ANTIVIROTICI

Radica Stepanović Petrović

ANTIVIROTICI Virusi su intracelularni paraziti bez sopstvenog metaboličkog mehanizma. Virusi su mali infektivni agensi koji se sastoje od: • nukleinskih kiselina (bilo RNK ili DNK) • proteinskog omotača (kapsida) • lipoproteinskog omotača - neki virusi Kompletna infektivna partikula – virion.

1

DNK virusi: poksvirusi (velike boginje), herpes virusi (herpes zoster, citomegalovirusna infekcija, oralni i genitalni herpes, prehlada), adenovirusi (faringitis, konjuktivitis) i papilomavirusi (bradavice), hepadnavirusi (hepatitis B – HBV).

2

sinteza kasnih strukturnih proteina 6.RNK virusi: rubela virusi (rubeola). paramiksovirusi (morbili. pikornavirusi (poliomijelitis. rabdovirusi (besnilo). Lasa groznica). retrovirusi (SIDA . oslobadjanje virusa iz ćelije 3 . prehlada). ortomiksovirusi (influenca). prehlada. meningitis. sinteza raznih regulatornih proteina. sinteza RNK i DNK 5. polimeraze nukleinskih kiselina 4. zauške). sazrevanje (maturacija) virusnih partikula i 7. arenavirusi (meningitis. oslobadjanje virusne nukleinske kiseline 3. Proces replikacije virusa: 1. hepatitis A). adsorpcija na i prodiranje u osetljive ćelije domaćina 2.AIDS). npr. koronavirusi (SARS – severe acute respiratory syndrome.

Neki od ovih proteina su enzimi koji učestvuju u sintezi dodatne količine virusne DNK (vDNK).Replikacija DNK virusa Tipični DNK virusi ulaze u nukleus domaćina. Nakon formiranja omotača oko vDNK. 4 . Replikacija DNK virusa vrši se u jedru domaćina. kao i proteina budućeg omotača virusa. Jedini izuzetak je kod poksvirusa koji ima svoju sopstvenu RNK polimerazu. kompletni virioni se oslobadjaju tokom lize ćelije domaćina ili procesom pupljenja. gde se vrši transkripcija virusne DNK u mRNK putem RNK-polimeraze ćelije domaćina. Zatim se vrši translacija mRNK u specifične virusne proteine.

Replikacija RNK virusa Enzimi uključeni u replikaciju RNK virusa sintetišu svoju sopstvenu mRNK uz pomoć ćelijske mRNK. 5 . koji se replikuje isključivo u jedru). Replikacija RNK virusa vrši se u citoplazmi domaćina (izuzetak je virus influece. ili virusna RNK služi kao sopstvena mRNK.

Provirusna DNK se prepisuje u novu genomsku RNK i iRNK. Pojedini RNK retrovirusi mogu da dovedu do transformacije normalnih ćelija u maligne ćelije. HIV je RNK retrovirus. koja formira DNK kopiju virusne RNK. Novoformirani virusi se dalje oslobadjaju procesom pupljenja i mogu da se replikuju bez uništavanja ćelije domaćina. Ova DNK kopija se integriše u genom ćelije domaćina i naziva se provirus. Translacijom iRNK sintetišu se virusni proteini uz pomoć proteaze.Replikacija retrovirusa Virion retrovirusa sadrži reverznu transkriptazu (virusna RNK-zavisna DNK polimeraza). 6 .

To su skupi lekovi!!!.HIV i AIDS INFEKCIJA VIRUSOM HUMANE IMUNODEFICIJENCIJE (HIV) NE MOŽE SE IZLEČITI Lekovi za lečenje HIV-infekcije mogu imati brojne i po život opasne neželjene efekte. ali uz sve ovo anti-HIV lekovi značajno produžavaju životni vek!!! 7 .

enzima proteaza virusa inhibicija replikacije HIV-a Klasifikacija prema mehanizmu i mestu dejstva: 1. Ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNIRT) 3. enzima reverzna transkriptaza virusa i 2. Inhibitori HIV-proteaze (IP) 8 . Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (nukleozidni analozi) (NIRT) 2.Antiretrovirusni lekovi su blokatori: 1.

Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (nukleozidni analozi) (NIRT) Mehanizam dejstva: kompetitivna inhibicija enzima reverzne transkriptaze HIV-a.1. Fosforilacija leka u unutrašnjosti ćelije farmakološki aktivni trifosfatni metabolit leka konkuriše prirodnom supstratu za aktivna mesta na reverznoj transkriptazi (20-100 puta veći afinitet vezivanja u odnosu na prirodni deoksinukleozid trifosfat). Predstavnici: • Zidovudin (Zidosan) • Didanozin (Videx) • Zalcitabin • Stavudin (Zerit) • Lamivudin (Epivir) • Abakavir (Kivexa) • Tenofovir (Viread) • Emtricitabin 9 .

Neželjena dejstva nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze: • GIT smetnje (nauzeja. rezistencija na insulin i dislipidemija. ali opasna Lipodistrofični sindom . periferne neuropatije • laktična acidoza sa hepatomegalijom (ili bez) i hepatičkom steatorejom – relativno retka. trombocitopenija • bolovi u mišićima. neutropenija. buffalo grba. nesanica. bol u stomaku. povećanje grudi može se javiti kao posledica primene NIRT i IP. dijareja) • Pankreatitis • Poremećaj funkcije jetre • glavobolja. Redistribucija masti – gubitak subkutanih masnih naslaga i taloženje masti u abdomenu.redistribucija masti. povraćanje. Rezistencija na insulin i dislipidemija – posebno je u vezi sa IP!! Mnogo se redje javlja rezistencija na NIRT nego na NNIRT i IP!! 10 . • anemija.

Predstavnici: • Efavirens (EFZ) • Nevirapin (NVP) 11 . dovodeći do konformacionih promena koje znatno smanjuju aktivnost enzima i na taj način deluju kao nekompetitivni inhibitori. Ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNIRT) Mehanizam dejstva.vezivanje za reverznu transkriptazu daleko od katalitičkog mesta.2.

Neželjena dejstva ne-nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze: • raš. Ovi lekovi su medjutim visokoefikasni. ako se kombinuju sa bar još dva antiretrovirusna leka Ovi lekovi nisu efikasni protiv HIV-2. mada može retko da progredira u ozbiljnu formu (Stevens-Johnson sindrom) • GIT smetnje • hepatotoksičnost • dislipidemije • indukcija i inhibicija mikrozomalnih enzima jetre! Može da se razvije rezistencija tokom nekoliko dana ili nedelja. ako se primenjuju u monoterapiji. 12 .često tokom prvih 6 nedelja terapije.

reverzibilna inhibicija HIV-proteaze. tako da se oslobadjaju i u krv ulaze nezrele. selektivna. Inhibitori HIV-proteaze Mehanizam dejstva – kompetitvna. Predstavnici: • Atazanavir • Indinavir • Lopinavir • Nelfinavir • Ritonavir • Sakvinavir Ritonavir u malim dozama povećava koncentracije drugih IP. dakle inhibicija sinteze strukturnih i regulatornih proteina. neinfektivne virusne partikule. 13 .3.

• Potrebu za ranim otpočinjanjem terapije trebalo bi uskladiti sa ispoljavanjem toksičnih efekata lekova. • Trebalo bi početi sa terapijom pre nego što se imuni sistem ireverzibilno ošteti. dislipidemije) • Krvne promene • Interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima. rezistencija na insulin. PRINCIPI LEČENJA • Cilj lečenja je smanjivanje virusa u plazmi što više i što duže.Neželjena dejstva inhibitora proteaze: • GIT smetnje • Lipodistrofični sindrom (odlaganje masti. 14 .

pri čemu nema adicije njihovih toksičnih efekata. čime se postiže sinergistički ili aditivni efekat. • broja virusa u plazmi • kliničkih simptoma. Na rezistenciju prema antivirusnoj terapiji treba naročito posumnjati kada postoji neuspeh u lečenju. OTPOČINJANJE TERAPIJE Optimalno vreme za otpočinjanje antivirusne terapije će zavisiti: • od broja CD4 ćelija (< 200 ćelija/µl). 15 . Izabrana terapija treba da bude procenjivana u odnosu na zahteve i toleranciju od strane pacijenta.• Neophodno je strogo pridržavanje odredjenom režimu doziranja godinama. • Rezistencija na lekove je smanjena kombinovanjem.

lamivudin i efavirens ili tenofovir. Pacijenti koji zahtevaju lečenje zajedno HIV. Izbor alternativne terapije zavisi od odgovora na prethodnu terapiju.Preporučuje se od starta kombinovana terapija ("visoko aktivna antivirusna terapija".infekcije i hepatitisa B treba da dobijaju antivirusnu terapiju za obe bolesti. Trapija izbora: abakavir.HAART koja podrazumeva primenu 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze sa 1 nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze.highly active antiretroviral therapy . tolerancije i moguće ukrštene rezistencije. za žene koje žele da zatrudne ili za pacijente sa psihijatrijskim bolestima. emtricitabin i efavirens. 16 . PROMENA TERAPIJE Pogoršanje stanja (uključujući kliničke i virološke promene) može značiti da treba da se promeni terapija ili da se doda drugi antivirusni lek. Kombinacija 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze sa 1 inhibitorom proteaze je rezervisana za pacijente koji su pokazali rezistenciju na prvu liniju odbrane.

Majke HIV-pozitivne ne bi trebalo da doje dete. kombinovana terapija maksimizira šansu za preveniranje transmisije i predstavlja optimalnu terapiju za majku. usled mogućnosti da se infekcija prenese na dete. Monoterapija zidovudinom smanjuje transmisiju infekcije na novorodjenče.TRUDNOĆA I LAKTACIJA Cilj anti HIV terapije u trudnoći je da se smanji rizik od toksičnosti za fetus (mada teratogeni potencijal većine antiretrovirusnih lekova nije poznat) da se minimizira broj virusa u plazmi i progresija bolesti u majke i prevenira transmisija infekcije na novorodjenče. 17 . Medjutim.

Kod imunokompetentnih ljudi blaga infekcija usta.Najčešće oportunističke infekcije tokom AIDS-a Patogen: Pneumocystis carinii Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium Toxoplasma gondii Varicella zoster virus. oka. Ozbiljne infekcije herpesom u novorodjenčadi i imunokompromitovanih osoba zahtevaju sistemsko lečenje antiviroticima. usana. HCV Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis Salmonella species Cytomegalovirus TERAPIJA HERPESA I CITOMEGALOVIRUSA Infekcija virusom herpesa tip 1 (HSV-1) tipično izaziva oboljenje usta. HBV. ali i tipom 1. Genitalna infekcija je najčešće izazvana herpes virusom tipa 2 (HSV-2). 18 . Primarni ili rekurentni genitalni herpes simplex leči se sistemski. usana i oka rešava se lokalnom primenom lekova.

Aciklovir trifosfat konkuriše endogenom deoksigvanozin trifosfatu za inkorporaciju u DNK i inhibira virusnu DNK-polimerazu. se pod dejstvom virusne timidin kinaze konvertuje u monofosfat.Aciklovir. 19 . usled čega dolazi do zaustavljanja rasta virusnog DNK lanca. Onda kinaze ćelije domaćina konvertuju monofosfat u trifosfatni oblik.

iv i površinski). 20 . Famciklovir je pro-lek penciklovira.Aciklovir ima malo neželjenih efekata. ali sa boljim farmakokinetičkim karakteristikama (bolja resorpcija. u odnosu na druge antivirotike. Koristi se u terapiji herpes zoster i herpes simpleks infekcija kože i mukoznih membrana (uključujući inicijalni i rekurentni genitalni herpes). masti za oči. Aciklovir postoji u obliku tableta. duže poluvreme eliminacije). ali nema prednost u odnosu na aciklovir. Valaciklovir je pro-lek aciklovira. masti i krema za spoljašnju upotrebu (dakle može se koristiti oralno. praška za infuziju. Takodje se može koristiti u terapiji herpesa (simpleks i zoster). veća koncentracija u plazmi.

Ganciklovir se daje iv. Infekcije citomegalovirusom su česte oportunističke infekcije kod imunokompromitovanih pacijenata sa AIDS-om i pacijenata sa transplantiranim organima koji primaju imunosupresivnu terapiju. 21 . Primenjuje se iv.Oralni antivirotici: lamivudin adefovir dipivoksil (inhibitor vDNA polimeraze) entekavir (inhibitor vDNA polimeraze) - Terapija hroničnog hepatitisa C podrazumeva kombinaciju interferon alfa 2b (peginterferon alfa 2b ili 2a) i ribavirina. Indikacija bi bila infekcija (npr. retinitis) izazvan citomegalovirusom u HIV-obolelih ili u pacijenata kojima je transplantiran organ ili koštana srž. Ganciklovir je sličan acikloviru. Ozbiljni neželjeni efekti su: supresija koštane srži i nefrotoksičnost. Valganciklovir je pro lek ganciklovira. pa bi trebalo da se prepisuje samo onda kada potencijalna korist daleko premašuje rizik upotrebe ovog leka. Terapija hroničnog hepatitisa B – 5 lekova je dozvoljeno za upotrebu: Interferon (INF) α 2a Peginirani interferon α 2a (PEG INF) (dugodelujući INF vezan za polietilen glikol – PEG) .Lek izbora za infekcije izazvane citomegalovirusom je ganciklovir. I ovaj lek deluje tako što inhibira DNA polimerazu. Primenjuje se oralno. ali je mnogo toksičniji od aciklovira. Mehanizam dejstva – sličan acikloviru. Foskarnet je druga linija odbrane od infekcije citomegalovirusom. Ovaj lek može da izazove ozbiljnu nefrotoksičnost.

umor. depresija koštane srži. bol u mišićima. alopecija. Kada se primenjuju u virusnim infekcijama. poremećaj štitne žlezde i jetre. kardiotoksičnost. glavobolja. osip. interferoni imaju antivirusnu ulogu. ali i ulogu u modifikovanju imunog odgovora domaćina.Interferoni u ćeljama domaćina indukuju produkciju enzima koji inhibiraju translaciju virusne mRNK u virusne proteine i tako sprečavaju umnožavanje virusa. 22 . Neželjeni efekti interferona: groznica.

Lamivudin – inhibira DNKpolimerazu/reverznu transkriptazu.Oseltamivir (Tamiflu) . a značajan je za ulazak virusa u ćeliju domaćina. Inhibitori neuroaminidaze: .Zanamivir (Relenza) Mehanizam dejstva: inhibicija virusne neuroaminidaze. enzima koji se nalaze na površini viriona. kao i za izlazak novoformiranih virusnih partikula iz ćelije domaćina. Ribavirin. Neželjena dejstva su im blaga.inhibira sintezu virusne mRNK. 23 . Koriste se za terapiju influence tipa A ili B.