ANTIVIROTICI

Radica Stepanović Petrović

ANTIVIROTICI Virusi su intracelularni paraziti bez sopstvenog metaboličkog mehanizma. Virusi su mali infektivni agensi koji se sastoje od: • nukleinskih kiselina (bilo RNK ili DNK) • proteinskog omotača (kapsida) • lipoproteinskog omotača - neki virusi Kompletna infektivna partikula – virion.

1

DNK virusi: poksvirusi (velike boginje), herpes virusi (herpes zoster, citomegalovirusna infekcija, oralni i genitalni herpes, prehlada), adenovirusi (faringitis, konjuktivitis) i papilomavirusi (bradavice), hepadnavirusi (hepatitis B – HBV).

2

sinteza RNK i DNK 5. adsorpcija na i prodiranje u osetljive ćelije domaćina 2. oslobadjanje virusa iz ćelije 3 . Lasa groznica). zauške). sinteza raznih regulatornih proteina. arenavirusi (meningitis. meningitis. ortomiksovirusi (influenca). rabdovirusi (besnilo).RNK virusi: rubela virusi (rubeola). Proces replikacije virusa: 1.AIDS). sinteza kasnih strukturnih proteina 6. retrovirusi (SIDA . prehlada. npr. paramiksovirusi (morbili. prehlada). sazrevanje (maturacija) virusnih partikula i 7. koronavirusi (SARS – severe acute respiratory syndrome. pikornavirusi (poliomijelitis. polimeraze nukleinskih kiselina 4. oslobadjanje virusne nukleinske kiseline 3. hepatitis A).

kao i proteina budućeg omotača virusa. 4 .Replikacija DNK virusa Tipični DNK virusi ulaze u nukleus domaćina. Replikacija DNK virusa vrši se u jedru domaćina. Jedini izuzetak je kod poksvirusa koji ima svoju sopstvenu RNK polimerazu. Zatim se vrši translacija mRNK u specifične virusne proteine. Neki od ovih proteina su enzimi koji učestvuju u sintezi dodatne količine virusne DNK (vDNK). gde se vrši transkripcija virusne DNK u mRNK putem RNK-polimeraze ćelije domaćina. kompletni virioni se oslobadjaju tokom lize ćelije domaćina ili procesom pupljenja. Nakon formiranja omotača oko vDNK.

Replikacija RNK virusa vrši se u citoplazmi domaćina (izuzetak je virus influece. koji se replikuje isključivo u jedru).Replikacija RNK virusa Enzimi uključeni u replikaciju RNK virusa sintetišu svoju sopstvenu mRNK uz pomoć ćelijske mRNK. ili virusna RNK služi kao sopstvena mRNK. 5 .

Pojedini RNK retrovirusi mogu da dovedu do transformacije normalnih ćelija u maligne ćelije. Novoformirani virusi se dalje oslobadjaju procesom pupljenja i mogu da se replikuju bez uništavanja ćelije domaćina. Ova DNK kopija se integriše u genom ćelije domaćina i naziva se provirus. HIV je RNK retrovirus. Translacijom iRNK sintetišu se virusni proteini uz pomoć proteaze. Provirusna DNK se prepisuje u novu genomsku RNK i iRNK. 6 .Replikacija retrovirusa Virion retrovirusa sadrži reverznu transkriptazu (virusna RNK-zavisna DNK polimeraza). koja formira DNK kopiju virusne RNK.

ali uz sve ovo anti-HIV lekovi značajno produžavaju životni vek!!! 7 . To su skupi lekovi!!!.HIV i AIDS INFEKCIJA VIRUSOM HUMANE IMUNODEFICIJENCIJE (HIV) NE MOŽE SE IZLEČITI Lekovi za lečenje HIV-infekcije mogu imati brojne i po život opasne neželjene efekte.

Ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNIRT) 3. enzima reverzna transkriptaza virusa i 2. Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (nukleozidni analozi) (NIRT) 2. enzima proteaza virusa inhibicija replikacije HIV-a Klasifikacija prema mehanizmu i mestu dejstva: 1.Antiretrovirusni lekovi su blokatori: 1. Inhibitori HIV-proteaze (IP) 8 .

Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (nukleozidni analozi) (NIRT) Mehanizam dejstva: kompetitivna inhibicija enzima reverzne transkriptaze HIV-a.1. Fosforilacija leka u unutrašnjosti ćelije farmakološki aktivni trifosfatni metabolit leka konkuriše prirodnom supstratu za aktivna mesta na reverznoj transkriptazi (20-100 puta veći afinitet vezivanja u odnosu na prirodni deoksinukleozid trifosfat). Predstavnici: • Zidovudin (Zidosan) • Didanozin (Videx) • Zalcitabin • Stavudin (Zerit) • Lamivudin (Epivir) • Abakavir (Kivexa) • Tenofovir (Viread) • Emtricitabin 9 .

rezistencija na insulin i dislipidemija. Rezistencija na insulin i dislipidemija – posebno je u vezi sa IP!! Mnogo se redje javlja rezistencija na NIRT nego na NNIRT i IP!! 10 . nesanica. trombocitopenija • bolovi u mišićima.redistribucija masti. dijareja) • Pankreatitis • Poremećaj funkcije jetre • glavobolja. • anemija. buffalo grba. povraćanje.Neželjena dejstva nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze: • GIT smetnje (nauzeja. bol u stomaku. povećanje grudi može se javiti kao posledica primene NIRT i IP. periferne neuropatije • laktična acidoza sa hepatomegalijom (ili bez) i hepatičkom steatorejom – relativno retka. Redistribucija masti – gubitak subkutanih masnih naslaga i taloženje masti u abdomenu. ali opasna Lipodistrofični sindom . neutropenija.

dovodeći do konformacionih promena koje znatno smanjuju aktivnost enzima i na taj način deluju kao nekompetitivni inhibitori. Predstavnici: • Efavirens (EFZ) • Nevirapin (NVP) 11 .2. Ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNIRT) Mehanizam dejstva.vezivanje za reverznu transkriptazu daleko od katalitičkog mesta.

ako se primenjuju u monoterapiji. ako se kombinuju sa bar još dva antiretrovirusna leka Ovi lekovi nisu efikasni protiv HIV-2. Ovi lekovi su medjutim visokoefikasni. 12 . mada može retko da progredira u ozbiljnu formu (Stevens-Johnson sindrom) • GIT smetnje • hepatotoksičnost • dislipidemije • indukcija i inhibicija mikrozomalnih enzima jetre! Može da se razvije rezistencija tokom nekoliko dana ili nedelja.Neželjena dejstva ne-nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze: • raš.često tokom prvih 6 nedelja terapije.

neinfektivne virusne partikule. selektivna. 13 . dakle inhibicija sinteze strukturnih i regulatornih proteina.3. reverzibilna inhibicija HIV-proteaze. Predstavnici: • Atazanavir • Indinavir • Lopinavir • Nelfinavir • Ritonavir • Sakvinavir Ritonavir u malim dozama povećava koncentracije drugih IP. tako da se oslobadjaju i u krv ulaze nezrele. Inhibitori HIV-proteaze Mehanizam dejstva – kompetitvna.

• Potrebu za ranim otpočinjanjem terapije trebalo bi uskladiti sa ispoljavanjem toksičnih efekata lekova. 14 . • Trebalo bi početi sa terapijom pre nego što se imuni sistem ireverzibilno ošteti. PRINCIPI LEČENJA • Cilj lečenja je smanjivanje virusa u plazmi što više i što duže. rezistencija na insulin. dislipidemije) • Krvne promene • Interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima.Neželjena dejstva inhibitora proteaze: • GIT smetnje • Lipodistrofični sindrom (odlaganje masti.

• Neophodno je strogo pridržavanje odredjenom režimu doziranja godinama. • broja virusa u plazmi • kliničkih simptoma. Izabrana terapija treba da bude procenjivana u odnosu na zahteve i toleranciju od strane pacijenta. 15 . • Rezistencija na lekove je smanjena kombinovanjem. OTPOČINJANJE TERAPIJE Optimalno vreme za otpočinjanje antivirusne terapije će zavisiti: • od broja CD4 ćelija (< 200 ćelija/µl). čime se postiže sinergistički ili aditivni efekat. Na rezistenciju prema antivirusnoj terapiji treba naročito posumnjati kada postoji neuspeh u lečenju. pri čemu nema adicije njihovih toksičnih efekata.

za žene koje žele da zatrudne ili za pacijente sa psihijatrijskim bolestima.Preporučuje se od starta kombinovana terapija ("visoko aktivna antivirusna terapija". tolerancije i moguće ukrštene rezistencije. Kombinacija 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze sa 1 inhibitorom proteaze je rezervisana za pacijente koji su pokazali rezistenciju na prvu liniju odbrane. Pacijenti koji zahtevaju lečenje zajedno HIV. emtricitabin i efavirens. Trapija izbora: abakavir. PROMENA TERAPIJE Pogoršanje stanja (uključujući kliničke i virološke promene) može značiti da treba da se promeni terapija ili da se doda drugi antivirusni lek.HAART koja podrazumeva primenu 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze sa 1 nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze. Izbor alternativne terapije zavisi od odgovora na prethodnu terapiju.infekcije i hepatitisa B treba da dobijaju antivirusnu terapiju za obe bolesti. 16 . lamivudin i efavirens ili tenofovir.highly active antiretroviral therapy .

Medjutim. Monoterapija zidovudinom smanjuje transmisiju infekcije na novorodjenče. kombinovana terapija maksimizira šansu za preveniranje transmisije i predstavlja optimalnu terapiju za majku. usled mogućnosti da se infekcija prenese na dete. 17 . Majke HIV-pozitivne ne bi trebalo da doje dete.TRUDNOĆA I LAKTACIJA Cilj anti HIV terapije u trudnoći je da se smanji rizik od toksičnosti za fetus (mada teratogeni potencijal većine antiretrovirusnih lekova nije poznat) da se minimizira broj virusa u plazmi i progresija bolesti u majke i prevenira transmisija infekcije na novorodjenče.

oka. usana. ali i tipom 1. 18 . HBV.Najčešće oportunističke infekcije tokom AIDS-a Patogen: Pneumocystis carinii Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium Toxoplasma gondii Varicella zoster virus. Genitalna infekcija je najčešće izazvana herpes virusom tipa 2 (HSV-2). Primarni ili rekurentni genitalni herpes simplex leči se sistemski. Ozbiljne infekcije herpesom u novorodjenčadi i imunokompromitovanih osoba zahtevaju sistemsko lečenje antiviroticima. Kod imunokompetentnih ljudi blaga infekcija usta. usana i oka rešava se lokalnom primenom lekova. HCV Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis Salmonella species Cytomegalovirus TERAPIJA HERPESA I CITOMEGALOVIRUSA Infekcija virusom herpesa tip 1 (HSV-1) tipično izaziva oboljenje usta.

Aciklovir trifosfat konkuriše endogenom deoksigvanozin trifosfatu za inkorporaciju u DNK i inhibira virusnu DNK-polimerazu.Aciklovir. se pod dejstvom virusne timidin kinaze konvertuje u monofosfat. 19 . usled čega dolazi do zaustavljanja rasta virusnog DNK lanca. Onda kinaze ćelije domaćina konvertuju monofosfat u trifosfatni oblik.

ali sa boljim farmakokinetičkim karakteristikama (bolja resorpcija. iv i površinski). 20 . duže poluvreme eliminacije). u odnosu na druge antivirotike. Koristi se u terapiji herpes zoster i herpes simpleks infekcija kože i mukoznih membrana (uključujući inicijalni i rekurentni genitalni herpes). ali nema prednost u odnosu na aciklovir. Famciklovir je pro-lek penciklovira.Aciklovir ima malo neželjenih efekata. Takodje se može koristiti u terapiji herpesa (simpleks i zoster). Aciklovir postoji u obliku tableta. veća koncentracija u plazmi. Valaciklovir je pro-lek aciklovira. masti i krema za spoljašnju upotrebu (dakle može se koristiti oralno. masti za oči. praška za infuziju.

Primenjuje se oralno. Infekcije citomegalovirusom su česte oportunističke infekcije kod imunokompromitovanih pacijenata sa AIDS-om i pacijenata sa transplantiranim organima koji primaju imunosupresivnu terapiju. Ozbiljni neželjeni efekti su: supresija koštane srži i nefrotoksičnost. Mehanizam dejstva – sličan acikloviru. Foskarnet je druga linija odbrane od infekcije citomegalovirusom. Ganciklovir se daje iv. Primenjuje se iv.Oralni antivirotici: lamivudin adefovir dipivoksil (inhibitor vDNA polimeraze) entekavir (inhibitor vDNA polimeraze) - Terapija hroničnog hepatitisa C podrazumeva kombinaciju interferon alfa 2b (peginterferon alfa 2b ili 2a) i ribavirina. I ovaj lek deluje tako što inhibira DNA polimerazu. pa bi trebalo da se prepisuje samo onda kada potencijalna korist daleko premašuje rizik upotrebe ovog leka. Valganciklovir je pro lek ganciklovira.Lek izbora za infekcije izazvane citomegalovirusom je ganciklovir. retinitis) izazvan citomegalovirusom u HIV-obolelih ili u pacijenata kojima je transplantiran organ ili koštana srž. Indikacija bi bila infekcija (npr. Ganciklovir je sličan acikloviru. ali je mnogo toksičniji od aciklovira. 21 . Ovaj lek može da izazove ozbiljnu nefrotoksičnost. Terapija hroničnog hepatitisa B – 5 lekova je dozvoljeno za upotrebu: Interferon (INF) α 2a Peginirani interferon α 2a (PEG INF) (dugodelujući INF vezan za polietilen glikol – PEG) .

Kada se primenjuju u virusnim infekcijama. 22 .Interferoni u ćeljama domaćina indukuju produkciju enzima koji inhibiraju translaciju virusne mRNK u virusne proteine i tako sprečavaju umnožavanje virusa. depresija koštane srži. Neželjeni efekti interferona: groznica. poremećaj štitne žlezde i jetre. bol u mišićima. interferoni imaju antivirusnu ulogu. umor. ali i ulogu u modifikovanju imunog odgovora domaćina. kardiotoksičnost. alopecija. osip. glavobolja.

Zanamivir (Relenza) Mehanizam dejstva: inhibicija virusne neuroaminidaze.Oseltamivir (Tamiflu) .inhibira sintezu virusne mRNK. Ribavirin. kao i za izlazak novoformiranih virusnih partikula iz ćelije domaćina. a značajan je za ulazak virusa u ćeliju domaćina. Inhibitori neuroaminidaze: . Koriste se za terapiju influence tipa A ili B. enzima koji se nalaze na površini viriona.Lamivudin – inhibira DNKpolimerazu/reverznu transkriptazu. 23 . Neželjena dejstva su im blaga.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful