mellitus, hipotireoidizam, HIV-pozitivni pacijenti, hepatitis C.

TEORIJE NASTANKA POREMEAJA RASPOLOENJA Monoaminska teorija Depresija je rezultat funkcionalnog deficita monoaminergike transmisije (NA i/ili 5HT) u CNS-u, a manija je u vezi sa ekscesivnim oslobadjanjem ovih monoamina.

PODACI KOJI PODRAVAJU OVU TEORIJU Triciklini antidepresivi (TCA) i inhibitori monoaminooksidaze (MAOI) olakavaju monoaminergiku transmisiju, dok sa druge strane rezerpin prazni depoe NOR i 5-HT i izaziva depresiju. PODACI KOJI NE PODRAVAJU OVU TEORIJU Amfetamini poveavaju oslobadjanje NA i blokiraju preuzimanje NA, ali nisu antidepresivi. Kokain blokira preuzimanje NA ali nije antidepresiv. Odloen terapijski efekat antidepresiva je vie u vezi sa inhibicijom nego facilitacijom monoaminskog transporta. Biohemijske promene u depresiji su u nekim studijama identine promenama u maninih pacijenata.

Pretpostavljeni neuroendokrini mehanizam nastanka depresije

Mada monoaminska hipoteza u svom jednostavnom obliku nije odriva kao objanjenje depresije, farmakoloke manipulacije monoaminskom transmisijom ostaju najuspenije terapijsko sredstvo.

1. 2. 3. 4.

GRUPE ANTIDEPRESIVNIH LEKOVA Triciklini i njima slini antidepresivi (TCA) Selektivni inhibitori preuzimanja 5HT (SSRI) Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI) Atipini antidepresivi

TRICIKLINI I NJIMA SLINI ANTIDEPRESIVI Mehanizam dejstva Inhibicija preuzimanja ("reuptake") NA i/ili 5HT iz sinaptikog prostora u presinaptike nervne zavretke. Pri duoj primeni dolazi do adaptivnih promena pre- i postsinaptikih receptora nishodna regulacija , 2, kao i 5-HT2receptora. Takodje blokiraju i H1 M receptore

Ove promene predstavljaju samo deo adaptivnog odgovora CNS-a na dugotrajni terapiju ovim lekovima. Dokazano je poveanje cAMP-a, izmenjena aktivnost proteinskih kinaza, ukljuujui i one koje kontroliu citoskeletne i druge strukturne proteine, a dokazani su i efekti na transkripcione faktore i faktore rasta. Sve ovo upuuje na pretpostavku da se terapijski efekat moda zasniva na rastu i grananju neurona, odnosno "remodelovanju mozga.

Predstavnici: Amitriptilin Klomipramin (Anafranil) Doksepin Maprotilin (Maprotilin, Maprotin) Mianserin (Miansan) Trazodon (Trittico) Lofepramin

INDIKACIJE: Ozbiljne depresije posebno kada se eli sedacija Nono mokrenje u dece iznad 7 godina Neuropatski bolovi Fobina i opsesivna stanja TCA su posebno efikasni u leenju umerenih do ozbiljnih endogenih depresija koje su povezane sa gubitkom apetita i poremeajem spavanja. Poboljanje spavanja je obino prvi terapijski efekat.

Sa manjim dozama treba otpoeti terapiju posebno u starih pacijenata, a onda postepeno poveavati dozu. Zbog dugog poluvremena eliminacije obino je potrebno doziranje jednom dnevno, najee pred spavanje. Za agitirane i anksiozne depresivne pacijente preporuuju se TCA sa sedativnim dejstvom kao to su: amitriptilin, klomipramin (Anafranil), maprotilin (Maprotin), mianserin (Miansan), trazodon (Trittico). Za apatine depresivne pacijente preporuuju se TCA sa manje izraenim sedativni efektima kao to su: amoksapin, imipramin, nortriptilin, lofepramin.

NEELJENA DEJSTVA: Sedacija (H1 blokada) Posturalna hipotenzija (1 blokada) Antimuskarinski efekti (suva usta, zamuen vid, konstipacija, retencija urina) Manija, konvulzije (retko, oprez kod pacijenata sa epilepsijom, posebno maprotilin) Kardiovaskularni efekti (EKG-promene, aritmije, tahikardija, trenutna smrt) Poveanje apetita Hepato- i hematotoksinost (mianserin) Impotencija

Hiponatrijemija (obino kod starijih, i verovatno je posledica neodgovarajue sekrecije ADH) povezana je sa SVIM antidepresivima, ali se ee zapaa kod SSRI nego kod drugih. Savet: treba sumnjati na hiponatrijemiju kada se javi pospanost, konfuzije ili konvulzije tokom primene AD. Na neke od neeljenih efekata se javlja tolerancija. Neeljeni efekti se mogu smanjiti i kada se postepeno poveava doza, onda kada je to mogue. Doze TCA treba postepeno smanjivati. Treba propisivati ograniene koliine TCA zbog opasnosti od predoziranja.

PREDOZIRANJE: Simptomi: suva usta, koma, hipotenzija, hipotermija, hiperrefleksija, konvulzije, respiratorna insuficijencija, aritmije, retencija urina, metabolika acidoza, delirijum sa konfuzijom, halucinacije. Leenje: aktivni ugalj, obezbediti prohodnost disajnih puteva, diazepam iv, NaHCO3 iv.

10

INTERAKCIJE: Alkohol + TCA = respiratorna depresija Hipotenzivni lekovi + TCA = potenciranje hipotenzije MAOI + TCA = NE!!! Antipsihotici + TCA = ventrikularne aritmije Aspirin + TCA = vezivanje za iste proteine plazme

SELEKTIVNI INHIBITORI PREUZIMANJA 5HT (SSRI) Mehanizam dejstva Selektivna inhibicija preuzimanja ("reuptake") 5HT iz sinaptikog prostora u nervni zavretak. Pri duoj primeni dolazi do adaptivnih promena - nishodne regulacije pre- i postsinaptikih 5-HT receptora. Dejstvo na druge neurotransmiterske sisteme je zanemarljivo manje mogunosti za izazivanje neeljenih efekata (antimuskarinskih, antihistaminskih, antiadrenergikih) manje su opasni pri predoziranju i akutnoj toksinosti.

11

Efikasnost im je slina TCA i leenju umerenih depresija, ali su izgleda manje efikasni u leenju najteih oblika depresije u poredjenju sa TCA.
Predstavnici: Fluoksetin (Flunirin, Flunisan, Flusetin) Fluvoksamin Citalopram (Citalex) Escitalopram (Cipralex) Paroksetin (Seroxat) Sertralin

12

Indikacije: Depresija (koja ne zahteva sedaciju) Panina stanja Opsesivno-kompulzivni poremeaji Socijalna fobija Posttraumatski stresni poremeaj Generalizovana anksioznost Bulimija

Neeljena dejstva Nauzeja, povraanje Insomnija Seksualne disfunkcije Hiponatrijemija Gubitak apetita i telesne mase *Kontraindikovana je primena sertralina, citaloprama, escitaloprama, paroksetina, sertralina, fluvoksamina, fluoksetina? i njima slinog venlafaksina mladjima od 18 godina.

13

Interakcije MAOI + SSRI serotoninski sindrom (mioklonus, agitiranost, abdominalni grevi, hipertermija, hipertenzija, kardiovaskularni kolaps), koji nastaje usled stimulacije 5HT1 receptora u modanom stablu.

INHIBITORI MONOAMINOOKSIDAZE (MAOI) Mehanizam dejstva Ireverzibilna ili reverzibilna inhibicija MAO. MAOI uzrokuju odloenu nishodnu regulaciju adrenergikih i 5HT receptora, slinu onoj koju stvaraju TCA.

14

Predstavnici: Ireverzibilni inhibitori MAO: fenelzin, izokarboksazid, tranilcipromin. Dejstvo im dugo traje. Reverzibilni inhibitor MAO-A: moklobemid (Auromid, Aurorix) MAO-A uglavnom su mu supstrat: adrenalin, noradrenalin, serotonin, a MAO-B, feniletilamine: adrenalin, noradrenalin, dopamin.

15

Indikacije: Druga linija antidepresiva. Primenjuju se za atipine depresije koje su esto povezane sa hipohondrijom, histerijom i fobijom, i one koje ne odgovaraju na druge AD. Neeljena dejstva Posturalna hipotenzija (ireverzibilni) Centralna stimulacija: insomnija, ekscitiranost Poveanje telesne mase Antimuskarinski efekti Hepatotoksinost (retko)

Interakcije Najvei problem kod ove grupe AD, kod moklobemida manje Opasna hipertenzija u interakciji sa hranom bogatom tiraminom (stari kakavalj, koncentrovani proizvodi kvasca, fermentisana soja) ili indirektnim simpatikomimeticima (efedrin, amfetamini). Petidin +MAOI CNS ekscitacija ili depresija (hipertenzija ili hipotenzija).

16

ATIPINI ANTIDEPRESIVI Predstavnici: mirtazapin (Remeron), reboksetin (Edronax), triptofan, venlafaksin, bupropion (Zyban) Mehanizmi dejstva Inhibicija presinaptikih 2 receptora (mirtazapin) Selektivna inhibicija preuzimanja NA (reboksetin) Prekurzor 5HT (triptofan) Inhibicija preuzimanja NA i serotonina (venlafaksin) Inhibicija preuzimanja NA i DA (bupropion)

Prednosti: manje izraeni antimuskarinski i sedativni efekti, poetak terapijskog efekta manje odloen (venlafaksin) u poredjenju sa TCA. Kantarion efiksan kod blagih do umerenih depresija, gotovo bez neeljenih efekata izuzev indukcije mikrozomalnih enzima jetre.

17

Najee se primenjuje samo jedan antidepresiv. Samo u izuzetnim sluajevima moe se pribei kombinovanoj terapiji, to se mora raditi pod strogim nadzorom lekara specijaliste. Izbor antidepresiva je individualan, jer e neki pacijenti bolje reagovati na jedan, a drugi na neki drugi antidepresiv. Antidepresivi deluju tek posle latentnog perioda od 2-4 nedelje, i u tom periodu treba pacijenta zbrinuti drugim metodama leenja (psihoterapija) i drati ga pod nadzorom zbog rizika od samoubistva. Kada se antidepresivima postigne poboljanje stanja pacijenta, treba ih primenjivati jo 6-9 meseci. Terapija odravanja se primenjuje u rekurentnim depresijama i tokom nekoliko godina. Prekid primene antidepresiva mora biti veoma postepen!

LEKOVI ZA STABILIZACIJU RASPOLOENJA

Bipolarni poremeaj

Manija above eutimija Depresija below

18

Klasa A stabilizatora raspoloenja

Klasa A obuhvata lekove koji stabilizuju raspoloenje koje je iznad osnovnog nivoa (above baseline) antimanina svojstva ne indukuju niti pogoravaju depresivnu simptomatologiju primeri: litijum (prototip) valproat karbamazepin olanzapin risperidon kvetiapin

Klasa B obuhvata lekove koji stabilizuju raspoloenje koje je ispod osnovnog nivoa (below baseline)
antidepresivna svojstva ne indukuju maninu simptomatologju

primeri:
lamotrigin litijum olanzapin

19

Litijum karbonat Mehanizam dejstva

Blokada hidrolize inozitol fosfata u inozitolsmanjenje rezervi PI u membrani inhibicija stvaranja IP3 pod uticajem agonista, kao i blokiranje mnogih efekata koji se odvijaju posredstvom receptora. Hormonski indukovano stvaranje cAMP-a je smanjeno (reakcija renalnih tubula na ADH i titne lezde na TSH).

20

Farmakokinetika i toksinost
Mala terapijska irina leka (0,5-1.5 mmol/l)-praenje conc leka u plazmi, dugo poluvreme eliminacije (normalna bubrena funkcija 20-24 sata; do 50 sati kod pacijenata sa smanjenom bubrenom funkcijom. Glavni neeljeni efekti: Munina edj Poliurija Hipotireoidizam Drhtavica Slabost Konfuzija Akutno predoziranje: Konfuzija Grevi Aritmije

21