ANTIVIROTICI

Radica Stepanovi Petrovi

ANTIVIROTICI Virusi su intracelularni paraziti bez sopstvenog metabolikog mehanizma. Virusi su mali infektivni agensi koji se sastoje od: nukleinskih kiselina (bilo RNK ili DNK) proteinskog omotaa (kapsida) lipoproteinskog omotaa - neki virusi Kompletna infektivna partikula virion.

DNK virusi: poksvirusi (velike boginje), herpes virusi (herpes zoster, citomegalovirusna infekcija, oralni i genitalni herpes, prehlada), adenovirusi (faringitis, konjuktivitis) i papilomavirusi (bradavice), hepadnavirusi (hepatitis B HBV).

RNK virusi: rubela virusi (rubeola), paramiksovirusi (morbili, zauke), ortomiksovirusi (influenca), rabdovirusi (besnilo), pikornavirusi (poliomijelitis, meningitis, prehlada, hepatitis A), arenavirusi (meningitis, Lasa groznica), retrovirusi (SIDA - AIDS), koronavirusi (SARS severe acute respiratory syndrome, prehlada).

Proces replikacije virusa: 1. adsorpcija na i prodiranje u osetljive elije domaina 2. oslobadjanje virusne nukleinske kiseline 3. sinteza raznih regulatornih proteina, npr. polimeraze nukleinskih kiselina 4. sinteza RNK i DNK 5. sinteza kasnih strukturnih proteina 6. sazrevanje (maturacija) virusnih partikula i 7. oslobadjanje virusa iz elije

Replikacija DNK virusa Tipini DNK virusi ulaze u nukleus domaina, gde se vri transkripcija virusne DNK u mRNK putem RNK-polimeraze elije domaina. Jedini izuzetak je kod poksvirusa koji ima svoju sopstvenu RNK polimerazu. Zatim se vri translacija mRNK u specifine virusne proteine. Neki od ovih proteina su enzimi koji uestvuju u sintezi dodatne koliine virusne DNK (vDNK), kao i proteina budueg omotaa virusa. Nakon formiranja omotaa oko vDNK, kompletni virioni se oslobadjaju tokom lize elije domaina ili procesom pupljenja. Replikacija DNK virusa vri se u jedru domaina.

Replikacija RNK virusa Enzimi ukljueni u replikaciju RNK virusa sintetiu svoju sopstvenu mRNK uz pomo elijske mRNK, ili virusna RNK slui kao sopstvena mRNK. Replikacija RNK virusa vri se u citoplazmi domaina (izuzetak je virus influece, koji se replikuje iskljuivo u jedru).

Replikacija retrovirusa Virion retrovirusa sadri reverznu transkriptazu (virusna RNK-zavisna DNK polimeraza), koja formira DNK kopiju virusne RNK. Ova DNK kopija se integrie u genom elije domaina i naziva se provirus. Provirusna DNK se prepisuje u novu genomsku RNK i iRNK. Translacijom iRNK sintetiu se virusni proteini uz pomo proteaze. Novoformirani virusi se dalje oslobadjaju procesom pupljenja i mogu da se replikuju bez unitavanja elije domaina. Pojedini RNK retrovirusi mogu da dovedu do transformacije normalnih elija u maligne elije. HIV je RNK retrovirus.

HIV i AIDS INFEKCIJA VIRUSOM HUMANE IMUNODEFICIJENCIJE (HIV) NE MOE SE IZLEITI Lekovi za leenje HIV-infekcije mogu imati brojne i po ivot opasne neeljene efekte. To su skupi lekovi!!!, ali uz sve ovo anti-HIV lekovi znaajno produavaju ivotni vek!!!

Antiretrovirusni lekovi su blokatori:

1. enzima reverzna transkriptaza virusa i 2. enzima proteaza virusa

inhibicija replikacije HIV-a

Klasifikacija prema mehanizmu i mestu dejstva: 1. Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (nukleozidni analozi) (NIRT) 2. Ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNIRT) 3. Inhibitori HIV-proteaze (IP)

1. Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (nukleozidni analozi) (NIRT) Mehanizam dejstva: kompetitivna inhibicija enzima reverzne transkriptaze HIV-a. Fosforilacija leka u unutranjosti elije farmakoloki aktivni trifosfatni metabolit leka konkurie prirodnom supstratu za aktivna mesta na reverznoj transkriptazi (20-100 puta vei afinitet vezivanja u odnosu na prirodni deoksinukleozid trifosfat).

Predstavnici:
Zidovudin (Zidosan) Didanozin (Videx) Zalcitabin Stavudin (Zerit) Lamivudin (Epivir) Abakavir (Kivexa) Tenofovir (Viread) Emtricitabin

Neeljena dejstva nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze: GIT smetnje (nauzeja, povraanje, bol u stomaku, dijareja) Pankreatitis Poremeaj funkcije jetre glavobolja, nesanica, anemija, neutropenija, trombocitopenija bolovi u miiima, periferne neuropatije laktina acidoza sa hepatomegalijom (ili bez) i hepatikom steatorejom relativno retka, ali opasna

Lipodistrofini sindom - redistribucija masti, rezistencija na insulin i dislipidemija. Redistribucija masti gubitak subkutanih masnih naslaga i taloenje masti u abdomenu, buffalo grba, poveanje grudi moe se javiti kao posledica primene NIRT i IP. Rezistencija na insulin i dislipidemija posebno je u vezi sa IP!! Mnogo se redje javlja rezistencija na NIRT nego na NNIRT i IP!!

10

2. Ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNIRT) Mehanizam dejstva- vezivanje za reverznu transkriptazu daleko od katalitikog mesta, dovodei do konformacionih promena koje znatno smanjuju aktivnost enzima i na taj nain deluju kao nekompetitivni inhibitori.

Predstavnici:
Efavirens (EFZ) Nevirapin (NVP)

11

Neeljena dejstva ne-nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze: ra- esto tokom prvih 6 nedelja terapije, mada moe retko da progredira u ozbiljnu formu (Stevens-Johnson sindrom) GIT smetnje hepatotoksinost dislipidemije indukcija i inhibicija mikrozomalnih enzima jetre!

Moe da se razvije rezistencija tokom nekoliko dana ili nedelja, ako se primenjuju u monoterapiji. Ovi lekovi su medjutim visokoefikasni, ako se kombinuju sa bar jo dva antiretrovirusna leka Ovi lekovi nisu efikasni protiv HIV-2.

12

3. Inhibitori HIV-proteaze Mehanizam dejstva kompetitvna, selektivna, reverzibilna inhibicija HIV-proteaze, dakle inhibicija sinteze strukturnih i regulatornih proteina, tako da se oslobadjaju i u krv ulaze nezrele, neinfektivne virusne partikule.

Predstavnici:
Atazanavir Indinavir Lopinavir Nelfinavir Ritonavir Sakvinavir

Ritonavir u malim dozama poveava koncentracije drugih IP.

13

Neeljena dejstva inhibitora proteaze:

GIT smetnje Lipodistrofini sindrom (odlaganje masti,

rezistencija na insulin, dislipidemije) Krvne promene Interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima.

PRINCIPI LEENJA
Cilj leenja je smanjivanje virusa u

plazmi to vie i to due. Trebalo bi poeti sa terapijom pre nego to se imuni sistem ireverzibilno oteti. Potrebu za ranim otpoinjanjem terapije trebalo bi uskladiti sa ispoljavanjem toksinih efekata lekova.

14

 Neophodno je strogo pridravanje

odredjenom reimu doziranja godinama. Izabrana terapija treba da bude procenjivana u odnosu na zahteve i toleranciju od strane pacijenta. Rezistencija na lekove je smanjena kombinovanjem, ime se postie sinergistiki ili aditivni efekat, pri emu nema adicije njihovih toksinih efekata. Na rezistenciju prema antivirusnoj terapiji treba naroito posumnjati kada postoji neuspeh u leenju.

OTPOINJANJE TERAPIJE Optimalno vreme za otpoinjanje antivirusne terapije e zavisiti: od broja CD4 elija (< 200 elija/l), broja virusa u plazmi klinikih simptoma.

15

Preporuuje se od starta kombinovana terapija ("visoko aktivna antivirusna terapija"- highly active antiretroviral therapy - HAART koja podrazumeva primenu 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze sa 1 nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze. Trapija izbora: abakavir, lamivudin i efavirens ili tenofovir, emtricitabin i efavirens. Kombinacija 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze sa 1 inhibitorom proteaze je rezervisana za pacijente koji su pokazali rezistenciju na prvu liniju odbrane, za ene koje ele da zatrudne ili za pacijente sa psihijatrijskim bolestima. Pacijenti koji zahtevaju leenje zajedno HIV- infekcije i hepatitisa B treba da dobijaju antivirusnu terapiju za obe bolesti.

PROMENA TERAPIJE Pogoranje stanja (ukljuujui klinike i viroloke promene) moe znaiti da treba da se promeni terapija ili da se doda drugi antivirusni lek. Izbor alternativne terapije zavisi od odgovora na prethodnu terapiju, tolerancije i mogue ukrtene rezistencije.

16

TRUDNOA I LAKTACIJA Cilj anti HIV terapije u trudnoi je da se smanji rizik od toksinosti za fetus (mada teratogeni potencijal veine antiretrovirusnih lekova nije poznat) da se minimizira broj virusa u plazmi i progresija bolesti u majke i prevenira transmisija infekcije na novorodjene.

Monoterapija zidovudinom smanjuje transmisiju infekcije na novorodjene. Medjutim, kombinovana terapija maksimizira ansu za preveniranje transmisije i predstavlja optimalnu terapiju za majku. Majke HIV-pozitivne ne bi trebalo da doje dete, usled mogunosti da se infekcija prenese na dete.

17

Najee oportunistike infekcije tokom AIDS-a Patogen: Pneumocystis carinii Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium Toxoplasma gondii Varicella zoster virus, HBV, HCV Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis Salmonella species Cytomegalovirus

TERAPIJA HERPESA I CITOMEGALOVIRUSA Infekcija virusom herpesa tip 1 (HSV-1) tipino izaziva oboljenje usta, usana, oka. Genitalna infekcija je najee izazvana herpes virusom tipa 2 (HSV-2), ali i tipom 1. Kod imunokompetentnih ljudi blaga infekcija usta, usana i oka reava se lokalnom primenom lekova. Ozbiljne infekcije herpesom u novorodjenadi i imunokompromitovanih osoba zahtevaju sistemsko leenje antiviroticima. Primarni ili rekurentni genitalni herpes simplex lei se sistemski.

18

Aciklovir, se pod dejstvom virusne timidin kinaze konvertuje u monofosfat. Onda kinaze elije domaina konvertuju monofosfat u trifosfatni oblik. Aciklovir trifosfat konkurie endogenom deoksigvanozin trifosfatu za inkorporaciju u DNK i inhibira virusnu DNK-polimerazu, usled ega dolazi do zaustavljanja rasta virusnog DNK lanca.

19

Aciklovir ima malo neeljenih efekata, u odnosu na druge antivirotike. Aciklovir postoji u obliku tableta, praka za infuziju, masti za oi, masti i krema za spoljanju upotrebu (dakle moe se koristiti oralno, iv i povrinski). Valaciklovir je pro-lek aciklovira, ali sa boljim farmakokinetikim karakteristikama (bolja resorpcija, vea koncentracija u plazmi, due poluvreme eliminacije). Koristi se u terapiji herpes zoster i herpes simpleks infekcija koe i mukoznih membrana (ukljuujui inicijalni i rekurentni genitalni herpes).

Famciklovir je pro-lek penciklovira. Takodje se moe koristiti u terapiji herpesa (simpleks i zoster), ali nema prednost u odnosu na aciklovir.

20

Lek izbora za infekcije izazvane citomegalovirusom je ganciklovir. Infekcije citomegalovirusom su este oportunistike infekcije kod imunokompromitovanih pacijenata sa AIDS-om i pacijenata sa transplantiranim organima koji primaju imunosupresivnu terapiju. Ganciklovir je slian acikloviru, ali je mnogo toksiniji od aciklovira, pa bi trebalo da se prepisuje samo onda kada potencijalna korist daleko premauje rizik upotrebe ovog leka. Indikacija bi bila infekcija (npr. retinitis) izazvan citomegalovirusom u HIV-obolelih ili u pacijenata kojima je transplantiran organ ili kotana sr. Ganciklovir se daje iv. Ozbiljni neeljeni efekti su: supresija kotane sri i nefrotoksinost. Mehanizam dejstva slian acikloviru. Primenjuje se iv. Valganciklovir je pro lek ganciklovira. Primenjuje se oralno. Foskarnet je druga linija odbrane od infekcije citomegalovirusom. I ovaj lek deluje tako to inhibira DNA polimerazu. Ovaj lek moe da izazove ozbiljnu nefrotoksinost.

Terapija hroninog hepatitisa B 5 lekova je dozvoljeno za upotrebu: Interferon (INF) 2a Peginirani interferon 2a (PEG INF) (dugodelujui INF vezan za polietilen glikol PEG) - Oralni antivirotici: lamivudin adefovir dipivoksil (inhibitor vDNA polimeraze) entekavir (inhibitor vDNA polimeraze)
-

Terapija hroninog hepatitisa C podrazumeva kombinaciju interferon alfa 2b (peginterferon alfa 2b ili 2a) i ribavirina.

21

Interferoni u eljama domaina indukuju produkciju enzima koji inhibiraju translaciju virusne mRNK u virusne proteine i tako spreavaju umnoavanje virusa. Kada se primenjuju u virusnim infekcijama, interferoni imaju antivirusnu ulogu, ali i ulogu u modifikovanju imunog odgovora domaina.

Neeljeni efekti interferona: groznica, umor, glavobolja, bol u miiima, depresija kotane sri, osip, alopecija, kardiotoksinost, poremeaj titne lezde i jetre.

22

Lamivudin inhibira DNKpolimerazu/reverznu transkriptazu. Ribavirin- inhibira sintezu virusne mRNK.

Inhibitori neuroaminidaze: - Oseltamivir (Tamiflu) - Zanamivir (Relenza) Mehanizam dejstva: inhibicija virusne neuroaminidaze, enzima koji se nalaze na povrini viriona, a znaajan je za ulazak virusa u eliju domaina, kao i za izlazak novoformiranih virusnih partikula iz elije domaina. Koriste se za terapiju influence tipa A ili B. Neeljena dejstva su im blaga.

23