ANTIVIROTICI

Radica Stepanović Petrović

ANTIVIROTICI Virusi su intracelularni paraziti bez sopstvenog metaboličkog mehanizma. Virusi su mali infektivni agensi koji se sastoje od: • nukleinskih kiselina (bilo RNK ili DNK) • proteinskog omotača (kapsida) • lipoproteinskog omotača - neki virusi Kompletna infektivna partikula – virion.

1

DNK virusi: poksvirusi (velike boginje), herpes virusi (herpes zoster, citomegalovirusna infekcija, oralni i genitalni herpes, prehlada), adenovirusi (faringitis, konjuktivitis) i papilomavirusi (bradavice), hepadnavirusi (hepatitis B – HBV).

2

Lasa groznica). adsorpcija na i prodiranje u osetljive ćelije domaćina 2. meningitis. polimeraze nukleinskih kiselina 4. koronavirusi (SARS – severe acute respiratory syndrome. hepatitis A). prehlada. prehlada). retrovirusi (SIDA .AIDS).RNK virusi: rubela virusi (rubeola). Proces replikacije virusa: 1. npr. paramiksovirusi (morbili. rabdovirusi (besnilo). oslobadjanje virusa iz ćelije 3 . sinteza kasnih strukturnih proteina 6. sinteza raznih regulatornih proteina. arenavirusi (meningitis. pikornavirusi (poliomijelitis. sinteza RNK i DNK 5. sazrevanje (maturacija) virusnih partikula i 7. oslobadjanje virusne nukleinske kiseline 3. zauške). ortomiksovirusi (influenca).

Replikacija DNK virusa vrši se u jedru domaćina. Jedini izuzetak je kod poksvirusa koji ima svoju sopstvenu RNK polimerazu. Nakon formiranja omotača oko vDNK. kompletni virioni se oslobadjaju tokom lize ćelije domaćina ili procesom pupljenja.Replikacija DNK virusa Tipični DNK virusi ulaze u nukleus domaćina. kao i proteina budućeg omotača virusa. gde se vrši transkripcija virusne DNK u mRNK putem RNK-polimeraze ćelije domaćina. 4 . Neki od ovih proteina su enzimi koji učestvuju u sintezi dodatne količine virusne DNK (vDNK). Zatim se vrši translacija mRNK u specifične virusne proteine.

Replikacija RNK virusa Enzimi uključeni u replikaciju RNK virusa sintetišu svoju sopstvenu mRNK uz pomoć ćelijske mRNK. koji se replikuje isključivo u jedru). 5 . Replikacija RNK virusa vrši se u citoplazmi domaćina (izuzetak je virus influece. ili virusna RNK služi kao sopstvena mRNK.

Pojedini RNK retrovirusi mogu da dovedu do transformacije normalnih ćelija u maligne ćelije. koja formira DNK kopiju virusne RNK. HIV je RNK retrovirus. Novoformirani virusi se dalje oslobadjaju procesom pupljenja i mogu da se replikuju bez uništavanja ćelije domaćina. 6 . Translacijom iRNK sintetišu se virusni proteini uz pomoć proteaze. Ova DNK kopija se integriše u genom ćelije domaćina i naziva se provirus.Replikacija retrovirusa Virion retrovirusa sadrži reverznu transkriptazu (virusna RNK-zavisna DNK polimeraza). Provirusna DNK se prepisuje u novu genomsku RNK i iRNK.

ali uz sve ovo anti-HIV lekovi značajno produžavaju životni vek!!! 7 . To su skupi lekovi!!!.HIV i AIDS INFEKCIJA VIRUSOM HUMANE IMUNODEFICIJENCIJE (HIV) NE MOŽE SE IZLEČITI Lekovi za lečenje HIV-infekcije mogu imati brojne i po život opasne neželjene efekte.

Ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNIRT) 3. Inhibitori HIV-proteaze (IP) 8 . enzima proteaza virusa inhibicija replikacije HIV-a Klasifikacija prema mehanizmu i mestu dejstva: 1. Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (nukleozidni analozi) (NIRT) 2. enzima reverzna transkriptaza virusa i 2.Antiretrovirusni lekovi su blokatori: 1.

Fosforilacija leka u unutrašnjosti ćelije farmakološki aktivni trifosfatni metabolit leka konkuriše prirodnom supstratu za aktivna mesta na reverznoj transkriptazi (20-100 puta veći afinitet vezivanja u odnosu na prirodni deoksinukleozid trifosfat). Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (nukleozidni analozi) (NIRT) Mehanizam dejstva: kompetitivna inhibicija enzima reverzne transkriptaze HIV-a. Predstavnici: • Zidovudin (Zidosan) • Didanozin (Videx) • Zalcitabin • Stavudin (Zerit) • Lamivudin (Epivir) • Abakavir (Kivexa) • Tenofovir (Viread) • Emtricitabin 9 .1.

Redistribucija masti – gubitak subkutanih masnih naslaga i taloženje masti u abdomenu. povraćanje. • anemija. rezistencija na insulin i dislipidemija. trombocitopenija • bolovi u mišićima. povećanje grudi može se javiti kao posledica primene NIRT i IP.redistribucija masti. dijareja) • Pankreatitis • Poremećaj funkcije jetre • glavobolja. periferne neuropatije • laktična acidoza sa hepatomegalijom (ili bez) i hepatičkom steatorejom – relativno retka. bol u stomaku.Neželjena dejstva nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze: • GIT smetnje (nauzeja. nesanica. Rezistencija na insulin i dislipidemija – posebno je u vezi sa IP!! Mnogo se redje javlja rezistencija na NIRT nego na NNIRT i IP!! 10 . neutropenija. buffalo grba. ali opasna Lipodistrofični sindom .

2. dovodeći do konformacionih promena koje znatno smanjuju aktivnost enzima i na taj način deluju kao nekompetitivni inhibitori. Ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNIRT) Mehanizam dejstva. Predstavnici: • Efavirens (EFZ) • Nevirapin (NVP) 11 .vezivanje za reverznu transkriptazu daleko od katalitičkog mesta.

mada može retko da progredira u ozbiljnu formu (Stevens-Johnson sindrom) • GIT smetnje • hepatotoksičnost • dislipidemije • indukcija i inhibicija mikrozomalnih enzima jetre! Može da se razvije rezistencija tokom nekoliko dana ili nedelja. ako se primenjuju u monoterapiji.Neželjena dejstva ne-nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze: • raš. ako se kombinuju sa bar još dva antiretrovirusna leka Ovi lekovi nisu efikasni protiv HIV-2.često tokom prvih 6 nedelja terapije. Ovi lekovi su medjutim visokoefikasni. 12 .

dakle inhibicija sinteze strukturnih i regulatornih proteina. tako da se oslobadjaju i u krv ulaze nezrele. neinfektivne virusne partikule. 13 . reverzibilna inhibicija HIV-proteaze. selektivna. Predstavnici: • Atazanavir • Indinavir • Lopinavir • Nelfinavir • Ritonavir • Sakvinavir Ritonavir u malim dozama povećava koncentracije drugih IP. Inhibitori HIV-proteaze Mehanizam dejstva – kompetitvna.3.

Neželjena dejstva inhibitora proteaze: • GIT smetnje • Lipodistrofični sindrom (odlaganje masti. 14 . PRINCIPI LEČENJA • Cilj lečenja je smanjivanje virusa u plazmi što više i što duže. rezistencija na insulin. dislipidemije) • Krvne promene • Interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima. • Trebalo bi početi sa terapijom pre nego što se imuni sistem ireverzibilno ošteti. • Potrebu za ranim otpočinjanjem terapije trebalo bi uskladiti sa ispoljavanjem toksičnih efekata lekova.

• broja virusa u plazmi • kliničkih simptoma. OTPOČINJANJE TERAPIJE Optimalno vreme za otpočinjanje antivirusne terapije će zavisiti: • od broja CD4 ćelija (< 200 ćelija/µl). Izabrana terapija treba da bude procenjivana u odnosu na zahteve i toleranciju od strane pacijenta. • Rezistencija na lekove je smanjena kombinovanjem.• Neophodno je strogo pridržavanje odredjenom režimu doziranja godinama. čime se postiže sinergistički ili aditivni efekat. Na rezistenciju prema antivirusnoj terapiji treba naročito posumnjati kada postoji neuspeh u lečenju. pri čemu nema adicije njihovih toksičnih efekata. 15 .

lamivudin i efavirens ili tenofovir. Trapija izbora: abakavir. Pacijenti koji zahtevaju lečenje zajedno HIV. PROMENA TERAPIJE Pogoršanje stanja (uključujući kliničke i virološke promene) može značiti da treba da se promeni terapija ili da se doda drugi antivirusni lek. 16 . emtricitabin i efavirens.Preporučuje se od starta kombinovana terapija ("visoko aktivna antivirusna terapija". tolerancije i moguće ukrštene rezistencije.HAART koja podrazumeva primenu 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze sa 1 nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze.highly active antiretroviral therapy . Izbor alternativne terapije zavisi od odgovora na prethodnu terapiju. za žene koje žele da zatrudne ili za pacijente sa psihijatrijskim bolestima. Kombinacija 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze sa 1 inhibitorom proteaze je rezervisana za pacijente koji su pokazali rezistenciju na prvu liniju odbrane.infekcije i hepatitisa B treba da dobijaju antivirusnu terapiju za obe bolesti.

TRUDNOĆA I LAKTACIJA Cilj anti HIV terapije u trudnoći je da se smanji rizik od toksičnosti za fetus (mada teratogeni potencijal većine antiretrovirusnih lekova nije poznat) da se minimizira broj virusa u plazmi i progresija bolesti u majke i prevenira transmisija infekcije na novorodjenče. Majke HIV-pozitivne ne bi trebalo da doje dete. 17 . kombinovana terapija maksimizira šansu za preveniranje transmisije i predstavlja optimalnu terapiju za majku. Medjutim. usled mogućnosti da se infekcija prenese na dete. Monoterapija zidovudinom smanjuje transmisiju infekcije na novorodjenče.

Kod imunokompetentnih ljudi blaga infekcija usta.Najčešće oportunističke infekcije tokom AIDS-a Patogen: Pneumocystis carinii Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium Toxoplasma gondii Varicella zoster virus. 18 . Ozbiljne infekcije herpesom u novorodjenčadi i imunokompromitovanih osoba zahtevaju sistemsko lečenje antiviroticima. usana. HCV Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis Salmonella species Cytomegalovirus TERAPIJA HERPESA I CITOMEGALOVIRUSA Infekcija virusom herpesa tip 1 (HSV-1) tipično izaziva oboljenje usta. Primarni ili rekurentni genitalni herpes simplex leči se sistemski. ali i tipom 1. usana i oka rešava se lokalnom primenom lekova. oka. HBV. Genitalna infekcija je najčešće izazvana herpes virusom tipa 2 (HSV-2).

Aciklovir. Onda kinaze ćelije domaćina konvertuju monofosfat u trifosfatni oblik. usled čega dolazi do zaustavljanja rasta virusnog DNK lanca. Aciklovir trifosfat konkuriše endogenom deoksigvanozin trifosfatu za inkorporaciju u DNK i inhibira virusnu DNK-polimerazu. se pod dejstvom virusne timidin kinaze konvertuje u monofosfat. 19 .

veća koncentracija u plazmi. ali nema prednost u odnosu na aciklovir. Famciklovir je pro-lek penciklovira. Valaciklovir je pro-lek aciklovira. ali sa boljim farmakokinetičkim karakteristikama (bolja resorpcija. Aciklovir postoji u obliku tableta.Aciklovir ima malo neželjenih efekata. iv i površinski). Koristi se u terapiji herpes zoster i herpes simpleks infekcija kože i mukoznih membrana (uključujući inicijalni i rekurentni genitalni herpes). masti za oči. 20 . Takodje se može koristiti u terapiji herpesa (simpleks i zoster). masti i krema za spoljašnju upotrebu (dakle može se koristiti oralno. u odnosu na druge antivirotike. duže poluvreme eliminacije). praška za infuziju.

Ganciklovir se daje iv. Foskarnet je druga linija odbrane od infekcije citomegalovirusom. Primenjuje se iv. Terapija hroničnog hepatitisa B – 5 lekova je dozvoljeno za upotrebu: Interferon (INF) α 2a Peginirani interferon α 2a (PEG INF) (dugodelujući INF vezan za polietilen glikol – PEG) . Ganciklovir je sličan acikloviru. Ovaj lek može da izazove ozbiljnu nefrotoksičnost. Infekcije citomegalovirusom su česte oportunističke infekcije kod imunokompromitovanih pacijenata sa AIDS-om i pacijenata sa transplantiranim organima koji primaju imunosupresivnu terapiju.Lek izbora za infekcije izazvane citomegalovirusom je ganciklovir. ali je mnogo toksičniji od aciklovira. retinitis) izazvan citomegalovirusom u HIV-obolelih ili u pacijenata kojima je transplantiran organ ili koštana srž. pa bi trebalo da se prepisuje samo onda kada potencijalna korist daleko premašuje rizik upotrebe ovog leka. I ovaj lek deluje tako što inhibira DNA polimerazu.Oralni antivirotici: lamivudin adefovir dipivoksil (inhibitor vDNA polimeraze) entekavir (inhibitor vDNA polimeraze) - Terapija hroničnog hepatitisa C podrazumeva kombinaciju interferon alfa 2b (peginterferon alfa 2b ili 2a) i ribavirina. Primenjuje se oralno. Valganciklovir je pro lek ganciklovira. Indikacija bi bila infekcija (npr. 21 . Ozbiljni neželjeni efekti su: supresija koštane srži i nefrotoksičnost. Mehanizam dejstva – sličan acikloviru.

poremećaj štitne žlezde i jetre. bol u mišićima. umor.Interferoni u ćeljama domaćina indukuju produkciju enzima koji inhibiraju translaciju virusne mRNK u virusne proteine i tako sprečavaju umnožavanje virusa. alopecija. kardiotoksičnost. glavobolja. osip. depresija koštane srži. Kada se primenjuju u virusnim infekcijama. Neželjeni efekti interferona: groznica. ali i ulogu u modifikovanju imunog odgovora domaćina. interferoni imaju antivirusnu ulogu. 22 .

Ribavirin.inhibira sintezu virusne mRNK.Lamivudin – inhibira DNKpolimerazu/reverznu transkriptazu. Neželjena dejstva su im blaga. Koriste se za terapiju influence tipa A ili B.Zanamivir (Relenza) Mehanizam dejstva: inhibicija virusne neuroaminidaze. a značajan je za ulazak virusa u ćeliju domaćina.Oseltamivir (Tamiflu) . 23 . kao i za izlazak novoformiranih virusnih partikula iz ćelije domaćina. enzima koji se nalaze na površini viriona. Inhibitori neuroaminidaze: .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful