ANTIVIROTICI

Radica Stepanović Petrović

ANTIVIROTICI Virusi su intracelularni paraziti bez sopstvenog metaboličkog mehanizma. Virusi su mali infektivni agensi koji se sastoje od: • nukleinskih kiselina (bilo RNK ili DNK) • proteinskog omotača (kapsida) • lipoproteinskog omotača - neki virusi Kompletna infektivna partikula – virion.

1

DNK virusi: poksvirusi (velike boginje), herpes virusi (herpes zoster, citomegalovirusna infekcija, oralni i genitalni herpes, prehlada), adenovirusi (faringitis, konjuktivitis) i papilomavirusi (bradavice), hepadnavirusi (hepatitis B – HBV).

2

oslobadjanje virusa iz ćelije 3 . sinteza raznih regulatornih proteina. sazrevanje (maturacija) virusnih partikula i 7. meningitis. oslobadjanje virusne nukleinske kiseline 3.RNK virusi: rubela virusi (rubeola). Proces replikacije virusa: 1. hepatitis A). ortomiksovirusi (influenca). npr. koronavirusi (SARS – severe acute respiratory syndrome. paramiksovirusi (morbili. sinteza RNK i DNK 5. zauške). Lasa groznica). arenavirusi (meningitis. prehlada. rabdovirusi (besnilo). polimeraze nukleinskih kiselina 4. prehlada). sinteza kasnih strukturnih proteina 6. pikornavirusi (poliomijelitis. adsorpcija na i prodiranje u osetljive ćelije domaćina 2.AIDS). retrovirusi (SIDA .

gde se vrši transkripcija virusne DNK u mRNK putem RNK-polimeraze ćelije domaćina. kao i proteina budućeg omotača virusa. Replikacija DNK virusa vrši se u jedru domaćina. Nakon formiranja omotača oko vDNK.Replikacija DNK virusa Tipični DNK virusi ulaze u nukleus domaćina. Neki od ovih proteina su enzimi koji učestvuju u sintezi dodatne količine virusne DNK (vDNK). Zatim se vrši translacija mRNK u specifične virusne proteine. Jedini izuzetak je kod poksvirusa koji ima svoju sopstvenu RNK polimerazu. 4 . kompletni virioni se oslobadjaju tokom lize ćelije domaćina ili procesom pupljenja.

ili virusna RNK služi kao sopstvena mRNK. Replikacija RNK virusa vrši se u citoplazmi domaćina (izuzetak je virus influece. koji se replikuje isključivo u jedru).Replikacija RNK virusa Enzimi uključeni u replikaciju RNK virusa sintetišu svoju sopstvenu mRNK uz pomoć ćelijske mRNK. 5 .

Ova DNK kopija se integriše u genom ćelije domaćina i naziva se provirus. HIV je RNK retrovirus. koja formira DNK kopiju virusne RNK. Provirusna DNK se prepisuje u novu genomsku RNK i iRNK. Pojedini RNK retrovirusi mogu da dovedu do transformacije normalnih ćelija u maligne ćelije. 6 . Novoformirani virusi se dalje oslobadjaju procesom pupljenja i mogu da se replikuju bez uništavanja ćelije domaćina. Translacijom iRNK sintetišu se virusni proteini uz pomoć proteaze.Replikacija retrovirusa Virion retrovirusa sadrži reverznu transkriptazu (virusna RNK-zavisna DNK polimeraza).

HIV i AIDS INFEKCIJA VIRUSOM HUMANE IMUNODEFICIJENCIJE (HIV) NE MOŽE SE IZLEČITI Lekovi za lečenje HIV-infekcije mogu imati brojne i po život opasne neželjene efekte. To su skupi lekovi!!!. ali uz sve ovo anti-HIV lekovi značajno produžavaju životni vek!!! 7 .

enzima reverzna transkriptaza virusa i 2. enzima proteaza virusa inhibicija replikacije HIV-a Klasifikacija prema mehanizmu i mestu dejstva: 1.Antiretrovirusni lekovi su blokatori: 1. Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (nukleozidni analozi) (NIRT) 2. Ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNIRT) 3. Inhibitori HIV-proteaze (IP) 8 .

Predstavnici: • Zidovudin (Zidosan) • Didanozin (Videx) • Zalcitabin • Stavudin (Zerit) • Lamivudin (Epivir) • Abakavir (Kivexa) • Tenofovir (Viread) • Emtricitabin 9 .1. Fosforilacija leka u unutrašnjosti ćelije farmakološki aktivni trifosfatni metabolit leka konkuriše prirodnom supstratu za aktivna mesta na reverznoj transkriptazi (20-100 puta veći afinitet vezivanja u odnosu na prirodni deoksinukleozid trifosfat). Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (nukleozidni analozi) (NIRT) Mehanizam dejstva: kompetitivna inhibicija enzima reverzne transkriptaze HIV-a.

ali opasna Lipodistrofični sindom . dijareja) • Pankreatitis • Poremećaj funkcije jetre • glavobolja. Redistribucija masti – gubitak subkutanih masnih naslaga i taloženje masti u abdomenu. • anemija.redistribucija masti. buffalo grba. bol u stomaku.Neželjena dejstva nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze: • GIT smetnje (nauzeja. trombocitopenija • bolovi u mišićima. povećanje grudi može se javiti kao posledica primene NIRT i IP. periferne neuropatije • laktična acidoza sa hepatomegalijom (ili bez) i hepatičkom steatorejom – relativno retka. povraćanje. neutropenija. Rezistencija na insulin i dislipidemija – posebno je u vezi sa IP!! Mnogo se redje javlja rezistencija na NIRT nego na NNIRT i IP!! 10 . rezistencija na insulin i dislipidemija. nesanica.

2. Ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNIRT) Mehanizam dejstva. dovodeći do konformacionih promena koje znatno smanjuju aktivnost enzima i na taj način deluju kao nekompetitivni inhibitori.vezivanje za reverznu transkriptazu daleko od katalitičkog mesta. Predstavnici: • Efavirens (EFZ) • Nevirapin (NVP) 11 .

ako se primenjuju u monoterapiji.često tokom prvih 6 nedelja terapije. ako se kombinuju sa bar još dva antiretrovirusna leka Ovi lekovi nisu efikasni protiv HIV-2. Ovi lekovi su medjutim visokoefikasni. mada može retko da progredira u ozbiljnu formu (Stevens-Johnson sindrom) • GIT smetnje • hepatotoksičnost • dislipidemije • indukcija i inhibicija mikrozomalnih enzima jetre! Može da se razvije rezistencija tokom nekoliko dana ili nedelja.Neželjena dejstva ne-nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze: • raš. 12 .

3. reverzibilna inhibicija HIV-proteaze. 13 . selektivna. dakle inhibicija sinteze strukturnih i regulatornih proteina. neinfektivne virusne partikule. Predstavnici: • Atazanavir • Indinavir • Lopinavir • Nelfinavir • Ritonavir • Sakvinavir Ritonavir u malim dozama povećava koncentracije drugih IP. Inhibitori HIV-proteaze Mehanizam dejstva – kompetitvna. tako da se oslobadjaju i u krv ulaze nezrele.

PRINCIPI LEČENJA • Cilj lečenja je smanjivanje virusa u plazmi što više i što duže.Neželjena dejstva inhibitora proteaze: • GIT smetnje • Lipodistrofični sindrom (odlaganje masti. • Potrebu za ranim otpočinjanjem terapije trebalo bi uskladiti sa ispoljavanjem toksičnih efekata lekova. 14 . • Trebalo bi početi sa terapijom pre nego što se imuni sistem ireverzibilno ošteti. dislipidemije) • Krvne promene • Interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima. rezistencija na insulin.

15 . Na rezistenciju prema antivirusnoj terapiji treba naročito posumnjati kada postoji neuspeh u lečenju. OTPOČINJANJE TERAPIJE Optimalno vreme za otpočinjanje antivirusne terapije će zavisiti: • od broja CD4 ćelija (< 200 ćelija/µl). Izabrana terapija treba da bude procenjivana u odnosu na zahteve i toleranciju od strane pacijenta.• Neophodno je strogo pridržavanje odredjenom režimu doziranja godinama. čime se postiže sinergistički ili aditivni efekat. pri čemu nema adicije njihovih toksičnih efekata. • broja virusa u plazmi • kliničkih simptoma. • Rezistencija na lekove je smanjena kombinovanjem.

lamivudin i efavirens ili tenofovir.Preporučuje se od starta kombinovana terapija ("visoko aktivna antivirusna terapija".highly active antiretroviral therapy . 16 . Izbor alternativne terapije zavisi od odgovora na prethodnu terapiju. PROMENA TERAPIJE Pogoršanje stanja (uključujući kliničke i virološke promene) može značiti da treba da se promeni terapija ili da se doda drugi antivirusni lek. tolerancije i moguće ukrštene rezistencije.infekcije i hepatitisa B treba da dobijaju antivirusnu terapiju za obe bolesti. Pacijenti koji zahtevaju lečenje zajedno HIV. za žene koje žele da zatrudne ili za pacijente sa psihijatrijskim bolestima. Kombinacija 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze sa 1 inhibitorom proteaze je rezervisana za pacijente koji su pokazali rezistenciju na prvu liniju odbrane. Trapija izbora: abakavir.HAART koja podrazumeva primenu 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze sa 1 nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze. emtricitabin i efavirens.

Medjutim.TRUDNOĆA I LAKTACIJA Cilj anti HIV terapije u trudnoći je da se smanji rizik od toksičnosti za fetus (mada teratogeni potencijal većine antiretrovirusnih lekova nije poznat) da se minimizira broj virusa u plazmi i progresija bolesti u majke i prevenira transmisija infekcije na novorodjenče. usled mogućnosti da se infekcija prenese na dete. 17 . kombinovana terapija maksimizira šansu za preveniranje transmisije i predstavlja optimalnu terapiju za majku. Majke HIV-pozitivne ne bi trebalo da doje dete. Monoterapija zidovudinom smanjuje transmisiju infekcije na novorodjenče.

usana i oka rešava se lokalnom primenom lekova. usana. 18 . HBV.Najčešće oportunističke infekcije tokom AIDS-a Patogen: Pneumocystis carinii Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium Toxoplasma gondii Varicella zoster virus. Kod imunokompetentnih ljudi blaga infekcija usta. Genitalna infekcija je najčešće izazvana herpes virusom tipa 2 (HSV-2). oka. Ozbiljne infekcije herpesom u novorodjenčadi i imunokompromitovanih osoba zahtevaju sistemsko lečenje antiviroticima. ali i tipom 1. Primarni ili rekurentni genitalni herpes simplex leči se sistemski. HCV Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis Salmonella species Cytomegalovirus TERAPIJA HERPESA I CITOMEGALOVIRUSA Infekcija virusom herpesa tip 1 (HSV-1) tipično izaziva oboljenje usta.

19 . Aciklovir trifosfat konkuriše endogenom deoksigvanozin trifosfatu za inkorporaciju u DNK i inhibira virusnu DNK-polimerazu. Onda kinaze ćelije domaćina konvertuju monofosfat u trifosfatni oblik. se pod dejstvom virusne timidin kinaze konvertuje u monofosfat.Aciklovir. usled čega dolazi do zaustavljanja rasta virusnog DNK lanca.

ali sa boljim farmakokinetičkim karakteristikama (bolja resorpcija. Famciklovir je pro-lek penciklovira. masti i krema za spoljašnju upotrebu (dakle može se koristiti oralno. praška za infuziju. Takodje se može koristiti u terapiji herpesa (simpleks i zoster). veća koncentracija u plazmi. masti za oči. Valaciklovir je pro-lek aciklovira.Aciklovir ima malo neželjenih efekata. duže poluvreme eliminacije). Koristi se u terapiji herpes zoster i herpes simpleks infekcija kože i mukoznih membrana (uključujući inicijalni i rekurentni genitalni herpes). u odnosu na druge antivirotike. 20 . Aciklovir postoji u obliku tableta. ali nema prednost u odnosu na aciklovir. iv i površinski).

Ganciklovir je sličan acikloviru. Primenjuje se oralno. Ozbiljni neželjeni efekti su: supresija koštane srži i nefrotoksičnost. Ovaj lek može da izazove ozbiljnu nefrotoksičnost. I ovaj lek deluje tako što inhibira DNA polimerazu. Mehanizam dejstva – sličan acikloviru. Terapija hroničnog hepatitisa B – 5 lekova je dozvoljeno za upotrebu: Interferon (INF) α 2a Peginirani interferon α 2a (PEG INF) (dugodelujući INF vezan za polietilen glikol – PEG) . ali je mnogo toksičniji od aciklovira. Valganciklovir je pro lek ganciklovira. Indikacija bi bila infekcija (npr. pa bi trebalo da se prepisuje samo onda kada potencijalna korist daleko premašuje rizik upotrebe ovog leka.Lek izbora za infekcije izazvane citomegalovirusom je ganciklovir. Primenjuje se iv. Infekcije citomegalovirusom su česte oportunističke infekcije kod imunokompromitovanih pacijenata sa AIDS-om i pacijenata sa transplantiranim organima koji primaju imunosupresivnu terapiju. retinitis) izazvan citomegalovirusom u HIV-obolelih ili u pacijenata kojima je transplantiran organ ili koštana srž. Foskarnet je druga linija odbrane od infekcije citomegalovirusom. Ganciklovir se daje iv. 21 .Oralni antivirotici: lamivudin adefovir dipivoksil (inhibitor vDNA polimeraze) entekavir (inhibitor vDNA polimeraze) - Terapija hroničnog hepatitisa C podrazumeva kombinaciju interferon alfa 2b (peginterferon alfa 2b ili 2a) i ribavirina.

kardiotoksičnost. interferoni imaju antivirusnu ulogu. poremećaj štitne žlezde i jetre.Interferoni u ćeljama domaćina indukuju produkciju enzima koji inhibiraju translaciju virusne mRNK u virusne proteine i tako sprečavaju umnožavanje virusa. 22 . Kada se primenjuju u virusnim infekcijama. alopecija. Neželjeni efekti interferona: groznica. ali i ulogu u modifikovanju imunog odgovora domaćina. bol u mišićima. depresija koštane srži. umor. glavobolja. osip.

kao i za izlazak novoformiranih virusnih partikula iz ćelije domaćina. Inhibitori neuroaminidaze: .Zanamivir (Relenza) Mehanizam dejstva: inhibicija virusne neuroaminidaze. Neželjena dejstva su im blaga. a značajan je za ulazak virusa u ćeliju domaćina. enzima koji se nalaze na površini viriona.inhibira sintezu virusne mRNK.Oseltamivir (Tamiflu) . Ribavirin.Lamivudin – inhibira DNKpolimerazu/reverznu transkriptazu. Koriste se za terapiju influence tipa A ili B. 23 .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful