ANTIVIROTICI

Radica Stepanović Petrović

ANTIVIROTICI Virusi su intracelularni paraziti bez sopstvenog metaboličkog mehanizma. Virusi su mali infektivni agensi koji se sastoje od: • nukleinskih kiselina (bilo RNK ili DNK) • proteinskog omotača (kapsida) • lipoproteinskog omotača - neki virusi Kompletna infektivna partikula – virion.

1

DNK virusi: poksvirusi (velike boginje), herpes virusi (herpes zoster, citomegalovirusna infekcija, oralni i genitalni herpes, prehlada), adenovirusi (faringitis, konjuktivitis) i papilomavirusi (bradavice), hepadnavirusi (hepatitis B – HBV).

2

hepatitis A). sinteza RNK i DNK 5. Lasa groznica). paramiksovirusi (morbili. ortomiksovirusi (influenca). retrovirusi (SIDA . sinteza kasnih strukturnih proteina 6. sazrevanje (maturacija) virusnih partikula i 7. oslobadjanje virusa iz ćelije 3 . prehlada.AIDS). sinteza raznih regulatornih proteina. pikornavirusi (poliomijelitis.RNK virusi: rubela virusi (rubeola). npr. meningitis. zauške). adsorpcija na i prodiranje u osetljive ćelije domaćina 2. arenavirusi (meningitis. prehlada). polimeraze nukleinskih kiselina 4. rabdovirusi (besnilo). Proces replikacije virusa: 1. koronavirusi (SARS – severe acute respiratory syndrome. oslobadjanje virusne nukleinske kiseline 3.

gde se vrši transkripcija virusne DNK u mRNK putem RNK-polimeraze ćelije domaćina. Zatim se vrši translacija mRNK u specifične virusne proteine. kao i proteina budućeg omotača virusa.Replikacija DNK virusa Tipični DNK virusi ulaze u nukleus domaćina. Nakon formiranja omotača oko vDNK. 4 . Replikacija DNK virusa vrši se u jedru domaćina. Neki od ovih proteina su enzimi koji učestvuju u sintezi dodatne količine virusne DNK (vDNK). Jedini izuzetak je kod poksvirusa koji ima svoju sopstvenu RNK polimerazu. kompletni virioni se oslobadjaju tokom lize ćelije domaćina ili procesom pupljenja.

5 . Replikacija RNK virusa vrši se u citoplazmi domaćina (izuzetak je virus influece.Replikacija RNK virusa Enzimi uključeni u replikaciju RNK virusa sintetišu svoju sopstvenu mRNK uz pomoć ćelijske mRNK. ili virusna RNK služi kao sopstvena mRNK. koji se replikuje isključivo u jedru).

Provirusna DNK se prepisuje u novu genomsku RNK i iRNK. Translacijom iRNK sintetišu se virusni proteini uz pomoć proteaze. Novoformirani virusi se dalje oslobadjaju procesom pupljenja i mogu da se replikuju bez uništavanja ćelije domaćina. Ova DNK kopija se integriše u genom ćelije domaćina i naziva se provirus.Replikacija retrovirusa Virion retrovirusa sadrži reverznu transkriptazu (virusna RNK-zavisna DNK polimeraza). 6 . Pojedini RNK retrovirusi mogu da dovedu do transformacije normalnih ćelija u maligne ćelije. koja formira DNK kopiju virusne RNK. HIV je RNK retrovirus.

ali uz sve ovo anti-HIV lekovi značajno produžavaju životni vek!!! 7 .HIV i AIDS INFEKCIJA VIRUSOM HUMANE IMUNODEFICIJENCIJE (HIV) NE MOŽE SE IZLEČITI Lekovi za lečenje HIV-infekcije mogu imati brojne i po život opasne neželjene efekte. To su skupi lekovi!!!.

Ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNIRT) 3.Antiretrovirusni lekovi su blokatori: 1. enzima reverzna transkriptaza virusa i 2. enzima proteaza virusa inhibicija replikacije HIV-a Klasifikacija prema mehanizmu i mestu dejstva: 1. Inhibitori HIV-proteaze (IP) 8 . Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (nukleozidni analozi) (NIRT) 2.

Predstavnici: • Zidovudin (Zidosan) • Didanozin (Videx) • Zalcitabin • Stavudin (Zerit) • Lamivudin (Epivir) • Abakavir (Kivexa) • Tenofovir (Viread) • Emtricitabin 9 . Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (nukleozidni analozi) (NIRT) Mehanizam dejstva: kompetitivna inhibicija enzima reverzne transkriptaze HIV-a.1. Fosforilacija leka u unutrašnjosti ćelije farmakološki aktivni trifosfatni metabolit leka konkuriše prirodnom supstratu za aktivna mesta na reverznoj transkriptazi (20-100 puta veći afinitet vezivanja u odnosu na prirodni deoksinukleozid trifosfat).

povećanje grudi može se javiti kao posledica primene NIRT i IP.redistribucija masti.Neželjena dejstva nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze: • GIT smetnje (nauzeja. • anemija. Rezistencija na insulin i dislipidemija – posebno je u vezi sa IP!! Mnogo se redje javlja rezistencija na NIRT nego na NNIRT i IP!! 10 . povraćanje. dijareja) • Pankreatitis • Poremećaj funkcije jetre • glavobolja. nesanica. ali opasna Lipodistrofični sindom . Redistribucija masti – gubitak subkutanih masnih naslaga i taloženje masti u abdomenu. neutropenija. trombocitopenija • bolovi u mišićima. bol u stomaku. buffalo grba. periferne neuropatije • laktična acidoza sa hepatomegalijom (ili bez) i hepatičkom steatorejom – relativno retka. rezistencija na insulin i dislipidemija.

Ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNIRT) Mehanizam dejstva.2.vezivanje za reverznu transkriptazu daleko od katalitičkog mesta. dovodeći do konformacionih promena koje znatno smanjuju aktivnost enzima i na taj način deluju kao nekompetitivni inhibitori. Predstavnici: • Efavirens (EFZ) • Nevirapin (NVP) 11 .

ako se kombinuju sa bar još dva antiretrovirusna leka Ovi lekovi nisu efikasni protiv HIV-2. Ovi lekovi su medjutim visokoefikasni. mada može retko da progredira u ozbiljnu formu (Stevens-Johnson sindrom) • GIT smetnje • hepatotoksičnost • dislipidemije • indukcija i inhibicija mikrozomalnih enzima jetre! Može da se razvije rezistencija tokom nekoliko dana ili nedelja. ako se primenjuju u monoterapiji. 12 .Neželjena dejstva ne-nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze: • raš.često tokom prvih 6 nedelja terapije.

reverzibilna inhibicija HIV-proteaze. tako da se oslobadjaju i u krv ulaze nezrele. Inhibitori HIV-proteaze Mehanizam dejstva – kompetitvna. dakle inhibicija sinteze strukturnih i regulatornih proteina. neinfektivne virusne partikule. selektivna. 13 .3. Predstavnici: • Atazanavir • Indinavir • Lopinavir • Nelfinavir • Ritonavir • Sakvinavir Ritonavir u malim dozama povećava koncentracije drugih IP.

14 .Neželjena dejstva inhibitora proteaze: • GIT smetnje • Lipodistrofični sindrom (odlaganje masti. PRINCIPI LEČENJA • Cilj lečenja je smanjivanje virusa u plazmi što više i što duže. • Potrebu za ranim otpočinjanjem terapije trebalo bi uskladiti sa ispoljavanjem toksičnih efekata lekova. rezistencija na insulin. dislipidemije) • Krvne promene • Interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima. • Trebalo bi početi sa terapijom pre nego što se imuni sistem ireverzibilno ošteti.

čime se postiže sinergistički ili aditivni efekat.• Neophodno je strogo pridržavanje odredjenom režimu doziranja godinama. • Rezistencija na lekove je smanjena kombinovanjem. OTPOČINJANJE TERAPIJE Optimalno vreme za otpočinjanje antivirusne terapije će zavisiti: • od broja CD4 ćelija (< 200 ćelija/µl). Izabrana terapija treba da bude procenjivana u odnosu na zahteve i toleranciju od strane pacijenta. pri čemu nema adicije njihovih toksičnih efekata. 15 . Na rezistenciju prema antivirusnoj terapiji treba naročito posumnjati kada postoji neuspeh u lečenju. • broja virusa u plazmi • kliničkih simptoma.

Izbor alternativne terapije zavisi od odgovora na prethodnu terapiju. 16 . za žene koje žele da zatrudne ili za pacijente sa psihijatrijskim bolestima.Preporučuje se od starta kombinovana terapija ("visoko aktivna antivirusna terapija".highly active antiretroviral therapy . Kombinacija 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze sa 1 inhibitorom proteaze je rezervisana za pacijente koji su pokazali rezistenciju na prvu liniju odbrane. tolerancije i moguće ukrštene rezistencije.HAART koja podrazumeva primenu 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze sa 1 nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze. Trapija izbora: abakavir.infekcije i hepatitisa B treba da dobijaju antivirusnu terapiju za obe bolesti. PROMENA TERAPIJE Pogoršanje stanja (uključujući kliničke i virološke promene) može značiti da treba da se promeni terapija ili da se doda drugi antivirusni lek. emtricitabin i efavirens. lamivudin i efavirens ili tenofovir. Pacijenti koji zahtevaju lečenje zajedno HIV.

Majke HIV-pozitivne ne bi trebalo da doje dete. kombinovana terapija maksimizira šansu za preveniranje transmisije i predstavlja optimalnu terapiju za majku. 17 . Monoterapija zidovudinom smanjuje transmisiju infekcije na novorodjenče. usled mogućnosti da se infekcija prenese na dete. Medjutim.TRUDNOĆA I LAKTACIJA Cilj anti HIV terapije u trudnoći je da se smanji rizik od toksičnosti za fetus (mada teratogeni potencijal većine antiretrovirusnih lekova nije poznat) da se minimizira broj virusa u plazmi i progresija bolesti u majke i prevenira transmisija infekcije na novorodjenče.

18 . Primarni ili rekurentni genitalni herpes simplex leči se sistemski. ali i tipom 1. oka. Genitalna infekcija je najčešće izazvana herpes virusom tipa 2 (HSV-2). usana. HBV. usana i oka rešava se lokalnom primenom lekova. HCV Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis Salmonella species Cytomegalovirus TERAPIJA HERPESA I CITOMEGALOVIRUSA Infekcija virusom herpesa tip 1 (HSV-1) tipično izaziva oboljenje usta.Najčešće oportunističke infekcije tokom AIDS-a Patogen: Pneumocystis carinii Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium Toxoplasma gondii Varicella zoster virus. Ozbiljne infekcije herpesom u novorodjenčadi i imunokompromitovanih osoba zahtevaju sistemsko lečenje antiviroticima. Kod imunokompetentnih ljudi blaga infekcija usta.

Aciklovir. Onda kinaze ćelije domaćina konvertuju monofosfat u trifosfatni oblik. se pod dejstvom virusne timidin kinaze konvertuje u monofosfat. usled čega dolazi do zaustavljanja rasta virusnog DNK lanca. Aciklovir trifosfat konkuriše endogenom deoksigvanozin trifosfatu za inkorporaciju u DNK i inhibira virusnu DNK-polimerazu. 19 .

veća koncentracija u plazmi.Aciklovir ima malo neželjenih efekata. 20 . Koristi se u terapiji herpes zoster i herpes simpleks infekcija kože i mukoznih membrana (uključujući inicijalni i rekurentni genitalni herpes). Famciklovir je pro-lek penciklovira. ali sa boljim farmakokinetičkim karakteristikama (bolja resorpcija. Aciklovir postoji u obliku tableta. u odnosu na druge antivirotike. duže poluvreme eliminacije). praška za infuziju. Takodje se može koristiti u terapiji herpesa (simpleks i zoster). Valaciklovir je pro-lek aciklovira. masti i krema za spoljašnju upotrebu (dakle može se koristiti oralno. masti za oči. ali nema prednost u odnosu na aciklovir. iv i površinski).

Primenjuje se oralno. I ovaj lek deluje tako što inhibira DNA polimerazu. Ganciklovir se daje iv.Lek izbora za infekcije izazvane citomegalovirusom je ganciklovir. Foskarnet je druga linija odbrane od infekcije citomegalovirusom. 21 . Infekcije citomegalovirusom su česte oportunističke infekcije kod imunokompromitovanih pacijenata sa AIDS-om i pacijenata sa transplantiranim organima koji primaju imunosupresivnu terapiju. Ganciklovir je sličan acikloviru.Oralni antivirotici: lamivudin adefovir dipivoksil (inhibitor vDNA polimeraze) entekavir (inhibitor vDNA polimeraze) - Terapija hroničnog hepatitisa C podrazumeva kombinaciju interferon alfa 2b (peginterferon alfa 2b ili 2a) i ribavirina. Indikacija bi bila infekcija (npr. Valganciklovir je pro lek ganciklovira. retinitis) izazvan citomegalovirusom u HIV-obolelih ili u pacijenata kojima je transplantiran organ ili koštana srž. Ovaj lek može da izazove ozbiljnu nefrotoksičnost. Mehanizam dejstva – sličan acikloviru. Terapija hroničnog hepatitisa B – 5 lekova je dozvoljeno za upotrebu: Interferon (INF) α 2a Peginirani interferon α 2a (PEG INF) (dugodelujući INF vezan za polietilen glikol – PEG) . ali je mnogo toksičniji od aciklovira. pa bi trebalo da se prepisuje samo onda kada potencijalna korist daleko premašuje rizik upotrebe ovog leka. Ozbiljni neželjeni efekti su: supresija koštane srži i nefrotoksičnost. Primenjuje se iv.

glavobolja. Kada se primenjuju u virusnim infekcijama. depresija koštane srži. umor. poremećaj štitne žlezde i jetre. bol u mišićima. interferoni imaju antivirusnu ulogu. alopecija. Neželjeni efekti interferona: groznica. ali i ulogu u modifikovanju imunog odgovora domaćina. 22 .Interferoni u ćeljama domaćina indukuju produkciju enzima koji inhibiraju translaciju virusne mRNK u virusne proteine i tako sprečavaju umnožavanje virusa. osip. kardiotoksičnost.

kao i za izlazak novoformiranih virusnih partikula iz ćelije domaćina.Lamivudin – inhibira DNKpolimerazu/reverznu transkriptazu.inhibira sintezu virusne mRNK. 23 . Ribavirin.Oseltamivir (Tamiflu) . a značajan je za ulazak virusa u ćeliju domaćina.Zanamivir (Relenza) Mehanizam dejstva: inhibicija virusne neuroaminidaze. enzima koji se nalaze na površini viriona. Neželjena dejstva su im blaga. Inhibitori neuroaminidaze: . Koriste se za terapiju influence tipa A ili B.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful