ANTIVIROTICI

Radica Stepanović Petrović

ANTIVIROTICI Virusi su intracelularni paraziti bez sopstvenog metaboličkog mehanizma. Virusi su mali infektivni agensi koji se sastoje od: • nukleinskih kiselina (bilo RNK ili DNK) • proteinskog omotača (kapsida) • lipoproteinskog omotača - neki virusi Kompletna infektivna partikula – virion.

1

DNK virusi: poksvirusi (velike boginje), herpes virusi (herpes zoster, citomegalovirusna infekcija, oralni i genitalni herpes, prehlada), adenovirusi (faringitis, konjuktivitis) i papilomavirusi (bradavice), hepadnavirusi (hepatitis B – HBV).

2

RNK virusi: rubela virusi (rubeola). oslobadjanje virusne nukleinske kiseline 3. Lasa groznica). oslobadjanje virusa iz ćelije 3 . rabdovirusi (besnilo). sinteza raznih regulatornih proteina. meningitis. sinteza RNK i DNK 5. pikornavirusi (poliomijelitis. retrovirusi (SIDA .AIDS). prehlada). zauške). hepatitis A). arenavirusi (meningitis. ortomiksovirusi (influenca). polimeraze nukleinskih kiselina 4. koronavirusi (SARS – severe acute respiratory syndrome. npr. Proces replikacije virusa: 1. sazrevanje (maturacija) virusnih partikula i 7. paramiksovirusi (morbili. adsorpcija na i prodiranje u osetljive ćelije domaćina 2. sinteza kasnih strukturnih proteina 6. prehlada.

Jedini izuzetak je kod poksvirusa koji ima svoju sopstvenu RNK polimerazu. gde se vrši transkripcija virusne DNK u mRNK putem RNK-polimeraze ćelije domaćina. kao i proteina budućeg omotača virusa. Nakon formiranja omotača oko vDNK. Replikacija DNK virusa vrši se u jedru domaćina.Replikacija DNK virusa Tipični DNK virusi ulaze u nukleus domaćina. kompletni virioni se oslobadjaju tokom lize ćelije domaćina ili procesom pupljenja. Zatim se vrši translacija mRNK u specifične virusne proteine. 4 . Neki od ovih proteina su enzimi koji učestvuju u sintezi dodatne količine virusne DNK (vDNK).

koji se replikuje isključivo u jedru). ili virusna RNK služi kao sopstvena mRNK. Replikacija RNK virusa vrši se u citoplazmi domaćina (izuzetak je virus influece.Replikacija RNK virusa Enzimi uključeni u replikaciju RNK virusa sintetišu svoju sopstvenu mRNK uz pomoć ćelijske mRNK. 5 .

Replikacija retrovirusa Virion retrovirusa sadrži reverznu transkriptazu (virusna RNK-zavisna DNK polimeraza). Ova DNK kopija se integriše u genom ćelije domaćina i naziva se provirus. HIV je RNK retrovirus. Provirusna DNK se prepisuje u novu genomsku RNK i iRNK. Pojedini RNK retrovirusi mogu da dovedu do transformacije normalnih ćelija u maligne ćelije. Translacijom iRNK sintetišu se virusni proteini uz pomoć proteaze. Novoformirani virusi se dalje oslobadjaju procesom pupljenja i mogu da se replikuju bez uništavanja ćelije domaćina. 6 . koja formira DNK kopiju virusne RNK.

To su skupi lekovi!!!.HIV i AIDS INFEKCIJA VIRUSOM HUMANE IMUNODEFICIJENCIJE (HIV) NE MOŽE SE IZLEČITI Lekovi za lečenje HIV-infekcije mogu imati brojne i po život opasne neželjene efekte. ali uz sve ovo anti-HIV lekovi značajno produžavaju životni vek!!! 7 .

Antiretrovirusni lekovi su blokatori: 1. Inhibitori HIV-proteaze (IP) 8 . Ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNIRT) 3. enzima reverzna transkriptaza virusa i 2. Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (nukleozidni analozi) (NIRT) 2. enzima proteaza virusa inhibicija replikacije HIV-a Klasifikacija prema mehanizmu i mestu dejstva: 1.

Fosforilacija leka u unutrašnjosti ćelije farmakološki aktivni trifosfatni metabolit leka konkuriše prirodnom supstratu za aktivna mesta na reverznoj transkriptazi (20-100 puta veći afinitet vezivanja u odnosu na prirodni deoksinukleozid trifosfat). Predstavnici: • Zidovudin (Zidosan) • Didanozin (Videx) • Zalcitabin • Stavudin (Zerit) • Lamivudin (Epivir) • Abakavir (Kivexa) • Tenofovir (Viread) • Emtricitabin 9 . Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (nukleozidni analozi) (NIRT) Mehanizam dejstva: kompetitivna inhibicija enzima reverzne transkriptaze HIV-a.1.

Rezistencija na insulin i dislipidemija – posebno je u vezi sa IP!! Mnogo se redje javlja rezistencija na NIRT nego na NNIRT i IP!! 10 . povraćanje. dijareja) • Pankreatitis • Poremećaj funkcije jetre • glavobolja.redistribucija masti. nesanica. ali opasna Lipodistrofični sindom . povećanje grudi može se javiti kao posledica primene NIRT i IP. Redistribucija masti – gubitak subkutanih masnih naslaga i taloženje masti u abdomenu.Neželjena dejstva nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze: • GIT smetnje (nauzeja. rezistencija na insulin i dislipidemija. neutropenija. • anemija. trombocitopenija • bolovi u mišićima. bol u stomaku. buffalo grba. periferne neuropatije • laktična acidoza sa hepatomegalijom (ili bez) i hepatičkom steatorejom – relativno retka.

2.vezivanje za reverznu transkriptazu daleko od katalitičkog mesta. Ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNIRT) Mehanizam dejstva. Predstavnici: • Efavirens (EFZ) • Nevirapin (NVP) 11 . dovodeći do konformacionih promena koje znatno smanjuju aktivnost enzima i na taj način deluju kao nekompetitivni inhibitori.

često tokom prvih 6 nedelja terapije. Ovi lekovi su medjutim visokoefikasni. ako se kombinuju sa bar još dva antiretrovirusna leka Ovi lekovi nisu efikasni protiv HIV-2. 12 . mada može retko da progredira u ozbiljnu formu (Stevens-Johnson sindrom) • GIT smetnje • hepatotoksičnost • dislipidemije • indukcija i inhibicija mikrozomalnih enzima jetre! Može da se razvije rezistencija tokom nekoliko dana ili nedelja.Neželjena dejstva ne-nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze: • raš. ako se primenjuju u monoterapiji.

tako da se oslobadjaju i u krv ulaze nezrele. 13 . dakle inhibicija sinteze strukturnih i regulatornih proteina. reverzibilna inhibicija HIV-proteaze. neinfektivne virusne partikule.3. Inhibitori HIV-proteaze Mehanizam dejstva – kompetitvna. selektivna. Predstavnici: • Atazanavir • Indinavir • Lopinavir • Nelfinavir • Ritonavir • Sakvinavir Ritonavir u malim dozama povećava koncentracije drugih IP.

• Trebalo bi početi sa terapijom pre nego što se imuni sistem ireverzibilno ošteti.Neželjena dejstva inhibitora proteaze: • GIT smetnje • Lipodistrofični sindrom (odlaganje masti. rezistencija na insulin. dislipidemije) • Krvne promene • Interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima. 14 . • Potrebu za ranim otpočinjanjem terapije trebalo bi uskladiti sa ispoljavanjem toksičnih efekata lekova. PRINCIPI LEČENJA • Cilj lečenja je smanjivanje virusa u plazmi što više i što duže.

• Rezistencija na lekove je smanjena kombinovanjem. • broja virusa u plazmi • kliničkih simptoma. čime se postiže sinergistički ili aditivni efekat. 15 . Na rezistenciju prema antivirusnoj terapiji treba naročito posumnjati kada postoji neuspeh u lečenju.• Neophodno je strogo pridržavanje odredjenom režimu doziranja godinama. Izabrana terapija treba da bude procenjivana u odnosu na zahteve i toleranciju od strane pacijenta. pri čemu nema adicije njihovih toksičnih efekata. OTPOČINJANJE TERAPIJE Optimalno vreme za otpočinjanje antivirusne terapije će zavisiti: • od broja CD4 ćelija (< 200 ćelija/µl).

Izbor alternativne terapije zavisi od odgovora na prethodnu terapiju.infekcije i hepatitisa B treba da dobijaju antivirusnu terapiju za obe bolesti. Kombinacija 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze sa 1 inhibitorom proteaze je rezervisana za pacijente koji su pokazali rezistenciju na prvu liniju odbrane. Trapija izbora: abakavir. za žene koje žele da zatrudne ili za pacijente sa psihijatrijskim bolestima. PROMENA TERAPIJE Pogoršanje stanja (uključujući kliničke i virološke promene) može značiti da treba da se promeni terapija ili da se doda drugi antivirusni lek. lamivudin i efavirens ili tenofovir.HAART koja podrazumeva primenu 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze sa 1 nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze. emtricitabin i efavirens.highly active antiretroviral therapy . 16 . tolerancije i moguće ukrštene rezistencije. Pacijenti koji zahtevaju lečenje zajedno HIV.Preporučuje se od starta kombinovana terapija ("visoko aktivna antivirusna terapija".

usled mogućnosti da se infekcija prenese na dete. Majke HIV-pozitivne ne bi trebalo da doje dete. 17 . Monoterapija zidovudinom smanjuje transmisiju infekcije na novorodjenče.TRUDNOĆA I LAKTACIJA Cilj anti HIV terapije u trudnoći je da se smanji rizik od toksičnosti za fetus (mada teratogeni potencijal većine antiretrovirusnih lekova nije poznat) da se minimizira broj virusa u plazmi i progresija bolesti u majke i prevenira transmisija infekcije na novorodjenče. kombinovana terapija maksimizira šansu za preveniranje transmisije i predstavlja optimalnu terapiju za majku. Medjutim.

Genitalna infekcija je najčešće izazvana herpes virusom tipa 2 (HSV-2). Primarni ili rekurentni genitalni herpes simplex leči se sistemski. usana i oka rešava se lokalnom primenom lekova. Ozbiljne infekcije herpesom u novorodjenčadi i imunokompromitovanih osoba zahtevaju sistemsko lečenje antiviroticima. HCV Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis Salmonella species Cytomegalovirus TERAPIJA HERPESA I CITOMEGALOVIRUSA Infekcija virusom herpesa tip 1 (HSV-1) tipično izaziva oboljenje usta. ali i tipom 1. 18 . oka. Kod imunokompetentnih ljudi blaga infekcija usta.Najčešće oportunističke infekcije tokom AIDS-a Patogen: Pneumocystis carinii Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium Toxoplasma gondii Varicella zoster virus. HBV. usana.

Onda kinaze ćelije domaćina konvertuju monofosfat u trifosfatni oblik. 19 . se pod dejstvom virusne timidin kinaze konvertuje u monofosfat. Aciklovir trifosfat konkuriše endogenom deoksigvanozin trifosfatu za inkorporaciju u DNK i inhibira virusnu DNK-polimerazu.Aciklovir. usled čega dolazi do zaustavljanja rasta virusnog DNK lanca.

Valaciklovir je pro-lek aciklovira. 20 . iv i površinski). Famciklovir je pro-lek penciklovira. ali sa boljim farmakokinetičkim karakteristikama (bolja resorpcija.Aciklovir ima malo neželjenih efekata. Takodje se može koristiti u terapiji herpesa (simpleks i zoster). duže poluvreme eliminacije). u odnosu na druge antivirotike. praška za infuziju. Koristi se u terapiji herpes zoster i herpes simpleks infekcija kože i mukoznih membrana (uključujući inicijalni i rekurentni genitalni herpes). Aciklovir postoji u obliku tableta. veća koncentracija u plazmi. ali nema prednost u odnosu na aciklovir. masti i krema za spoljašnju upotrebu (dakle može se koristiti oralno. masti za oči.

Lek izbora za infekcije izazvane citomegalovirusom je ganciklovir. 21 . Infekcije citomegalovirusom su česte oportunističke infekcije kod imunokompromitovanih pacijenata sa AIDS-om i pacijenata sa transplantiranim organima koji primaju imunosupresivnu terapiju. Ganciklovir je sličan acikloviru. Foskarnet je druga linija odbrane od infekcije citomegalovirusom. pa bi trebalo da se prepisuje samo onda kada potencijalna korist daleko premašuje rizik upotrebe ovog leka. Primenjuje se iv. Valganciklovir je pro lek ganciklovira.Oralni antivirotici: lamivudin adefovir dipivoksil (inhibitor vDNA polimeraze) entekavir (inhibitor vDNA polimeraze) - Terapija hroničnog hepatitisa C podrazumeva kombinaciju interferon alfa 2b (peginterferon alfa 2b ili 2a) i ribavirina. Indikacija bi bila infekcija (npr. ali je mnogo toksičniji od aciklovira. Primenjuje se oralno. retinitis) izazvan citomegalovirusom u HIV-obolelih ili u pacijenata kojima je transplantiran organ ili koštana srž. Mehanizam dejstva – sličan acikloviru. Terapija hroničnog hepatitisa B – 5 lekova je dozvoljeno za upotrebu: Interferon (INF) α 2a Peginirani interferon α 2a (PEG INF) (dugodelujući INF vezan za polietilen glikol – PEG) . Ozbiljni neželjeni efekti su: supresija koštane srži i nefrotoksičnost. I ovaj lek deluje tako što inhibira DNA polimerazu. Ovaj lek može da izazove ozbiljnu nefrotoksičnost. Ganciklovir se daje iv.

osip. kardiotoksičnost. poremećaj štitne žlezde i jetre. ali i ulogu u modifikovanju imunog odgovora domaćina. bol u mišićima. alopecija. glavobolja. depresija koštane srži. 22 . Kada se primenjuju u virusnim infekcijama. interferoni imaju antivirusnu ulogu. Neželjeni efekti interferona: groznica.Interferoni u ćeljama domaćina indukuju produkciju enzima koji inhibiraju translaciju virusne mRNK u virusne proteine i tako sprečavaju umnožavanje virusa. umor.

23 .Oseltamivir (Tamiflu) . a značajan je za ulazak virusa u ćeliju domaćina. enzima koji se nalaze na površini viriona. Ribavirin. Neželjena dejstva su im blaga.Zanamivir (Relenza) Mehanizam dejstva: inhibicija virusne neuroaminidaze. Koriste se za terapiju influence tipa A ili B.inhibira sintezu virusne mRNK. Inhibitori neuroaminidaze: .Lamivudin – inhibira DNKpolimerazu/reverznu transkriptazu. kao i za izlazak novoformiranih virusnih partikula iz ćelije domaćina.