\ .

HUMANA GENETIKA
-REPETITORIJUM-


l
-. ·1 ....
N
·j
_
I · AZOTN-f!t-Mf'atqdze

E){!IS .
UN


o-J
>!NO


I! C.
·- C=O

Nil
Jll
e . . . N .
£i· ;;
hr..,..,'!:-. ? ..
t

-,
Humana genetika- Repetitorijum
· 1. Molekul DNK kao nosilac geneticke informacije
DNK molekul predstavlja naslednu osnovu svih zivih bica, osim nekih RNK virusa (slika 1).
U redo·sledu nukleotida (sekvenci nukleotida), determinisana je nasledna osnova koju obezbeduje DNK
Naime, nukleotidi koji su organizovani u grupe od po tri (tripleti . nukleotida), nose sifru (kod) za
odgovarajucu aminokiselinu. Neke aminokiseline kodirane su od strane samo jedhog 'tripleta. Metionin je kodiran
od strane T AC tripleta, a i triptofan od strane ACC tripleta. Ostale aminokiseline sli kodirane od strane dva ili vise
tripleta DNK nukleotida (arginin je kodiran sa sest tripleta DNK nukleotida). Grupisanjem vise tripleta nukleotida u
jedinstvenu DNK sekvencu obrazuje se gen. Gen je deo molekula DNK koji je odgovoran za sintezu odredenog
proteina preko razlicitih RNK molekula koje takode kodira (iRNK, rRNK, tRNK, snRNK). Nasledna osnova
ogleda se u principu osnovne dogme molekularne· biologije koja glasi da se ·sa molekula DNK, u procesu
transkripcije sintetise iRNK, koja procesom translacije u kome ucestvuju sve RNK, daje odgovarajuci
protein. Za ovaj princip postoji izuzetak koji je uocen kod porodice Retroviridae, pri cemu virusi iz ove porodice uz
pomoc enzil:na reverzne transkriptaze vrse sintezu DNK molekula na osnovu RNK matrice koja cini osnovu njihovog
genoma. Pretpostavka je da je RNK na pocetku evolucije vrsila ulogu i RNK i DNK molekula.
2. Struktura molekula DNK i RNK
Molekul DNK predstavlja jedan od najvecih makromolekula u prirodi Uedna celija sadr:Zi cak 2m DNK).
U sustini DNK je polimerni makromolekul, sacinjen od nukleotidnih monomera, koji su polimerizovani preko
fosfodiestarskih veza, i koji se teoretski mogu kombinovati u neogranicen broj varijanti.
Nukleotidi DNK molekula sastoje se od dva organska i jednog neogranskog jedinjenja medusobno povezanih
specificnim hemijskim vezama (slika 2). Organska jedinjenja u DNK. nukleotidu su pentozni secer
2-dezoksiriboza koja se nalazi u enolnom obliku kao a drugo jedinjenje je azotna
baza. Azotne baze klasifikova_rie su· u dve grupe prema tipu heterociklicnog prstena koji sadrie. Prva grupa je grupa
purinskih baza (sadrii purinski heterociklicni sistem), kojoj pripadaju adenin (A) i guanin (G) (slika 3). Druga grupa
je grupa pirimidtnskih baza kojoj pripadaju timin (T) i citozin (C) (slika 4). Azotne baze se za C-atom secera na
polozaju jedan povezuju glikozidnom vezom, pri cemu se kod purinskih baza za prvi ugljenikov atom
2-dezoksiriboze, vezuje azotov atom na polozaju 9 azotne baze, a kod pirimidinskih baza za prvi ugljenikov atom 2-
dezoksiriboze, vezuje azotov atom na polozaju 1 azotne baze, Kompleks secer-azotna baza naziva se nukleozid.
Neorgansko jedinjene koje ulazi u sastav DNK nukleotida je fosforna kiselina koja preko svoje -OH grupe, sa
. vodonikovim atomom na polozaju 5, 2-dezoksiriboze gradi estarsku vezu, _pri cemu je esterifikacija ·pracena
oslobadanjem jednog molekula vode. U okviru molekula DNK postoje cetiri tipa nukleotida (nukleotid adenina,
- timina, . .,.gtlanina, .. dtozina), ..• • .medus.obno.,.p.t)v . .ezuju .. losfodi.estarskiJ:n, N.ezama ..• Fosfodlastarska .. v.ez.?-
nastaje kada ·fosforna kiselina esterifikovana za 5C-atom .secera, otpusti koja ce sa -H atomom koji je
otpustila -OH grupa vezana za 3C-atom secera susednog nukleotida nagraditi molekul vode i formirati estarsku
vezu. S obzirom da sad a molekul fosforne kiseline preko kdga je izvrseno povezivanje dva susedna nukleotida u
dinukleotid, na sebi nosi dve estarske veze Uedna za 5C-atom secera, a druga za 3C-atom secera susednog
nukleotida), veza je po tome dobila ime fosfodiestarska veza. Kao posledica stvaranja fosfodiestarske veze na
jednom ktaju polinukleotidnog..lanc;a (od koliko god se· on nukleotida sastojao), os'tace 5' kraj, a na drugom kraju
3' kraj . .Takozvani skelethi deoOo:moiekula DNK cine 2-dezoksiriboza i fosforna kiseliria koja je za nju esterifikovana, i
on je uvek konstantan, 'tj.' ne p_odleze varijacijama. Specificni deo molekula DNK cine azotne baze, jer. ih ima 4, pa
samim tim i 4. tipa nukleotida. lanae cini primarnu strukturu . DNK molekula. Sektmdarnu
strukturu .DNK molekula cini..dvostruki heliks (sli.ka 5) .. Heliks predstavlja vezu dva polinukleotidna lanca, koja se · ·
ostvaruje preko vodonicn.ih veza po principu komplementarnosti. Nalme, pravilo komplementarnosti se odnosi na
cinjenicu pa se adenin iz-nukleotida jednog polinukleotidnog Janca povezuje sa timinom iz nukleotida drugog
polinukleotidnog I an ea gradenjem dve intermolekulske vodonicne veze. · Guanin i citozin se na isti nacin
komplementarno pqvezuju samo .sto se. za razliku od AT baznog para, izmedu ove dve azotne baze obrazuju tri
intermolekulske vodoriicne veze. Direktno iz pravila komplementarnosti vazi i Cargafovo pravilo koje kaze da je ·u
okviru DNK molekula uvek jednak kolicinski odnos purinskih i pirimidinskih baza A+G = T Za molekul DNK se
kaze da je antiparalelan, jer je u okviru heliksa jedan' polinukleotidni lanae orijentisan u ·smeru 5' • 3', a drugi u
smeru 3' • 5'. S obzirom da postoji slobodne rotacije oko fosfodiestarske veze (prostorne konformacije),
1
HISTONI j
• J::l


·


.


Slika 6 - Struktura hromatina
. '
- rastr..Sit u interfazi
- rano se replikuje u S fazi
- kodirajuce sekvence
- nesto bogatijl G-C parovima ·' ··
I; I-; i ;{·i,)t-W:Ji4§43%trf3
7
kondenxovan u interfaxi
- kasno se ·replikuje u S faxi ·
- nesto bogatiji A-t parovima
Konstitutivni:
a) centromemi - visoko repetitivne sekvence
b) lnterkalarni - srednje repetltivne sekvenee
Fakultativni:.
inaktivni X h.romox
0
m (Barovo
Slika 8- Tipo\:'i hromatina
.,
Slika 9 - Hromozom (SEM)
: .
'
1 1 rtrn
t
t
:So nrn
1
T
ZOO nm
J.
. .
..
. , .
I
'70(• nm
I

.• = . .}
--··-- .. ... ...... _ .. ···- ·· ·· -· - .... --------------------------·-·------------- --·-·-· ·--- .. ----------------··· ·-
Humana aenetika - Reoetitorijum
. .
te pojave ONK ima oblik spiralno uvijenih merdevina, pri cemu svaki deseti nukleotid stoji u centralnoj
osi, a rastojanje izmedu pomenutih rukleotida !znosi __ 3,4 _nm. dya nukleotida iznosi 0,34 nm.
Sirina heliksa iznosi 2 nm. · : .'·. · : :· . · .· . . .
Molekul RNK ·se javlja u cetiri osnovna oblika (kao i u mnogim iRNK, rRNK i snRNK ion je za
razliku od molekula DNK jednolancan· i mnogo podloi:niji konformacijama aka fosfodiestarske veze, sto za posledicu
ima ogromnu raznovrsnost u prostomom izgledu RNK molekula (linearan, .trofisna detelina_.:.): Jedna od razlika· ·
izmedu DNK i RNK je ta sto se u molekulima na mestiJ iu:acil :su:·(.
isti kao i u molekulu DNK (glikozidna, estarska, -fosfodiestarska, vodonicna). Jos jedna od razlika izmedu DNK i RNK . . ·
je ta sto se u RNK molekulima nalazi drugi tip seeera pentoze po kojoj Je RNK i dobDa ime, a toje riboza (koja 'se ·. , _
nalazi u svom ciklicnom enalnom obliku kao beta-0-ribofuranoza). lnformac_iona · RNK nastaje_ u .
transkripCJje, pri 9emu ona nasi sifru (kodon) za sintezu je po kodu·'.·:. -:i ..
na DNK molekulu. Transportna· RNK ima ulagu da u procesu translacije, dopremi odgovarajtiee aininokiseline· do· .
ribozoma uz pomoc enzima aminoacil-tRNK i da prepozna sifru na iRNK (antikodon). Antikodon Oje po _"; :
istom principu komplementaran kodonu na iRNK. Ribozomalna RNK (rRNK) ueestvuje u . male i velike .. _ .
subjedinice prokariotskih i eukariotskih ribozoma Mala jedama RNK (snRNK), vezuju odredenu grupu proteina · ..
farmirajuci male ribonukleaproteinske cestice, koje ucestvuju u pasttranskripcionoj mOdifikactji ostalih RNK >.
3. Hroinatin
•r, ', •,
Hromatinom se u si rem smislu i materijal· celije u· mirovanja
tj. interfazi celijskog cikh.Jsa; su ]ednini ·svojim krajem vezane za . membranu · ·
· :. :_ . · __ · .. ...... -1:.:.: · • . . . . ·: . ' • .
DNK malekuli ·se ne nalaze l! qbliku_ koji predstavija nuldeoproteinski kompleks
(slika 6). Molekuli DNK se-preko, sa ·baznim proteinima, histonima, koji se
odlikuju po tome. sto · u _ svojoj ':Sadrie veliku . .koliCinu . liziri? . i · arginina. Oktamersko
histonsko jezgro sastoji se od cetiri duriliraria 'tipa .. ·histona {H2A; H2B; H3, H4), :oko koga se namotava DNK ·'Jff-:
heliks. Ovakva struktura naiivase nukleozom sadrZi DNK duiine oko 200 baznih parova (bp).lzmedu dva
nukleozoma nalazi se /iriker'{vezna) duiina iznasi 20-60 bp. Vise nukleozama se uz
pomoc H 1 his ton a specificno organizuje .. u · strukturu, pri .cemu se ilUkleozomi gusto . ..sabijaju cik-cak
konfonnaCJjom. obrazuju petlje; petlje a_niti formiraju hromozome (slika 7).
Kada se jedro posmatra:·pod :se ·uociti tamnija· i svetlija palja u njemu (slika 8)>
Heterohromatinska: (tamna) . polja: su kondenzovani segmenti koji se u . S · fazi kasno .repliciraju i .. · ..
inaktivne· sekve·nce · DNK. Postoje · dva: .tipa -heterohromatina, a to su konstitutivni i fakultativni. .
Karakteristika konstitutivnog heterohromatina je ta, stO se on nalazi u svim hromozomima u razlicitim kolicinama
i (pri eemu polazaj i koftci_na mogu davariraju u_ razliCitim tipovima eelija i u razliCitim etapama Zivqtnag
ciklusa, pa'cal< T oa'·se··oraZiiktijC(rrteou·cianOvima 1mrno1ogog -parcrllromozorr.a;··stc •tlglav:'lcm-·;cavisi:-os
datog regiona DNK): . ·: : , . · , .,. · ' · :·· ... - ·: · · · . · .
Fakultativni heterohromatin predstilVIjainakfiVI1i otilil( nekih: a kao primer se navodi inaktivisan X· 3{
hromozom ( Barovo tela ), u somatskim celijama.zenskih jedinki sis·ara/:· . , '.- · .. 1. , .::. : < .:_,,:: :_. · .
u euhromatinskim (svetlim) poljima odvijaju se p.rocesi replikacije i geriske ekspresije i ta poija su izrazitija u .
celijama koJe su intenzivn·o sintetski aktivne (Zlezdane celije,·niakrofagi, svanove celije itd.). . .
· . 4. · Hro.mozallli.
• .. . .
,• ;,: '
drugiiciju org.anizaCiju 'koJa s'e fazi -deobe. (slika 9}:
Hromozomise na pocetku celijske deobe ·skrilttiju, kondenzuju 'i poprimajuobliktipiean za· vrstu. Najkr,aci su u
metafazi eelijske deobe .. Svaki hromoiom sastoji ad. primame konstrikCije (centromera}, sekundarne
konstrikcije (satelitna DNK) i matriksa. · . · · · · . · . · · .
. Matriks se sastoji od proteina (histona i nehistona). Svak! hromoi:om se sematski _prema poloi.aju centromera
deli na p·i q krak, a centromera .i pericentromerni regio·n (kaji ·se nalazi u blizini centomere) se ·sastoji od visoko
repetitivnih sekvenci (sekvence odoko 170 bp ·koje ponavijaju veliki broj puta). Uloga centromere je da
u sa nitima deobnog vretena abezbedi pravilnu segregaciju (razdvajanje) homologih hromozoma u deobi.
Celu celiju ispunjava citoskelet koji u regia nu centromere cini specificnu strukturu nazvanu kinetohor, preko koga se
2
GEN
nomatrit.ni l:an:t(
.. ::;
promotor RNK sekvcnca·
matriCni
· · · • mesto otpoclnjanja
transkrlpclja
termin01tor
mes.:o Z"3Yr$.etkn
t.ran:;kripeije
', .......... , .: ..,
: Proseeno 10.- 15 Kb HISTON H4 -1Kb. OISTROFIN
u ko,..;laciji sa velicinom gena gen za distrofin 79
(apoB gen 7.6 Kb)
· . u korelaclji sa velicinom gena (od o.s- 30 Kb)
. •.; ·.,..:.r.r.·•· ·· -: ; · -: ·1' 1, !-
2500Kb
Slika 10- Humaoi.hromozomi (FISH) Slika 11 - Struktura gena

... , ·.,;..
i·': r.pt-1 ;l,. '·1 :qt!j
;
: Bro) ...,..lt;ltlh
DN)(tnolekub
Bro) DN.C rnolekula
poc•IIJI ·
DNt( • protelnl
broJs•n•
re.,..tltlvna ON)(

lntronl
· % "ocUr:.juC• .DNJ(
.. lfra
Slika 12- Humani genoni
dtmna 1 000 - 200000 tip· · .
·: :· • ·: · .. • : ..

.. duZina :, •.
10-10
1
· ·
' . .. . ..: : .
M!Oi·IG·i,i:l&,MI#kiaMaMWf@J!VS

5:..,10 bp
vlse od 10
5
koplja
heterohromatin ·

'
.. !·
r • .
Slika 13 - Osnovne sekvence eukariota
..... ..
.. "·• ; .... • • • • • • • ... -=--..------ ....,. __ , - L • · --·• , ... __ •' -···•--- - -
· Human a genetika - Repetitorijum
hromozomi povezuju za niti deobnog Telomerni regioni se nalaze na i sastoje se
od velikog broja tandemskih repetitivnih (TI hn.eaml
i nakon svake replikacije se skracuju, tako. da _najverovat.mJe cme_ de? b1oloskqg casovmka duzmu
zivota svake vrste. Pri gubitku telomernih regiona, lineam1 hromozom1 mogu da se transform1su u nng hromozome,
sto za posledicu ima njihov gubitak u toku deobe i materijala koji nos:: telomere
su sekvence koje se nalaze unutar hromozoma, ah u slucaJU prek1da hromozoma mogu vrs1t1 funkCIJU telomera.
Postoje i enzimi nazvaili telomeraze koji_ reguli.su regiona ali same u malom_.broju
celija kao sto su gameti, celije embriona do kraja blastOCIStnog razvoja I polne gonade tokom celog ZIVOta. Moguce J8
.da .telomere i telomeraze ne regulisu duzinu zivota neke celije, ·vec im·daju mogucnost beskrajnog umnozavanja
. (npr. umnozavanje spermatozoida tokom celog zivota domacina iz primordijalnih germinativnih celija). Metafazni
hromoiomi (tada su hromozomi najdiferenciraniji), sastoje se od dve iste hromatide, pri cemu se u svakoj hromatidi
nalazi jedan molekul DNK.
U jedru svake somatske celije nalazi se 46 hromozoma, tj. 23 para homologih hromozoma (slika 10). Jedna
hromozomska garnitura (23 hromozoma}, potice oca, a druga od majke. Od 23 para, 22 su autozomi
(telesni,somatski hromozomi), a 1 par _su gonozomi (polni hromozomi). Muskarci poseduju hromozomsku garnituru
46, XY, a zene hromozomsku garnituru 46, XX. Po"red podele hromozoma prema funkciji na autozome i gonozome,
druga podela izvrsena je prema izgledu. U zavisnosti od duzine p kraka hromozomi su podeljeni na metacentricne,
submetacentricne, akrocentricne i telocentricne hromozome. . . .
Metacentricni hromozomi imaju jednaku duzinu p i q kraka, submetacentricni nesto kraci p od q kraka, akrocentricni
imaju mnogo kraci p od q kraka, dok kod telocentricnih hromozoma ne postoji p krak. Kod coveka su zastupljena
samo prva tri tipa hromozoma {metacentricni, subinetacentricni i akrocentricni): . .
Skup hromozoma neke celije ili organizma opisan brojem, velicinom i konfiguracijom hromozoma naziva se
kariotip. Kariogram predstavlja materijalnu tvorevinu, koja se dobija kada se hromozomi fotografisu pod
mikroskopom u metafazi, iseku i sortiraju u · grupe, na osnovu' l)avedenih osobina. Idiogram predstavlja
sematizovan kariotip u obliku dijagrama: Genom predstavlja gametsku garnituru hromozoma ( 22 + X ili Y),
odnosno gena. Proucavanjem hromozoma se bavi citogenetika. Da bi se izolovali humani hromozomi i potom
proucavali postoji vise nacina, ali je najprostiji i nafieftiniji nacin kultura limfocita periferne krvl..[vletoda se sastoji
od nekoliko etapa, uzima se uzorak periferne krvi u kojojse nalaze limfociti (koji.se dele ekvacionim deobama) i krv
kultivise uz dodatak biljnog mitogena (stimulator:deobe) fitohemaglutiniha; pri cemu se smesa inkubira oko 72 sata.
Posle tog vremena dobija se .veliki broj celija koje su usle u mitoticku U ovakvo pripremljen preparat dodaje
se alkaloid kolhicin koji blokira. formiranje deobnog · vretena; pa se na taj nacin celije zadriavaju u stadijumu
metafaze; kada· su hromozomi najkondenzovanijiJ najpogodniji .za proucavanje. Celije se potom uvode u
hipotonican rastvor KCI, cime se razbija celijska·membrana i posebnim nanosenjem na staklenu plocicu izbegava
preklapanje hromozoma. Preparatu se dodaje fiksator i odgovarajuca boja (veliki broj tehnika i boja primenjuje se
za vizuelizaciju celog hromozorha ili nekog njegovog a nakori toga se hromozom.i slikaju, sa slike se seku
i slaze se kariogram,. , . . ·: .. . . . . . . ., . · . · . . · . ·,
5. Organizacija genoma
• ... • • I
.Genom predstavlja kompletnu naslednu informaciju nekog organizma, tj. skup svih gena, koji se nalaze u
. haploidnom setu gameta. Svaka vrsta ima specifican genom ij. broj hromozoma, velicinu DNK molekula, broj gena
i mesto gena (genski ·lokus). Raspofed svih gena na hromozomima naziva se genska mapa koja "je razlicita kod
svake vrste, pri cemu je kod vrsta iz istog roda yrlo slicna (covekov i simpanzin genom pokazuju oko 95%
homologije). , . ·. · .
Gen predstavlja segment- DNK molekula, · ciji redosled riukleotida odreduje sekvencu aminokiselina u
polipeptidu ili kodira odredenu RNK (oko 10% gena)(slika 11 ). U sastav.gena takode ulaze i regulatorne sekvence
koje omogueavaju da dode do transkripcije, .i koje na odredeni naciri modulisu gensku ekspresiju. Genom coveka
sadrii oko 30.000 gena (slika 12). Svaki gen se sastoji od kodirajucih i nekodirajucih sekvenci DNK nukleotida
(slika 13). Zapravo vecina gena coveka sadrii nekodirajuce sekvence nazvane introni, koji se prepisuju na RNK, ali
se u posttranskripcionoj modifikaciji (splajsovanje) gube i ostaju samo kodirajuce sekvence nazvane egzoni. Mada
· treba naglasiti da se_ odredeni introni, iako pripadaju nekodirajucim sekvencama ponasaju i kao regulatori genske
ekspresije. Od ukupne duzine genoma coveka oko_ 3%. cine geni; dok je ostalih 97% u vidu repetitivriih
sekvenci. U genomu eukariota definisane su tri vrste sekvenci. Jedinstvene {sing/e) sekvence su one koje se .·
javljaju u same jednoj kopiji u haploidnom genomu, pri cemu ove sekvence u procesu transkripcije kodiraju iRNK.
. 3

{ .
··:.
.:.
· Slika 14- Opsta shema replikacije
.. ·
' · . · · ~ . ~ ~ i ; ; '"
·: .! ;:'
i....'...:.t· (
3'
J.
5'
Slika 15 - Replikaciona viljuska (Y -fcirmacija)
:::.
.. . . .....,._ ... _ .. ··-·--- ...... ---- ·--··-·----··--··· ; .. . ... . .
Humana oenetika- Reoetitorijum
lntermedijerne repetitivne sekvence se u 10-_105 kopija u genomu. Ove sekvence grade gene koji kodiraju .
tRNK, rRNK i iRNK odgovorne za sintezu histonskih proteina (H1, ti2A, H28, _H3, H4).-0ve sekvence se nalaze
izmedu single sekvenci, pa se drugacije riazivajy spejseri.(spa_cer) i ulogu u regulaciji genske ekspresije ;
kontroli transkripcije single sekvenci (npr. enhancer-i koji pojacavaju ekspresiju gena). U okviru svakog gena se
nalaze start i stop sekvence koje iniciraju, odnosno blokiraju translaciju·, jer njihovim transkribovanjem nastaju start i
stop kodoni na iRNK. Takode su bitne.i promotorske .sekvence (GC; CAAT i TATA box), koje omogutavaju
vezivanje RNK polimeraza. Visoko repetitivne se javljaju u prek() 19
5
kopija i cesto se oznacavaju kao
satelitna DN.K. Ovaj tip sekvenci.u genomu eukariota gradi eemtromeru_ i pericentromeme regione hromozoma .. ·.
U genomu coveka zapazena je velika grupa izuzetno slicnih DNK sekvenci, koje su nazvane familije g·ena. .
U humanom genomu najpoznatije familije gena su familije globin-kodirajucih gena koji se nalaze na ·
11 i 16. Najveta familija gena u humanom genomu je superfamilija imunoglobulina,koja kodira lake i teske lance
imunoglobulina (hromozomi 2,· 14, 22), kao i familija gena (na hromozomu 6) koji grade MHC-Iokus (major
histocompatibility complex), tj. glavni kompleks tkivne podudarnosti. · ·. ·
u cefijama coveka pored genoma koji se nalazi u jedru (nuklearni genom) i koji cini 99,9995% ukupne
geneticke informacije, postoji i mitohondrijalni genom koji cini 0.0005% ukupne geneticke informacije. Za
razliku od nuklearnog genoma koji je linearan, mitohondrijski je cirkularan i kod coveka kodira samo 37 gena.
Njegova dui.ina iznosi 16 kbp, i jos jedna vazna odlika ovog genoma je ta sto on nije asociran (povezan) sa
histonskim proteinima. Geni u okviru mtDNK su: jedan gen za 12S rRNK, gen za 16S rRNK, dvadeset dva
gena za tRNK i trinaest gena za iRNK, koje ce translacijom dati koji ?e nalaze u mitohondrijama (ATP-aze i
drugi enzimi oksidativne fosforilacije). U f11i!ohondrijalnoj DNK je ge'netski kod jedinstven, odnosno razlicit od
genetskog koda nukleamog genoma. Postoje tvrdnje da se tokom_ evolucije vr§io transfer delova mitohondrijskog
genom a u ilukleami genom, za · sta je dokaz geri za subjedinicu .'.9 · ATP-aze · kojL se kod kvasca nalazi u
mitohondrijalnom genomu, a kod coveka u hukleamom genomu. Mitohondrijski genom se nasleduje matroklino
(preko majke), pri cemu je ovo jedan od primera :odstupanja od··mendelskih pravila nasledivanja. Neke ... _
nasledne bolesti vezane su za nasledivanje mtDNK . · ;1£ · i?f·:
6. Replikacija ·
Pod lerminom replikacija podrazumeva .se.- proces .. •udvajanja molekula DNK, pn cemu se dobijaju dva
Jdenticna novonastala, DNK:hefiksa (slika .D.NK.jejedin:Lmolek.ul (zanemarujuci RNK nekih virusa) koji je
sposoban za autoreprodukciju ·osnovu ·koniplementamog; .. prtmia· sopstvenoj ·
matrici), a taj proces ..omogucavaju brojni enzimi i ·pomocna jedinjenja. Replikacija se odvija u S fazi zivotnog
ciklusa celije, u regionu euhromatina. Za replikaciju DNK molekula kaze da je semikonzervativna, zato sto se
· novonastali molekuli sastoje od jednog starog (parentalf'\og)' _i novosintetisanog polinukleotidriog lanca. Naucnici
;..-
· · Meselson i Stahl su 1958: godine dokazali ovu pojavu. Oni su jednu vrstu bakterija uzgajali na podlozi koja je .
sadriala izotop azota
15
N, dok se· kod svih baktenja u DNK nije potpuno ugradio taj izotop. Nakon toga ·
bakterije su premestili na hranljivu .. podlogu -koja .. je sadriala ,prirodan,'izotop azota·
14
N. ·Nakon prve deobe (lj. .1::... ·
Jeplikacije, jer je svakoj deobi prethodila replikacija); analizirali su pNK :cerki celija i preeiznom fizickom metodom
. dokazafi da hOVC?ilastali ·Janci DNK imaju intermedijernu gustinu. Nairrie ori( su po gustini bili izmedu DNK sa 15N i
·· pNK sa 14N, sto dokazuje da svaki novonastali DNK sadrii jedan polinukleotidni lanae sa 14N; a drugi sa 1SN.
· . Replikacija-omogucava konstantno prenosenje. na.sledne informaci)e sa roditelja na potonistvo. uz ocuvanje
genofonda. · . . . ; · :; , . . .
. .
Replikacija DNK kod .prokariota modelu Escherichiae· coli ·
Kod ·prokariotskog genoma koji je cirkularan, proces i-eplikacije -DNK zapocinje na jednom mestu i takvo mesto se
· naziva oridzin (origin) replikacije. Da bi replikaeija zapocela potrebno je da se prethodno despiralizuje DNK heliks i
viljuska (Y-formacije): Eni:im DNK topoizomeraza I zaseca (raskida fosfodiestarsku vezu)
· Jedan polinukleotidni lanae heliksa, koji potom rotira ·oko ose za 180° i na taj nacin heliks i time ·
... njegovo sabijanje u tokureplikacije. Drugi tip enzima DNK topoizomer?ia 11, vrsi privrenieno raskidanje . ;": . ·;
fosfodiestarskih ·veza na ob a :polinukleotidna .lanca .. Nakon slo su larici erlzi'm helikaza nastavlja proces .. :-:-:;
replikacije, na taj nacin sto raskida· vodoriicne veze izme'du despiralizt.ije lanae-; formira replikacionu ·: ·:"
viljusku (Y-formaciju) (slika 15). S obzirom da polinukleotidni imaju·jak afinitet'jedan prema dru_gom, u cilju da
. . . . 4
i
:,; . .t
.... ,,.


5'
3'
.
replikaciona viljuskw- s·:
I j

-
. 3'

""3'

5'
3'
Okazaki fragmenti
5'
l'
ONK POLIMERAZA Ill
'\ .
I
PRIMAZA
:
__,_.
Slika 16 Tok replikacije Slika 17- Aktivnost primaze
"PROOFREADING" AKTIVNOST DNK POLIMERAzE
·.
1· 1 r r 1
E '+:? .. 02 oH
J' Eft P£2t rl;t}l ,.&?;(' ,.)-:$ rll#q r:Wii
. ·'
('
.· 011
1 f 1 I "-::. . f'
,... g r:if.X Pllll£1 i!-jl - on -- 011
y tire;; ,.1plqc ,.UTi .. GJ Piih .
;:r.-·
.\ A <\ -' :A
-. ; .t: : i - . :. . ·.
Slika 18- :sainokorigujuca aktivnost DNK polimeraze
.
'I''.'
3'
_-.,
. '
'
5'
.··.;_
,.',_'-
:.-,:.

>.
Hum ana genetika- Repetitorijum
. .
se spreci ponovna spiralizacija i reorganizovanje heliksa, na oba polinukleotidna lanca umecu se molekuli SSB
(single-strand pinding) proteini. Za replikaeiju se takode kai.e da je semidiskontinualna, sto znaci sledece: enzimi
koji omogucavaju odvijanje replikacije vrse svoju ulogt.i u.5'- 3' pravcu.:s obzironi da je u okviru DNK heliksa jedan .
polinukleotidni lanae orijentisan u praveu 5' - 3', ·a drugi u 3' - 5', enzinii ce samim tim morati da rade u suprotnim
smerovima (slika 16). Zato se kai.e .da je replikacija semidiskontinu,alna. 'Za' po!inukleotidni lanae koji ima srrier 3'- 5',
vezuje se enzim DNK polimeraza Ill koja katalizuje (ubrzava), poliinerizadju nukleotidnih prekursora u novi lanae.
Nukleotidni ' prekursori predstavljaju slobodne molekule dNTP . (dezoksiribonukleozid 5'-trifosfate), koji. ce
polimerizacijom u polinukleotidni lanae osloboditi dve fosfatne grupe (u obliku pirofosfata) i biti .ugradeni u novi lanae
kao dNMP {dezoksiribonukleozid 5'-monofosfati). Lanae na kome se kontinualno vrsi sinteza novog lanca uz pomoc
DNK polimeraze Ill, naziva se vodeci lanae. Drugi parentalni DNK polinukleotidni lanae ima smer 5' - 3' i na tom
lancu ce se sinteza novog vrsiti u suprotnom smeru od sinteze vodecem laneu, · pa se ovaj lanae naziva
zaostajuci lanae. Na ovaj lanae se prvo ugraduje · enzim primaza·, koji dui. lanca sintetise male segmente
ribonukleotida (slika 17). 9vi segmenti sintetisanih ribonukleotida na zaostajucem lancu nazivaju se prajmeri
(pritner), koji · slui.e kao matrica, na koju ce DNK polimeraza Ill_ vrsiti dodavanje novih komplementarnih
dezoksiribonukleotida. Na zaostajucem lancu replikacija se vrsi u kratkim fragmentima (Okazakijevi fragmenti -
1000-2000 nukleotida), koji se posle spajaju u kontinualan lanae uz pomoc dejstva enzima ligaze. Pre nego sto se
izvrsi povezivanje Okazakijevih fragmenata prajmer je prethodno uklonjen od_, strane enzima DNK polimeraze I koji se
krece duz prajmera i zamenjuje jedan po jedan RNK nukleotid sa DNK nukleotidom. Nakon sto DNK polimeraza
· zameni ceo prajmer sa DNK nukleot)dima, :ana ostavlja jednolancani ; prekid izmedu zadnjeg. nuk.!eGtida·.ckoga je .
ugradila i pryog nukleotida koji je ranije ugradila. DNK polimeraza Ill iza prajmera. Ovaj prekid nestaje uz pomoc .
enzima ligaze koji na mestu prekida stvara fosfodiestarsku vezu. 'Bitnq je naglasiti da sve ONK polimeraze imaju .,
3'- 5' egzonukleaznu aktivnost {proofreading' activity). Samokorigujuca' {proofreading) aktivnost se ogleda u tome
sto DNK polimeraze ispravljaju sopstvene greske, tako sto proveravaju poslednji ugradeni nukleotid i ukoliko je
ugraden pogresan nukleotid (verovatnoca iznosi 10-7), one raskidaju vezu i zamenjuju ga ispravnim,
pa time smanjuju verovatnocu javljanja greske na 1 0-
1
o (slika 18). :· ; ·
Replikacija DNK kod eukariota
Osnovni inehanizmi .replikacije_kbd:eukariota su isti kao i kod prokariotskog modela. Medutim postoje i brojne razlike.
Kod eukariota se DNKteplikacija odvija znatn·o sporije zbog postojanja nukleozoma, koji znatno usporavaju.
· ·· pokretanje · DNK' polimeraze duz lanaca,', pa: se .zato kompleks . n:iplikacione viljuske krece oko 10 puta
.. sporije kod kod·· prokariota:Ger:-prokariotski ·.genom nije·asociran· sa histonskim proteinima): ·'
· Specificno je to ·da se kod eukariota nalazi · veliki broj oridi:ina replikadje, koji formiraju socivaste strukture· (lens
structure) (slika19). U eukariotskim celijama je.ustanovljeno postojanje pet DNK polimeraza (alfa, beta, gama,
delta, epsilon) pri cemu je DNK polimeraza -gama naciena u mitohondrijaina,· a ostale· cetiri u nukleusu. Takode je
zapazena proofreading aktivnost DNK polime.raza, s tim stq jedino DNK ponmeraza alta nema ovu aktivriosf 'Molekuli
DNK eukariota su linearni, pa se javlja problem replikacije telomemih region a. Posto je na 5' kraju ni:rstala
praznin·a (gap), kao posledica uklanjanja prajmera, nakon svake replikacije dolazilo bi do skracivanja DNK heliksa.
Zavrsetak replikacije prati problem replikacije krajeva DNK mOiekula koji se ogled a u skracivanju DNK molekula za
odredeni broj nukleotida po svakoj replikaciji: E.nzimi (koje :su aktivne u ranom embrionalnom periodu),
vrse obnavljanje ovih praznina, tako sto se ve.zuju za deo na starom :lancu · (koji je ostao nerepliciran) i ugraduju
nekoliko nukleotida uz pomoc RNK fragmenata kao matrice. Telomeraza dodaje na stari DNK lanae nukleotide
prema RNK inatrici i na taj nacin ga produi:uje:.Telomerazna aktivnost Qa ovaj nacin obezbeduje konstantnu dui.inu
DNK molekula kod celija koje se dele tokom citavog i.ivota jedinke·(npr.:ga·meli i embrionalne celije), dok·kod ostalih
celija organizma nisu aktivne. Skracivanje krajeva DNK molekula je jedan od uzroka celijskog starenja . . ·
7. Transki-ipc.ija
. . . . . . . .
Transkripcija predstavlja proces prenosenja nasledne informacije sa molekula· DNK na niolekul RNK. U toku
celijskog transkripcija se odvija u Go, Gt S i G2 fazi. Treba naglasiti da je i.ntenzitet transkripcije u Go fazi
izuzetno smanjen, jer je celija u toj fazi u stanju "mirovanja" i pokazuje mif!imalnu sintetsku aktivnost. Kao produkt
transkripcije mogu nastati iRNK, tRNK, rRNK ili snRNK_. ·
..
5
..


PROMOTOR
TAT.AAAA
ATATTTT
TATA box
T
... __ A"'".An-rr
. -·-.
RNK polimeraza 11
. !
DNK
matrieni lana_c ONK
I
poeetak transkripcije

. · RNK polimeraza 11
. .· . . . .
..
TF JIB + TF. IIF
'
j'- • . • . . : .
1 .... . . .. "' . ,. !-........ :
·i. ·
Slika 21 - Asocijacija tra11skripcionih faktora sa promotororn Slika 22 -.Formiranje inicijalnog transkripcionog kompleksa
DNK
5' lider
m
7
GpppN
1
i!!:f..t! ; :·
(Cap) 5·
jedinica transkripcije
egzon 1 intron egzon 2
.·; ::! f
3'
transkripcija
egzon 1 intron
egzon 1
m,GpppN,
5'
intron
· hn RNK (primarni transkript)
egzon 2
·t::.:-::. :-; ··.: .:. r:· .• · .:·· ·;. r!: OH
3'

5'
pre-m RNK
egzon 1 intron
·.•._.; .
egzon 2

3 . . .
. poly(A) rep
· · . . ··'. isecanje introna .
m
7GPPPNI
.... .. _·.·•.· 1 .... . .

.. ·.: ··./,; .. ... .._:••_.· .: .
............ .; :·; .. : :-... ·: ·.: : .. ..... : .. ; /"V"V'V"\
.. .
3'
5. 3. · · ....... · ·1,'-z....,.re-ta-m-RNK·r
transkripta::: , ...
• ..
. ..
.



Humana genetika- Repetitorijum
Transkripcija kod ·prokariota- na modelu Escherichiae coli
!· .
. . . : . . . . . . .I.'.· ...
Proees transkripeije zapocinje kao proees replikacij'e. Prvo ·erizlmi'DNK topoizomeraze vrse despiralizaciju i stvaranje
transkripcian'e. viljuske (lens structure) uz .pomoC: erizima helikaze· ·raskida vodonicne .. veze. Osnovna razlika
izmedju repl!kacije .i tran.skripdje je ta sto se sinteza hovog lanea transkripcije RNK lanca), vrsi samo sa
jednog lanca, tzv. matricnog !anea. Matricni lanae; _ima pravae 3'- 5', jer se i rad transkripcionih enzima vrsi u 5'- 3'
praveu, dok .. nematricni lanae ima - 3' pravae, ! ne ucestyuje u .procesu transkripcije (slika 20). Nakon sto se
formira transkripciona viljuska, · zapocinje prates prepisivanja DNK nukleotida sa matricnog lanca u komplementame
RNK nukleotide. Postoje tri vrste enzima koji vrse p'roces transkripcije, a to su RNK ·polimeraze I, 11 i Ill. RNK
polimeraza I je zaduzena za sintezu rRNK, RNK polimeraza 11 za sintezu iRNK, a RNK polimeraza Ill za sintezu -l"f
tRNK. B.NK polimeraza se vezuje za promotorsko mesto koje se··nalazi uzvodno od kodirajuce sekveence
(koja ce dati iRNK) .. RNK polimeraza pripada .grupiholoenzima, jer se kompletan enzim ·vezuje za promotorsku
sekveneu. RNK polimeraza sastoji od 4 .subjediniee; za koje.se sigma-faktor, koji ,identifikuje promotorsku
sekveneu. Nakon sto transkripcija ude u fazu elongacije (kontinuirano cidvijanje proeesa), nakon 7-9 sintetisanih
ribonukleotida, sigma-faktor se disloeira od RNK polimeraze. Kako se RNK polimeraza pokrece (uz pomoc ATP) duz
matricnog lanea DNK i za sobom ostavlja sintetisan RNK lanae, take se DNK heliks iza nje ponovo spiralizuje. Na taj
nacin usled transkripcije, ne dolazi do skracivanja ili modifikovanja sekvenei. dezoksiribonukleotida. Kontrola prekida
transkripcije odvija se uz pomoc rho-faktora; · Ovaj faktor, ako· postoji kontrolise transkripciju, tj. izvrsava je do kraja
kodirajoce ··'katia .. rrcrilazi ·na '"tem}inatursktl"'sekveneu (rho) ovakav' · mehaniz·am 'naziva ·sa .. rho::ravisni
terminator. Kod rho-nezavisnih terminatora RNK moze sama da zavr5i proces transkripcije, kada naide na specifienu
sekveneu koja se nalazi na 16-22 bp uzvodno od.terminatorske sekiiende .. Transkript ove sekvence gradi petlju, koja.
lici na ukosnieu, a koja se zavrsava sa sekveneom od vise nukleotida uracil a (transkribovana· sa vise
uzastopnih .nukleotida· adenina ·na ·DNK··;::. polyA.rep) .. Ovakva prostoma· konfiguracija RNK Janca,' destabilizuje
kompleks DNK-RNK·i dovodi do terminacije ·.:·'i . · ·: :·· .; , ·· < · · .. ···:·
,. . . . · ... .... ::·: .; :: ; --:-."· . . . ... __.. ' ..... .
- ·· ... •. , ... '; .. · .. · .. ,: · · =
Proees transkripcije. kod eukariota zapocinje n.a isti··.nacin, kao i kod prokariota, -udruzenim defovanjem en'zima DNK:, ,, ·
. topoizomeraza i helikaza koji prave· lens s'trukturu, lj. · ·viljusku. Kod .. eukariota ·transkripeija · je
. . . kontrolisana ·preko vise. DNK:sekvenei .koje se nazivaju· elementL.:Ovi elementi nalaze se uzvbdno od
.:::.,.;... o.inieijacionog elementi·ir:naju ulogu da zctseber:· · · ·
, , ... ·· . .vezu ju '. transkri pci oh e da kto 'POtr.ebni>:.:za•;jnicijaciju ;-:procesct·i'transkripcije•.; rRegu I a torn i-' · · · ·.. ·- : ·
amplifikaciju ·ili nivoa transkripsije. Promotori su 'regulatome sekvence kcije. se ·
nalaze .uzvodno od startnog ·mesta i za veiuju RNK polinierazu itranskripcione faktore (siike 21 i 22).
Na_iug9ljeniia sekvenea_ od je GC da.se Rt':lK: polimeraza veze blizu startne tacke. Nesto bliza ·
promotorska sekvenea je CAA T box kOja takode -Licestvuje ·u procesu stvaranja preinicijacionog komp'leksa '(RNK · ··
polimeraza i transkripcioni faktori), i uoceno 'je da mutacijom CAAT box-a dolazi do smanjenja nivoa transkripcije. "!W
Najbiiza promotorska sekvenca je TA, TA (5'-TAT AAA-3') box i nalazi ·se ha oko 30 bp uzvodno od startnog mesta. .. ..:!
Utvrdeno je da TATA box u_cestvuje u preeiznoj deterrilinaeiji ol<vira citanja DNK koda j samim tim preeiznosti ··;: ·:::·::, .
RNK lanea. Faza inicijacije, elongacije· i terminacije lranskripcije .. kod;eukariota se odvija po istom modelu kojfjE? .. '
objasnjen kod prokariota. . · · · · = · · : ·
Kao · proizvod transkripcije · dobija ?e RNK, u. vidu· primamog· transkripta. transkript u svojoj .·sekvenci
sadrii . kodirajuce . (egzone)'- i nekodirajuce' (introne). ·sekvence,··· ali. ce ; se: ·on· :u ;.posttranskripcionom .
modifiko.vanju svesti samo na kodirajuce sekvence; ·tako:sto ce ·Se J :odbaciti,· a fragmenti ··
spojiti u. s·ekundarni · -.. : ·. · · -· · ·
·-- .. ·.-
8. Obrada primarnog transkripta ·
Kod prokariota je zapazeno da transkript odmah u prqees:translacije, odnosno predstavlja zrelu iRNK.
Medutim, kod eukariota neophodno ·je posttranskripciono obradivanje primamog transkripta i iseeanje introna
predstavljaju nekodirajuce sekvence (slika '23). Primami tran.skript drugacije· je. oznacen kao pre-iRNK i njegova
'obrada se yrsi u jedru. Prvo se vrsi dodavanje CAP strukture na 5':kraj pre-iRNK. CAP struktura predstavlja 7-metil
guanozin koji se za 5' kraj pre-iRNK vezuje neuobicajenom 5'-5' :fosfodiestarskom vezom. Nakon stvaranja CAP
6
.. :
ONK
matricni
lanae:
.:. mRNK

'
·.:.
,,
:: ",. ·
....
RNK transkrlpt .
. •
Egzon 1 ; 2 •
kornponenle
splajsozoma
1
mRNK
Egzon 1 Egzon 2
,.
•.
·.: ..
iseceni intron
5'
• . p
•" ..
antikodon
Slika 24- Formiranje splajsozoma. Slika 25- Transportna RNK
.

_ ... . : ..•.
_-_ ... ;-._ . .. -.··
:· ·•
-
' ; - . _ ·kodon
. ... .
mRNK !. . '
_··.:· · .. :
.. ... . .. : .
•; 1 ....
· ...
. : • ':
Sllka 28 -Kompleks tRNK-aminokiseliria
: ·. :. ,-·. ; . . .
·-
· .. ·,
...
. ... · .
. . .. . ·-·- · ___________________ ___;_ ________ _
Human a genetika - Repetitorijum
strukture vrsi se metilacija sa po jednom m'etil grupom na prva dva ribonukleotida primamog transkripta. Nakon sto
se u procesu transkripcije polimerizuje oko 30 nukleotida vrsi se dodavanje metrilirane CAP (catabolicaly activated
protein) strukture delovanjem capping enzima. ·CAP ·struktura je neophodna za pravilno vezivanje male i velike
subjedinice ribozoma u procesu translacije. Susedni 3' kraj pre-iRNK niodifikuje se sintezom poliadenilatnog repa
-(polyA Enzim poly (A) polimeraza dodaje nukleotide adenina: uz pomoc ATP-a na 3' pre-iRNK.
Poliadenilatni rep omogucava stabilizaciju pre-iRNK na taj nacin sto je stlti od degradirajuceg delovanja ribonukleaza,
a i pomaze u transportu zrele iRNK iz nukleusa do slobodnih riboioina c!toplazmi. Nakon sto se izvrsi modifikacija
· 5' i 3' krajeva pre-iRNK, dalje se vrsi isecanje introna i povezivanje egzona u kontinuirani lanae. Ovaj proces vrsi se
pomocu splajsozoma, koji predstavljaju pre-iRNK i snRNP (snRNK vezana za proteine) (slika 24).
lntroni se iz pre-iRNK isecaju aktivnoscu nukleaza i shRNP i kao:takvi odbacuju, dok se egzoni spajaju u
kontinuiran lanae kodirajucih sekvenci. Uloga snRNP je da obezbedi da se isecanje (splicing) introna vrsi na
tacno mestu, tj : da se prilikom isecanja ne poremeti sekvenca egzona. Ovakvim nacinom abrade dobija
se zrela iRNK, koja odlazi iz jedra u citoplazmu i nakon traflslacije daje !J9Iipeptid.
Takode je znacajno naglasiti mehanizam posttranskripcionog modifikovanja pre-tRNK. Primarni transkript pre-tRNK
nastaje aktivnoscu enzima RNK polimeraze Ill, i modifikuje se dodavanjem 5'-CCA-3' sekvence na 3' kraj pre-tRNK
· (i kod prokariota i kod eukariota). Oodavanje ove sekvence znacajno je za obezbedivanje pravilnog vezivanja
aminokiselina u procesu njihovog transporta do ribozoma u translaciji. Takode pre-tRNK trpi niz drugih promena koje
se odnose na modifikaciju ribonukleotida duz lanca, sto dovodi do formiranja specificne prostorne konfiguracije
tRNK, koja podseca na trolisnu detelinu. ·
9. · Translacija
. .
Translacija predstavlja sinteze polipeptida na osnovu i.RNK matrice. Translacija se odvija u citoplazmi
na slobodnim 80S (kod eukariota) ili 70S (kod prokariota) ribozomima; i to u Go, G1. S i G2 fazi interfaze. Proces
translacije omogucen je preciznim prenosenjem nasledne informacije.sa;DNKna RNK, .a u cilju dobijanja adekvatnog
polipeptidnog produkta. Triplet nukleotida na DNK (kod), je u transkripcije preveden u komplementaran
triplet RNK nukleotida (kodon) na iRNK. Da bi se prava aminokiselina ugradila u polipeptidni lanae, potrebno je
delovanje tRNK koja sa svojim antikodonom (koji je · komplementaran kodonu), prepoznaje kodon i dovodi
aminokiselinu koja je njim (kodonom) determiniscma (slike 25 i 26). · ·
. .
Tok translacije kod prokariota - na modelu Escherichiae coli
i .
Da bi proces otpoceo, neophodno je da dode do inicijacije, koja se.;zasniva na povezivanju male i velike subjedinice
ribozoma za iRNK. Proces translacije zapocil')je od inicijalnog start kod9na (na iRNK), cija je sekvenca AUG i kodira
aminokiselinu metionin (Met). lspred inicijalnog kodona nalazi se mesto vezivanja ribozoma (RBS-ribosome binding
sitt::t) koje .. "subje9iP.ice •. tibozor:na .. .To _mesto. je .. sekvenca k9ia...ie boqata .
purinima (5'-UAAGGAGG-3') i naziva se Shine-Dalgarno sekvenca (ne postoji kod eukariota). Ta sekvenca je
komplementama sa regionom na rRNK ribozoma koji je bogat pirimidinima, pa se po principu komplementamosti
sparuju. Vezivanje male podjedinice (30S) ribozoma.za Shine-Dafgamo sekvencu, praceno je i vezivanjem tri faktora
inicijacije (pet kod eukariota). i GTP. Faza inicijacije zapocinje na startnom AUG kodonu, pri cemu se
inicijalni mt?tionin (koji je kodiran od strane AUG), modifikuje u formil-metionin (fMet) (slika 27). Ovaj modifikovani
oblik metionina do ribozoma dovodi inicijatorska (prva koja ulazi u proces) tRNK. fMet (ima antikodon 5'-UAC-3').
Metionin se prvo veze za tu tRNK, a njegovu formilaciju kasnije enzirn transformilaza. Ceo kompleks oznacava
se kao fMet-tRNK. fMet. jer sadrii formil-metlonin vezan za formil-metionin tRNK (tRNK.fMet), koja je determinisana
za prenosenje metionina svojim 5'-UAC-3.'. antikodonom. Ve.zivanje aminokiselina za tRNK omogucava enzim
· aminoacil-tRNK sintetaza ·(slika 28). Svaka aniinokiselina ima specific.nu aminoacil-tRNK sintetazu Oednu ili vise),
da ne bi doslo do pogresnog ugradivanja aminokiseline u polipeptid. lnicijalni kompleks je sada potpun i sastoji
· se od 30S subjedinice ribozoma, tri faktora inicijacije, GTP i fMet-tRNK.fMet. Na ovaj kompleks se zatim vezuje
50S subjedinka ribozoma, pri cemu GTP hidrolizuje u GDP, otpustaju se faktori inicijacije i nastaje 70S inicijalni
kompleks (kod eukariota to bi bio 80S inicijalni kompleks, koji bi se sastojao od 40S i 60S subjedinice ribozoma i
Met-tRNK.Met- nema formilacije meti6nina). lnicijatorska tRNK se sada nalazi vezana za P (peptidilni dzep) mesto
ribozoma. Na peptidilnom mestu se nalazi tRNK koja je vezana za rastuci peptidni lanae. Pored P mesta, u okviru
ribozoma nalazi se i A (aminoacilni dzep) mesto na koje dolazi tRNK. sa aminokiselinom. Faza inicijacije se ovim
7
· ..
.,
.. . '
. ·'
Slika 29- Faza elongacije

lAb- Tyr- Asp- Ptwt- L•u- MM.
Gly
\
Ab- Cys- V;V
-·m
faklor
Slika 30- Faza terminacije
Regu/acija genske al<tivnosti (sinteze proteina)
kad eukariota
\.
na nivou molekula DNK
• na nivou transkripcije
• na nivou post-transkripcione · 'l ! : . ;
• na nivou translacije
• na nivou post-translacijske abrade
Slika 31 - Tipovi regulacije genske ekspresije ·
:a ,
.• .
:I
Regufacija genske aktivnosti na nivou
mo/ekula DNK
• modifikacije
:..oNK
...: histona
(umnozavanje)
elimiriacija (gubitak)
;
· • preraspodela
· • poziciorii efekat
heterohromatinizacija
Slika 32- Tipovi regulacije genske ekspresije na nivou DNK
. ..
: i
..
-i7'
'· • ... .J
.. •. ..
. .. · ..
·· ...
· ....:-:.:
.. .
. ·.
··7';-:·
.... ·!T
. :;..:
Hum2na aenetika - Recetitoriium
zavrsava. Sledeca faza translacije je elongacija (slika 29). Elongacija obuhvata tri stupnja. U prvom stupnju dolazi
do vezivanja nave tRNK za slobodno A mesto u ribozomu. stupnju. se stvara prva peptidna veza izmedu
karboksilne (-COOH) grupe metionina i amino grupe nov,e koja je .. dospela na A polozaj preko
tRNK. Stvaranje peptidne veze katalizuje enzim stupanj predstavlja translociranje
(pomeranje) ribozoma 'za jedan kodon duz iRNK. Za translociranje .ribozo.ma neophodna je energija koja se stvara
hidrolizom GTP u GDP i enzima translokaze: Tada se: tRNK P mestu, koja je sama Ger je ugradila
aminokiselinu u polipeptidni lanae) otpusta,· a na' njen6 mesto dolazi sa f:. mesta. Sada se upraznjeno A mesto
puni.sa novom tRNK koja nasi aminokiselinu: Faza elongacije se u ova tri stupnja kontinuirano odvija, dok
ribozom ne naide na jedan ad stop koqona (UAG, UAA, UGA), tada zapoci.nje faza tenninacije {slika 30). Za stop
kodone l'le postoje komplementarni antikodoni, a za njih se vezuje faktor terminacije translacije koji
je proteinske prirode. Kada se na A mestu nadje. stop kodon, tada enzim peptidil-transferaza {koji je do tada
katalizovao stvaranje peptidnih · veza), dodaje vodu na . peptidil-tRNK. {tRNK koja na svom 5'-CCA-3' kraju nasi
kompletan polipeptid koji je u fazi elongacije sintetisan), umesto amino grupe. Time dolazi do raskidanja veze izmedu
tRNK i polipeptida, obe subjedinice ribozoma napustaju. iRNK i time se proces translacije zavrsava. Bitno je naglasiti
da u toku prevodenja · iRNK · u polipeptid ucestvuje veliki broj . ribozoma (poliribozomi tj. polizomi). Oni se obicno
nalaze na udaljenosti od 80-100 bp ribonukleotida. Time se postii.e stvaranje vise identicnih polipeptida, jer se koristi
ista iRNK .. Nastali polipeptid .' podleze posttranslacionoj niodifikaciji, pri · cemu odlazi · u cistemu granulisanog
endoplazmaticnog retikuluma (GER) i tama· poprima .finalnr .obliki hemijsku prirodu. Kao takav, protein maze bjti
egzocitozom uz pomoc Goldi.ijevog kompleksa izlueen_van celije (npr. celije) ili ostati u sastavu celije. .
. . . . . .
10. Re.gulacija genske aktivnosti na niv.ou ·molekula DNK.
. . . . .
Postoji veliki broj . cinilaca koji uticu na to da .Ii ce odredeni gen biti aktivan ili ne i kada ce· se vr5iti.·aktivacija ili
inaktivacija odredenog gena. Pod pojmom geriska ekspresija gena}, podrazumeva da 1i ce taj gen · ·
· - biti transkripcijom i preveden u ;polipeptid ·ilL sa mer transkripcijom u .. odredenu .vrstu ·.RNK. : .. - .'
·, ··: ' Regulacija genske·aktivnosti maze se vrslti navise naciria (slika·31}:·Ti nacini se odnose·na·hemijske promene sa . · · .. ·. :'
· ·. samom molekulu, eliminaciju ili amplifikaciju•{urim.oiavanje).genetskog·materijala, pozicioni ·· · .
· : efekat {E)romenu polozaja· gena) i heterohromatinizaciju:(slika· 32).· Pod 'pojmom hemijskih .·promena na DNK . . .
. . molekulu: podraztJmeva: se dodavanje alkil grupa ·{metil,· ,.CHJ)::azotnim: bazama. u. okviru (slika 33). ·. · • . ·. ·
.. ·, . . Metilacijom ·azotnih baza u okviru gena postiie se njegova inaktivacija (gene silencing). Na primer geni (specificno
. : . . citozin u okviru gena) za, 1)-globinske lance hemoglobina·u jedrima centralnih neurona su 100% metilisani.· Medutim ·
:: ... · · ·p'ioces metilaGijeje reveiZibilari,.:tako:da·selektivna meblacija·predstavlja model regulacije. Razlicita tkiva poseduju ,
.' specifrcne enzime :demetilaze (koji.vr5e eliminaciju metil grupa),· pana taj naCin mogu u odredenom momentu. u
: zavisilosq·.: od ·polrebe···za proteinom·' koji preihodno kodira, da·taj DNK
je na ranim stupr:Jjevima brazdanja (dq osmocelijskog stadijuma 100% metilirana, a potom nastupa
demetilacija i pocinje diferencijacija celija: Eliminacija geiia predstavlja pojavu da se odredeni deo genetskog
materijala gubi i.' predstavlja jedan:od mehanizama regufacije genske ekspresije. Ovaj vid regulacije uocen je kod
valjkastih crva (Pseudocoe/omata) i nekih vrsta insekata, medutim nema podataka da je zabelezen kod sisara.
Amplifikacija gena podrazumeva da se odredene DNK sekvence nakon' replikacije nalaze u znatno vetem broju
kopija, nego u parentalnom DNK lancu. U toku razvoja maze doci do selektivne amplifikacije gena u odredenim
tkivima ili celijama. Na primer kod rod a vodozemaca (Xenopus); ·u je zapaiena amplifikacija gena za rRNK,
koje postaju aktivni u oogenezi. Preraspodela ·gena (pozicioni. efekat) se odnosi na pojavu da odredeni geni
menjajuci svoju poziciju u .genomu postaju manje ili vise skloni ekspresiji. Ova pojava je· narocito znacajna za
diferencijaciju celija plazmocita koje produkuju antitela.' Heterohromatiriizacija je kondenzacija hromatina, pri cemu
se ,vrsi selektivna genska ekspresija: (djsperzan), prelazi u heterohromatin (kondenzovan), dodatnom
spiralizacijom {superspiializacijom)' koju omogucavaju proteini {histoni) koji se na odredeni nacin vezuju za DNK
; (nastaju nukleozomi). Hemijska modifikacija histona.utice na steperi ekspresije gena. Ukoliko se histonima adiraju
funkcionalne grupe (acetil, fosfo), dolazi do pojaeavanja aktivnosti tj. nivoa transkripcije. · Acetilacijom ili·
fosforilacijom histonskih proteina,· vrsi se ·njihovo odvajanje .. od DNK, pa na taj nacin DNK heliks postaje
pristupacan za prevodenje u RNK. Take je uoceno, da je u' regionima · aktivnih gena, hromatin disperzan
.,- dok je kod neaktivnih gena uocen kondenzovan hromatin ·
. '
8
.(:.
o.:


:;.:··
.
..
·•·
,•
...
. ...
0 •• :'o
.:· . . :· .
,:•
, Hemijske
. · ·DNK i histona ·
• modifikacije DNK:
. . . . .... .
. . : :· :; :! :'!' ·: ... :;:·;-:·;
·· METIUAQIJA:
··. CITOZJNA . :; . ;·' ·
-_;;,
• modifikacije
.histona:
. :.- :;'
·"··
... ·:· .: . . .
. ' . . .
' · ..
: · · ..
. ' FOSFORILACJJA
METILACIJA
:. :

.
. . tri· ;}:j;t]idJ;,fiji·
.
.. ·.
Slika 33 Putevi hemijske modifikacije DNK i histona
,, ...,
. . -· .
0- ... .. . . ... .I.:
.. .. .. ... "·- ..
• • • • • • • • • u .. . ,,. ; ...
· ...
..... ; : .. ",_":·:.·.
:: .
. . j . : : :
' , ;
; ... 0 ,
. . :! .. . ;
···'
... ..... .
·· .
.:-.
...
..... :
..
t.:
·_, _-:-·
_i;\":,_: ••.
Humana genetika - Repetitorijum
11. Regulacija genske aktivnosti n_a nivou .
. . ' . : . : i
Prema postulatima i Oavidson-a, kod eukariota postoje cetiri klase gena. Prva klasa su geni produktori
{GP), na: cijoj se sintetise iRNK i ovih a cine Drug a klasa su
·receptori (RG), koji kada nagrade kompleks sa ?ktJvatorsklm •.
nisu bili aktivni, jer su vezani za histonske proteine .. Prema hemiJSkOJ pnrod1 akbvatorsk1 molekuh mogu blt1 prote1n11h
iRNK-aktivatorni molekul. Taj iRNK aktivatorni molek_ul se ·na treeoj klasi gena, genu integratoru (GI). Da bi
se gen integrator aktivirao, neophodno je prisustvo cetvrte klase gena, senzornog gena {SG). Gl se aktivira tako sto
se razne indukcione supstance (iz celije ili okolnog tkiva); koje po hemijskoj prirodi mogu biti peptidi, hormoni, cAMP
itd. vezuju za senzorni gen. Tada senzomi gen aktivira gen integrator, Gl sintetise iRNK-aktivatorni molekul (AM),
koji locira receptorski gen i vezujuci se za njega, vrsi aktivaciju gena produktora. Ovaj kompleks gena predstavlja
komplikovanu kaskadu procesa, pri cemu stepen aktivacije gena, zavisi od aktivnosti gena produktora. Veliki broj
gena kod eukariota je transkripciono aktivan, ali se celije medusobno razlikuju i diferenciraju zbog intenziteta
transkripcije gena specificnih za te celije. ·
Prema danasnjim :gledistima u kontroli ekspresije gena ucestvuju delovi molekula DNK (cis-elementi) i
transkripcioni faktori (trans-elementi), koji su po hemijskoj prirodi proteini. U cis-elemente spadaju specificne
sekvence koje omogucavaju i modulisu gensku ekspresiju. Prva grupa cis-elemenata su promotorske sekvence.
Promotor predstavlja mesto za koje ce se vezati neka od RNK polimeraza (1, 11, Ill), kao i neki od brojnih
transkripcionih faktora. On se nalazi uzvodno od gena i sastoji se od nekoliko vrsta sekvenci. Najdalje od kodirajuceg
region a nalazi se GC box, zatim CM T box i najblize. kodirajucem tegionu nalazi se TA TA box. Drug a grupa
cis-elemenata su pojacivaci (enhancers) transkripcije·. Oni se':najtesce nalaze uz\.odno ad gena u sastavu
promotora, ali se mogu naci i u okviru kodirajuceg dela gena. Njihova u)oga je pojacavanje intenziteta transkripcije i
sinteze iRNK. T reca grupa cis-elemenata su REs·: (responsible elemimts) :elementi. REs elementi su odredene
sekvence koje odgovaraju na prisustvo signata· (hormoni, faktori interferoni), pri cemu pojacavaju intenzitet
transkripcije. REs elementi se. razlikuju od pojacivaca jedino .u tome .sio wse pojacavanje transkripcije, tek nakon • .
· indukcije sa odgovarajucim hemijskim signalima su od naroeitog znacaja u procesima
embrionalnih indukcija i diferencijacije celija. .. . . . . . :
Pod pojmom. trans-elemenata .. transkripcionih .faktora, lj. ·regulatomih· proteina koji ·
kontrolisu inicijaciju transkripcije.· Postoje· tri grupe· transkripcionih faktora; a to su opsti; specificni i inducibilni
faktori. Prisustvo opstih .transkripcionih faktor<Lustanovljeno je u svim tipovima eukariotskih celija. Oni omogucavaju
dovodenje HNK polimeraze ll (koja do, promotota. i"njeno vezivanje za promotorske boksove ·
(GC, CM T; TATA). Postoji-oko? proteina koji,. su,opsti transkripcioni faktori i deluju na RNK polimerazu 11, a to su
TF 11 (A, B, D, E, F, H i J). Nakon njihovog . vezivanja za RNK polimeraiu 11 na promotorskom mestu, stvara se
preinicijacioni kompleks ·(PIK); koji se aktivira fosforilacijom preko ATP i zapocinje transkripciju. Specificni
transkripcioni. faktori su precizno deterrriinisani za . odredemi tip · celije, , kao i za odredeni deo zivotnog ciklusa,
fiziolosko ili patolosko stanje. Ovaj tip faktora vezuje se za ali i za PIK. Na ovaj nacin se pojacava
ekspresija specificnog gena. U klasu inducibilnih transkripcionih spadaju regulatorni proteini koji moraju da
· budu aktivirani delovanjem hormona ili nekog drugog molekula. lnducibilni faktori se vezuju za REs elemente, i deluju
tako sto pojacavaju intenzitet transkripcije. Jrans-elementi' su podeljent i prema prostomoj konfiguraciji molekula u
cetiri klase. To su transkripcioni faktorisa homeodomenom (sastavlje.niod identicnih regiona koji se vezuju za
.DNK-+"hefix-turn-he/ix"), "cinkovi fingers" (riletalo-proteini koji sadr:Ze dvovalentne jone cinka i u
regionu koji se vezlije za DNK obrazuju pr5tolike tvorevine), "zavojnica-petlja-zavojnica"-"he/ix-/oop-he/i.x"
(vezuju se za DNK sa delom koji podseca na _zavojnicu) i "leucinski rMsferslus"-+"leucine zipper" (sadr:Ze veliku
kolicinu leucina ikao polimeri se zatvarajusli9no rajsfersiUS\J i na taj nacin vezuju za DNK).
. . . I • • . . . . • ; I
12. Regulacija genske aktivnosti na nivou post-transkripcije
Nakon sinteze iRNK, dolazi do njene modifikacije, tj. abrade k·rajeva i isecanja introna. Pod obradom krajeva
se podrazumeva dodavanje CAP strukture na 5' kraj i sinteza poliadenil;3tnog repa na 3' kraju primarnog transkripta .
. U procesu splajsovanja, a uz pomoc snRNP dolazi do iskrajanja introna (nekodirajucih sekvenci) i lepljenja egzona,
pri cemu se primarni transkript znacajno skracuje i ·prelazi u zrelu iBNK. Zrela iRNK koja ucestvuje u procesu
translacije je jako labilan molekul i podlozan raigradnji. Poznati su stabilizacije iRNK i kao primer se
navodi stabilizacija hormonima. Kada se in vitro kulturi ,dojke doda luteotropni hormon (l TH-
9
1

.. : ·
· · , · -. · • .. .. DNK ·. ;: · : .... :. · ., .. · ·:·· . . ··.
Slika 34- Opsta svojstva genskih mutacija
.'·
. .

.. ·· .-;;...
genskih mutacija na feriotip

..... .
'•
.I
.:...... ...
... .. ,.
. ,
Slika koji uticu biodivei'Zitet
, . .... .
·.
. ·-·-· ·-- .
. · · Human a genetika - Repetitorijum
. . .
. prolaktin), on deluje tako sto sintezu kazeina, glavnog proteina mleka. Nakon dodavanja prolaktina,
zabelezena je oko 100 puta veta kolicina kazeina,_ kod _istih koje nisu_ tretirane hormonom. Oodavanje
prolaktina, delovalo je .tako sto je tri puta povecana transkripcija gena za kazein; sto" nije u korelaciji sa kolicinom
proteina. Zakljucak je da su iRNK u prisustvu prolaktina i da su m ogle duze da se
koriste u procesu transla.cije. U procesu translapije otkriveno je vise .. regulatomih mehanizama, koji ucestvuju u
odredivanju intenziteta genske ekspresije. Regulatijom translacije moze da- se vrs! iRNK na cijem modelu
te se sintetisati polipeptid. Nakon sto je polipeptid sintetisan dolazi do rjegovog posttranslacionog obradivanja .
. Ova vrsta obrade odnosi se na hemijske i geonietrijske {konfo'rfnacione)promerie molekula koje obezbeduju
specijalizaciju ·njegove funkcije.' 'Kao navodi se ·· obrada ·· primamog.: ]anca ··preproinsulina ·· (prekursora
insulina). lzmolekulapreproinsulina:moraju.da se-eliminisu 23.aminokiseline da bi presao u molekul proinsulina.
Proinsulin se sastoji od tri lanca (A, 8, C) i da bi presao u aktivnu formu insulina, neophbdno je da mu se prethodno
eliminise C lanae. · · . . · ·
Regulacija sinteze proteina ne zavrsava se ovde: Stvoreni proteini mogu se koristiti ili odmah razgraditi u zavisnosti
od trenutnih celije; 'njenog .. metabolickog: pqtencijala i potreba .. u celini. .Brojni drugi faktori nakon
toga odlucuju o sudbini proizvedenih'proteina: Na primer, neki proteini da bi mogli da se transportuju dalje moraju da
se vezuju za specificne transportere. Ako ih nema proteini ce odmah podleci dezintegraciji. Stvaranje i razlaganje
bilo koje materije u celiji naziva se turn-over. ·
'13.1ipovi genskih mutacija
. . :. .
•". · 1 ·
. . . .. . . · · . '· <· · ... '. .. ···.··: · .. ·:
Mutacije predstavljaju promene u _rekoJ'!lbiQacija koje 'oznacavaju samo
-razmenu, kombinovanje postojeceg . :. ·· . . . .· .. · - .
· Mutacije ·su izvor novih gena, pri eemu mogu stetne:po·orgaqiza01.;(obolje_nja),ili.korisne (znatno.:rede) za evoluciju •. - _· ·
· vrste ·'(slika · -35) :' Jecina -od teorija •nastanak · .•. . ··
novih vrsta (slika .36):.Ukoliko se ·na je.·siroko·iasprostranjen •· :. :,· ... : :,_ .
· u prirodi) genu dogodi mutacija i pri tome.on kao direktna. Ova • :- · -
promena je reverzibilna, ali je,njena frek\fencijaznatnQ .rrianjapdJrekvencije.:-di[ektnih mutacija; Jedna od klasifikacija > ,,-. ·
mutacija odnosi se na tip -celija ·!J nd nose .na'one ·mutacije : •
• . y . su nastale .. ·u telesnim celijamcfmekog-·6rgariiziria;:qca'6:-:takv·e:ne1·prenose :se' ila potomstvo.U tom slucaju . ··
.. . organizam,.- • ,:s()r:na.tska ,.Jllutacija ,dogodi ·:U embrionalnom . . -
. . pe );'je r: jed na ,celi rnutacionog ,mozaicizma;' :' -.
. . , · ·, ·: , navodi J)oja: ocijli .kodi;ooveka:-:'Coyeld<ojkje:;mqzajk'zza',;bojti: ;<luzici 'smedi . i pia vi pigment,-: ili :
· • ·. moze'.imati :oci-razliCitih je·mutadja:lokalizovana:u germinativni_m celijama, onda ·se on a uvek prenosi na
. potomstvo i oznacava gametogenezE;! i znacajne su . _ ..
. sa _tack e. _.mogtL d? __
. nastanu i toku 'rane . embnogeneze rriogu1mati :·abribrmalni i1i sindrome sa
,,:_ . . . . . ublazenom :tenotipskom simptomatologijom. Kliri!cka s!ika takvih pacijenata .zavisi direktno od celijskih linija .koje stf .
·_ · c zahvacene· mutacijana; ._ bolest), ·.-
·. · · subletalne• (hemofilija) na domiilantne
(nasledena od jedrlOg roditelja, jedna'gamitura mtitiri:u16g gena:··ispoljavajii'se' tiheterozigotnom obliku) i recesivne
. qd oba ro,ditelja, ·dve fl:!Utiranih gena, se u homozigotnon1 obliku) Mutacije ... "._
mogu)ezultovati tizickirn:ili ·iflatelijala:;\U :velicin·e· ;oNk: zahvacene' . - -
i/Hi intenzitetom' p()s(edica :·genske:(mikrolezije}.:i ; .. ,,: ;-.;· . • :
hromozomske :.;- . :· ·, .· :. ;. . , · : --.. . . ' · :· ·
· . Generalno gledano mutacije ·mogu .m:u • · · -
.krajnjoj liniji z·austavljaju sintezu proteina.:'Genetske greske:mogu delecije ili insercije. ·. :·· ,, , · .. • .
Slipstitucije su one mutacije koje se karakterisu ·zamenom 'jednog bainog.:para nukleotida :drugim.: Supstitucije se.
mogu dogoditi po tipu tranzicije i transve!f:ije ·{siika 38). Trarizicija :je ·.oblik.supstitucije;· kod koje dolazi do .
purina, · purinom _ (A-G ili G-A) ili ·pirimidina_pidmidinom· T ili T Tranverzija je oblik
supstitucije, kod koje dolazi do zamene' pt.iriria pirimidinom {A___;T, G-T, A-c, G-C) ili pirimidina purinom
.(T-A, Bazne supstitt.i'cije se klasifikuju'i_ prema fenotipskoni efektu {aminokiselinskoj
sekv_enci i.r polipeptidu} koji uzrokuju i 'mogu biti ·misens, · neu.tralne i tihe. Misens . (missense)
mutacije su one koje dovode do ugradivanja pogresne aminok_iseli_ne u polip.eptid, Nonsens (nonsense) mutacije se
10
-

_ ..:..]j,'

. ,._



'•.
• ' 1 :: .: .
·,
·: ·
. ...
. .. ; ,.
':..:
,.. :·.

. .
Slika 38 - Klasifikacija point-mutacija
-. I;
i :
: ;
.· :-
. '
:"'! .. ·.!
·: .' . . ·:
.. -.... .. -
· , .. -,
.... ..
·l- ..
..
.·· .. :

.;
':•'·:
: t-
.. ,;" ....
Human a genetika- Repetitorijum
javljaju kada se mutiran kod za odredenu aminokiselinu, transkribuje u jedan od stop kodona (UAA, UAG, UGA).
Ovakav tip mutacija dovodi do prerane terminacije transkripcije i uzrokuje sintezu kraceg polipeptida, pri cemu duzina
polipeptida zavisi od mesta na kome je stop kodon lokalizovan. Ukoliko mutacija dovede do izmene kodona, prf cemu
se aminokiselina, zamenjuje sa aminokiselinom vrlo slicne hemijske prirode (Leu-l-lleu ili Lys-l-Arg) onda se govori
o neutralnim mutacijama. S obzirom qa su supstituisane aminokiseline vrlo slicne hemijske prirode, ova
izmena nedovodi do promena funkcije Tihe (silenQ mutacije podrazumevaju promenu koja dovodi do
remecenja sekvence kodona, ali se kodira ista aminokiselina. Ukoliko za primer posmatramo da je kod za lizin
3'-TTI-5', i ako dodje do silent mutacije na ovoni kodu pri cemu ce se modifikovati treci bazni par u 3'-TTC-5', po tipu
tranzicije, opet ce se ugraditi ista aminokiselina u polipeptid. Delecije su genske mutacije koje dovode do gubitka
nukleotida, pri cemu se remeti sekvenca gena. Frameshift mutacija uslovljava pomeren okvir citanja i dezintegraciju
kompletne sekvence aminokiselina u polipeptidu. Kod insercija dolazi do umetanja jednog ili vise nukleotida u
sekvencu gena. I insercija ce uzrokovati frameshift mutaciju, jer se time gubi okvir kodirajuce sekvence divljeg gena.
Posledica insercije ili delecije je sinteza nefunkcionalnog proteina.
14. Mutageni
Stopa mutabilnosti kod coveka iznosi oko 10-10. Mutacije su spontane i mogu biti indukovane faktorima sredine
i nastaju i pored dejstva repair-mehanizama (mehanizami popravke). Faktori (agensi) sredine koji mogu biti
fizickdg;·hemijs'kogilibioiosko!:r pcfre'kia,--:nnogu·prouzrokovati mutacije, nazivajuse mutageni.
Uocena je pojava da purinske i pirimidinske baze postoje u oblikuketq-enolnih izomera (tautomerija). To znaci da
citozin i adenin na polozaju 6 sadrie amino (-NH2) grupu, koja moze preci u imino ( -NH-) grupu, dok kod guanina i
timina koji na polozaju 6 sadrie keto grupu moze doci do izomerizacije u enolnu grupu. Posledice tautomerije se
ogledaju u toku replikacije, kada dolazi do neadekvatnog sparivanja azotnih baza, i stvaranja mutacije po tipu
supstitucije. ; ·
Fizicki mutageni koji su najcesce jonizujuca zracenja koja mogu biti talasne (X"zraci, gama-zraci) ili cesticne
(elektroni, alfa-zraci, neutroni, pozitroni) prirode. Jonizujuca zracenja deluju tako sto usled velike kolicine energije
koju poseduju, jonizuju molekule, pretvarajuci ih u slobodne radikale (visoko reaktivne cestice), koji prouzrokuju
ostecenja DNK molekula. Ta ostecenja greske pri sparivanju baza u toku replikacije; sto uzrokuje baznu
supstituciju. Takode mogu .izazvati raskidarije:estarskih veza (izmedju ·secera i fosforne kiseline), stvarati prekide na
DNK molekulu i onemoguciti ekspresiju gena (transkripciju) .. UV-zracenje koje nije jonizujuce prirode spada u klasu
fizickih mutagen a. Ono deluje na celije · Gerima malu prodornu moc) i na nivou DNK tih celija izaziva ·
stvaranje. pirimidinskih dimera ( dimeri timina), tako sto slabi dvostruku. vezu izmedu cetvrtog i petog C-atoma timina,
omogucavajuci..stvaranje dimera izmedu. dva · susedna .timina,. umesto · komplementarnog vezivanja sa nasuprotnim.
DNK lancem: Osobina dimera· timina je da zbog stvaranja ·praznine (gap) sprecavaju replikaciju DNK i dovode do
. p.ogr£:..,SO.OQ.$pari:v:a(lja_baza. U. slu.ca.iu'citozina dolazi do hidratacije, pa nastali produkt nije u stanju
da uspostavi vodonicne veze sa guaninom, pa se DNK heliks despiralizuje. ·Visoka temperatur<fkiaslfikuje· se i<ao ·
fizicki mutagen, sto se eesto zanemaruje.
Vazno je napomenuti da prilikom suncanja izlozeni deo koze pocinje da trpi ostecenja nakon jedan minut.
Medutim jos je vaznije. istaci da mehanizmi. opravke .stupaju· u dejstvo nepos red no nakon toga, tako da
konacno DNK ne trpi bitna ostecenja izuzev, ako nije koza izlozeria iiuzetno jakim i dugotrajnim UV zracima.
Posebno kozakoja ima dosta melanina ima i bolji odbrambeni mehanizam protiv suncanja.
Hemijski mutageni imaju tri nacina delovanja: transformacija baza, ugradivanje analognih (slicnih) baza u toku
replikacije kao i umetanje akridinskih boja u sekvencu DNK molekula. ·
Najpoznatiji hemijski mutagen koji vrsi bazmi transformaciju je azotasta kiselina (HN02) i vrlo je snazan mutagen.
Deluje tako sto transformise a den in iz amino u imino tautomerni oblik. Adenin se u ovoj situaciji transformise u
hipoksantin, koji je komplementaran sa ·citoziriom (ugradice se za vrenie replikacije) i ovom prilikom doci ce do
supstitucije po tipu transverzije {A-l-C). Po istom principu· deluje i etil-metil-sulfonat, koji transformise guanin u
etil-guanin. Etil-guanin je komplementaran sa timinom, pa ce se u toku replikacije naspram njega ugraditi timin, a
nakon druge replikacije, naspram timina adenin: I u ovom slucaju susrece se bazna supstitucija po tipu transverzije.
Hipoksantin je poznat kao jedan od faktora ubrzanog starenja. Uoceno je da osobe sa prirodno visim nivoom
hipoksantina u proseku krace zive. Dobra je stvar, sto se na nivo hipoksantina ipak moze uticati farmakodinamicima.
Mutageni koji su po hemijskoj prirodi vrlo nalik nekoj azotnoj bazi' (analogi azotnih baza), mogu se ugraditi u toku
replikacije na mesto normalne baze. Anal,ogne baze se pogre.sno ,sparuju i na taj nacin povecavaju stepen
11
I,

.i
. . . ... .. : . -· . .c . ..... . :. ___ .. ..,. c::l
REPARACI.TE
DIREKTNA (IN SITU) REPARACIJA
+
Fotorcaktiv.acija ( fotorcaktivira)uci enzim) ·.
+ Dealkilacija (alkiltransferaza)
11 REPARACIJA PRE REPLIKACIJE
+ lsecanjem baza
+ lsecanjem nukleotida
Ill REPARACIJA POSLE REPL1KACIJE
· + "Mismatch" reparacija
+- Rekombinativna rcparacija
+- SOS
.·.
. DIMER TIMli'iA :
. ·- . ·· ··· '"'
·; :·
o"· .. N-11
1
)-J\N§. =o
·. · c CH
.. ':>: _,;
· N : (' =0
. H CH,
. ( ·
'?-- ' . 0
0 . " i'i-11
N<:=:<>=o
11 Cll,
Slika 39 - Tipovi reparacije DNK molekula Slika 40 - Strukturna formula pirimidinskog dimera

OIREKTNA REPARACIJA PlRJ i\110INSKJH DIMERA
UY Zl'accnje
i!.·: ... ..·• · .. _i_· .• .. ·.· •. 4VT•;
. : }j
.•
-. ]
tlmm timin
'C! "
.. -.. ..... .......................... ..
.· ··-: .
!.
Slika 41.- She m a reparacije pirimidinskog dim era
lSECANJE BAZA
:;1· .
. . ·. 6'· '''t"•O"!Jll_ !l"J ;. :• ··, , ; ..... ;,. • : ..
• ;· CD oc· L.J . ' 0 C· 0 C l::l'
' P9r'.9 .
0
.:-;.PPo o 8
Jr. ·rsocanje • •
J• 5'
. ib',;··'d,;;;H
0
id
0

p0 oD o o p 0 o fl' "]
' t ·.'· l. 01\1-: • um.Ce
·. .•· .. _. nuklootid
B. .. ffi '
! lig>za
; ,: ....
Sfika 42 Ekscizion·a reparacija ·
.. ;r
... :.
. :
.
. ,

...
.· .·
Human a genetika- Repetitorijum
mutabilnosti (broj mutacija). Tipican predstavnik analogne baze je 5-brom-uracil koji se ugraduje u DNK molekul na
mesto timina j cesce prelazi U enolnu formu, pri cemu se sa guaninom i time dovodi do bazne supstitucije po
tipu transverzije (T -+G). · · : . · · · :: .. · · ·
Akridinske boje (proflavin, akridin-orani:) se ibog slicnosti u velicini sa. purin-pirimidinskim baznim parom ugraduju
(insertuju) u DNK sekvencu i dovode do frameshift mutacija, koje z_a posledicu dovode do sinteze nefunkcionalnog
proteina. · · · · : • · :
U bioloske mutagene spadaju neke vrste virusa, koji imaju sposobnost da se ugrade u humani genom i time
poremete normalnu sekvencu gena, delujuci na.taj nacin mutageno. ·
15. Mehanizmi opravke DNK molekula
U toku replikacije, kao i pored nje moguce je da dode do pojave greske (mutacije) u normalnoj sekvenci DNK.
Evolutivno se razvio veliki broj reparacionih mehanizama (repair mechanisms), koji svode stepen
mutabilnosti na najmanju mogucu meru sisar'! oko 10·
10
) i ispravljaju nastale greske (slika 39). Pored
nekorektnog: sparivanja ··baza DNK je jako osetljiv: prema naglim temperaturnim promenama. Podaci kazu da se
dnevno iz DNK molekula svake humane celije izgubi oko 5000 purinskih baza, zbog raskidanja glikozidnih veza
(kojima su povezani secer i azotna baza). Ovaj proces naziva se depurinacija. Nakon sto se izvrsi depurinacija, na
mesto azotne baze dolazi hidroksilna grupa. Kod citozina uocena je deaminacija (gubitak amino grupe), pri cemu se
citozin transfonmise u uraciL Frekvencija deaminacije citozina izr10si oko 100 baza po genomu dnevno. Jos jedna od
promena··na·SNK·melekulu ·je -9v.e·,.susedne .pirimidinske. haze.( ctimeri. timina -:-
nastaju pri delovanju UV zraka), sto dovodi do distorzije · heliksa, ; koja blokira replikaciju i ekspresiju gena
(transkripciju). DNK polimeraza Ill u toku replikacije ugraduje jednu pogresnu bazu za 10.000 ugradenih baza.
Medutim ovaj enzim ima 3'-5' egzonukleaznu aktivnost, sto zilaci da k13da ugradi nukleotid, ana proverava da li je
korektan nukleotid inkorporiran u polinukleotidni lanae i ;akcija naziva se jos i samokorigujuca
(proofreading) aktivnost. Zapazeno je da kod Escherichiae coli mutacija gena za 8-subjedinicu DNK polimeraze Ill
znacajno povecava mutabilnost sto ovaj gen cini genom mutatorom (MG).
Direktna reparacija
Kao primer za ·. direktnu reparaciju navodh:;e korekcija pirimidinskih dimera, nastalih delovanjem UV-zraka
(slika 40). dode do obrazovanja pirimidinskih· dimera, aktivira se enzim DNK-fotoliaza (prisutan je kod
: .. svih organizama), kojLraskida kovalentnu vezu.'izmedu dva susedna-timina (slika 41): Vezivanje DNK-fotoliaze za
pirimidinske.dimere odvij_a se u mraku, Liz koriscenje·svetlosti plavog del? spektra,
Direktna:reparacija se·odvija:i kada seodstranjuju.razlicite: alkil-grupe; pridodate na azotne baze. Jedna od ·
najcescih situacija je metilacija guanina na poloi:aju 6, koji se· u toku :repllkacije ponasa kao adenin i sparuje sa
vr5i enzim alkil-transferaza; tako stci uklanja alkil grupu (u ovom'slucaju metil grupu) vezujuci
je za cisteinski ostafak saaiian u ·sopstveiioj
baze, potreban je enzim, koji se nakon reparacije inaktivise.
Reparacija isecanjem (eksciziona repa:racija)
. . .
Nakon sto se u molekulu DNK formiraju pinmidinski dimeri (T-J, C-C, T-C), dolazi do stvaranja distorzija (iskrivljenja).
Enzimski kompleks koji se sastoji od vise enzima, yrsr 'za distorzivnim lezijama (ostecenjima) i
nakon sto je pronade vrsi isecanje fosfodiestars.kih veza · (endoriukleaza) sa obe strane lanca oko lezije
(zahvatajuci i nekoliko korektnih nukleotida) (slika 42). Nakoil sto se lanae isece DNK helikaza ga odstranjuje iz
heliksa stvarajuci prazninu (gap). Ovaj gap se popunjava udruzenorh aktivnoscu DNK polimeraze I i ligaze.
Kod prokariota postoji ekscizioni reparacioni mehanizam koji se sastoji od tri proteina UvrA, UvrB i UvrC.
Kod Escherichiae coli se obrazuje kompleks sacinjen od dva molekula UvrA i jednog molekula UvrB, koji se vezuje
za DNK i uz pomoc ATP-a se translocira dui: lanca i trai:i distorziju. Nakon sto se kompleks · UvrA-UvrB, veze za
distorziju, ona postaje osetljiva prema endonukleazama koje je isecaju uz pomoc proteina UvrC, koji se vezuje za
UvrA-UvrB kompleks. Uloga UvrC proteina je da omoguci precizno .isecanje distorziranog dela lanca. Nakon sto se
. isece ostecen region (oko 13 nukleotida oko jednog pirimidinskog' dime:ra), distorziran lanae se uklanja delovanjem
DNK helikaze, a nastali gap se rekonstruise udruzenom aktivnoscu DNK polimeraze l i DNK ligaze: Eksciziona
. I '
12
-
,· , .
..:·


..
UEPAUACIJA ,\P Mf.STA
\ -


0:"\K pep11Rjava pr:uninw
JNYftYjr ait i
0 -;:.,
& e . fl E?--:
Slika 43 - AP reparacija
1'0!'-U: REPLIK.\CJJE
I. REPAR,\CIJA
po1rrino spannr b•u •
2. Rf.KOi\IBli'IATIVNA REPARACI.J,\
pilimidindiiclift\Cri
medilike....-tthlr
IIIC'Ip•rnw biii7.C'-
3. SOS REPAR,\CJJA
·.·•·
Slika 45 - Podela postreplikatorne reparacije
Slika 47 - Verovatnota nastanka genske mutacije
.

···'··o
... __ \ :
. ,. , r
4«.'"'
Raz.llt:ite komblnaclje hi"OrnOXoi'T\a u yametlma
nast•ju kornblnac::ljom raz.dvajanja
hornologih hrornoz.oma u I rnej otiCke.deobe
Komblnacijc genotll:.kog rnateriJala garneta se prl
· · · oplodjenju nalaze u xlgotu, AMFJMIKSI.JA !
Rekomblnac;lja genetlekog matcriJ-"ID hornologih
• hornologlh hromozotnn, CROSSING-
OVI!R, u profad I mejotiCk• deobe
Slika 49- Faktori genetickog polimorfizma
...
· ...
U:\J..: r-fi• H AU • fi;an
. 0

Slika 44- Reparacija posle replikacije
''MISMATCH" REPARACIJA
, I
..
<;n)
__.,_
Slika 46 - Mismatch reparacija
·"- .....
Humane nasledne bolesti asocirane sa
sistema repar:icije
Aui1oi.A




.,uC'mij•
Xeroc.le•·n••
pi;n:scnt'!_Slllr{
preosc-tljh·o:st
. rzraCf'nje
nlkilinjuCi •
..
IN.•tlluinu!'r
"" · ... . ·
limfunti

limfnmi
kukcornije
lf!tlkemijeo
brcino.mi ku>.e
fl'!clDnnmi
Slika 48 - Bolesti uslovljene defektom reparacionih sistema
VEZANI GENI
· · Slika 50 - vezanih gena
..... .:..

• .l.
··· :· IIU'-·
....
.... .
j
· · ."' ···. ·
Humana genetika - Repetitorijum
reparacija se ukljucuje i u slucaju rekonstruisanja apurinisanih ili apirimidinisanih nukleotida (AP). Enzim
AP endonukleaza vrsi prepoznavanje secera, iseca se AP mesto, i nastali gap remodeliraju DNK polimeraza I i DNK
ligaza (slika 43). lzmenjene baze (hipoksantin,· baze sa otvorenim prstenom itd.) u molekutu DNK, odstranjuju se
delovanjem enzima DNK glikozilaze, koji raskida glikozidnu vezu i time stvara AP mesto. Nakon- toga AP
endonukleaza odstranjuje AP mesto i nastali gap DNK I i DNK ligaza.
· Mismatch reparacija
Mismatch, SOSsistem i rekombinatorna reparacija su tipovi reparacionih mehaniz_ama koji se odvijaju posle
replikacije (slike -44 i 45). Da bi reparacija bila ·uspesna ·mora da postoji mehanizam koji prepoznaje koji od
polinukleotidnih lanaca nasi ispravnu informaciju, . Kod prokariota je da se markiranje osnovnog lanca vrsi
putem metilacije, pri cemu enzim adenin-metilaza· vrsi metilaciju na polozaju 6 svih adenina koji ulaze u sastav
GATC sekvence. Kada se udvoji DNK molekul, novonastali lanae je manje metiliran, jer adenin-metilaza sporije vrsi
metilaciju nego sto se DNK replikuje. Mismatch reparacioni sistem preferencijalno iseca nukleotide iz
. nemetilisanog (novonastalog) lanca, nakon cega se gap rekonstruise delovanjem DNK polimeraze 1 i ligaze
(slika 46). Znacajno je spomenuti i MutS i Mutl proteine koji su zastupljeni kod svih organizama. MutS se vezuje za
nekorektno ugradenu bazu, a Mutl vrsi protragu za jednolancanim prekidom na DNK nastalim u toku replikacije
(nick= prekid na jednom od dva lanca DNK uzrokovanom nedostatkom ·fosfodiestarske veza) : Kod prokariota MutH
vrsi isecanje nemetilisane GATC sekvence novonastalog lanca, jer ona kao novosintetisani lanae nosi gresku nastalu
u toku replikacije.
.
•.i "
SOS sistem
Kod Escherichiae coli uocen je poseban mehanizam, koji reaguje na temperatumi sok, a koji denaturise proteine
celija. SOS sistem omogucava sintezu reparatornih enzima (proteina), koji su neophodni za hitnu reparaciju
DNK, dodatno potrebnu zbog temperaturnog soka. Svaki replikacioni blok Qedinica replikacije-replikon), nakon ..
ostecenja stvara signal koji indukuje .povecanje transkripcije preko 15 gena odgovornih za replikaciju. Odasiljanjem
ovih signala aktivira se RecA protein, koji inaktivise repr.esor- (regulatorni protein) koji suprimira (ne dozvoljava)
transkripciju seta komplemenata SOS sistema: Ovo. se desava. zato sto SOS sistem · nije uvek aktivan, vec se
ukljucuje. po potrebi . Regulatorni. protein (suprimator SOS sistema)-je kodiran od strane LexA gena koji blokira
ekspresiju RecA, · UvrA, UvrB, UmuC. Kada dode do aktivacije SOS_ si ste-m a, ukljucuje se proteazna aktivnost RecA ·
gena: Proteaze neutralisu LexArepresor i brnogucavaju sintezu velike kolicinereparacionih enzima SOS sisterna; ' · .
Mutatori ·
Mutatori su mutantni geni koji povecavaju stopu mutacije druglh gena; Ukoliko dode do mutacija na lokusima
MutH, Mutl,· MutS, dolazi_ do povecane stope spontanih mutacija, jer su onemogucene reparatorne sposobnosti
produkata ovih gena. Takode, ukoliko dode do mutacije MutO lokusa, proofreading aktivnost DNK polimeraze je
znacajno redukovana (slika 47). Najpoznatije bolesti koje su uzrokovane mutacijom reparatornih lokusa su
Ataxia telangiectasia, Blumov sindrom, Fankoni ··anemija i Xeroderma pigmentosum (mutacija gena koji obezbeduju
reparaciju nakon UV-zracenja, pri cemu se ne mogu ispraviti pirimidinski dimeri i bolest se ispoljava kao preterana
pigmentacija koze, pojava ozbiljnih ostecenja koze koja se razvijaju u kancer koze, osobe su oko 1000 puta osetljivije
na UV-zracenje, nego zdrave osobe, prenosi se autozomalno (slika 48).
16. Krosing-over
Krosing-over -(crossing-over) je proces ra'zmene, rekombinacije .genetickog- materijala izmedu homologih ·.
hromozoma, i to je dodatni faktor pojave polimorfizma (razlicitosti) (slika 49): U okviru humanog genoma,
majcinog i ocevog, geni se slobodno kombinuju u potomstvu, dok g·eni _koji .su linearno rasporedeni u okviru
jednog hromozoma prenose kao "vezani geni'' (korelativni geni) (slike so· I 51). Kod coveka postoje 22 grupe
vezanih autozomalnih gena i jedna grupa gonozomalnih · vezanih gena. Medutim, termin vezani nije apsolutan.
Vezani geni ponekad mogu u procesu rekombinacije da se razdvoje, a to' da li i koliko cesto ce se razdvajati zavisi od
. brojnih faktora (udaljenosti gena, stanja hromatina, pola, uzrasta, susednih gena, itd.). Najznacajniji faktor je
medusobna udaljenost vezanih gena. Sto su geni udaljeniji na jednom hromozomu to je veca mogucnost njihovog
13
I
I


.· \. ··
..
"': · .. ··
.· ..


....... .
•: .. ·
; ..;: ....
-\< ..... ..
•f , I

$
1
Zffl1101ffii
w:o !.Ufti !tOM
Slika 51 - LOO vrednost
11 I ! I I 11 I I I I 1 1 I t I I I I I I .I I! I I I I I I

11 I 11 I I I I I I I I I I I 11 I I I Ill I I I I I I I I
I I I I !1 I I I 1 I j 1 I 11 I I I I I I I I I I !1 I I I I
I 11 I I I I I I d I I I I j I .. I I I I I I 11 I I Ill


homologih

•ndonukleau u•eca
po Jecian DNK


hra,....tid-
p,.s.Cenl hartel ..
tllomplftnwH'Ibmo
umeCu i pove&uju ••
l•ncima late
•rijentaclj•
Slika 53- Tok genetickog krosing-overa
HOLLIDAY
STRUKTURA
- Holliday
I I 11 I I 11 I 11 I I I I I 11 I I 11 I J I I I I I I I t
', .J..l..LL.U...l. 'I' , \!!J!\JI!!
liilliillllil
heterodupleks
r \
, llUl.UJi I (, I I I J I I I : : : : : : : : : :
IJ) 1i I I I 1.1 Ill
NEMA REKOMBINACIJE
Slika 57 - Nastanak heterodupleksa
... ·.
;''.
,_
.• .. .
1cM -1Mb
Fizlcko ra5tojanje izrazeno
u baznim
Slika 52 • Morgan-jedinica geneticke rekombinacije
I I I I I I ' I I 1 d I I I tr I I I I 1 I I I ti I If I I
!I I! I' I I ,:--!..' \! .:_·. I • I! .. I I I I I! I I' I
illi:ffiiliiliiiilllllil·iiiiilif

..!!! ' ..' ..' .. I I I I I
11 I I I I I I it , it I d i1 I I I I I I 11 11 I 11 I
J..U..U..U...L. . ·,J l I I I! I I I 1
lllllllllldl
pavazuje
slabod.n•
, knlj•ve
Slika 54- Tok genetickog krosing-overa
Id I I I I I I,, I I I I I I I Ill I
ll!!jll!l ..
f · · 1 d d I I 11 I ill 11 Ill dIll
". !.' V- ·-. :.l. • •. j. ;._ I I I I I 1 I I 1 1 --'=.;
..
,,'
REKOMBINACIJA
·:·.,.,.
00
· Slika 56 - Rekombinovana.hromatida
= ,,
- ·-·.··=-· .. ,,
.. ;3--
neojednakl
0"*'
-=··,
' ' Fa ... +s•
x
. . - . . . . .
ft•Jednaka JtSH (razmena
• • hronuatlda)
....:....tif!iri4*?5iF·
Crossing-over u mitozi
Slika 58- Razmena sestrinskih hromatida
; . . . .·
..
··- .
. ··· - ... ..... ___ - ----- ·-. ----·-'"'··-·---... ·--- -.. ---·--- - ·· --· ..
.. -. .. . . ·- .... _ ... -----·--·._ ..___ ·. ---·--··---·· . ..
Humana oenetika- ·Repetitorijum
razdvajanja u toku procesa krosing-overa. Jedinica · genske mape je jedinica. rastojanja izmedu gena na
hromozomu. Broj jedinica genske mape je·u direktnom rekombinacija izmedju lokusa, to znaci
da 1% rekombinacija odgovara · Je?noj jedinici 'mape. Morgan · (M) je jed.inica koja oznacava procenat
rekombinacije (1M=100% · rekombinacije, . (slika 52) . . lzracunavanje procenta
rekombinacije posluzilo je u preciznom mapiranju gena (linamog raspore_da gena na hromozomu). ·
Razdvajanje korelativnih gena desava se u pahitenu . profaze .. 1. mejoticke. deobe (mejoze). Da bi doslo do
· ·razmene· genetickog ·. materijala izmedu homologih · hromozomai :potrebno· je; da., se oni · priblii:e i .formiraju fizicki
. ·kontakL'Homologi · hromozomi jxJstaYijaju jedan .nasprar:n: dnigog· (spajaju ·: homologi parovi) i foriliiraju
··· · · · sinaptonemalni kompleks. ·Sinaptonemalni ·kompleks·sastoji se od tri trake proteinske prirode, pri cemu su dve
·· · ·· · lateral ne: trake· spojene:.preko ·centralne; trake; preko niti koje povezuju sekvence nesestrinskih .
· . .: .:·:· : ·. hromatida:.:Nakon-.delimicnog:: razdvajanja sinaptonemalnog kompleksa· zaostaju'hijazme. Krosing-over se odvija
· u regionu:hijazmi;::a.zapocinje,:tako:.sto·.speci.ficna. endonukleaza.preseca .jedan polinukleotidni lanae u obe ..
· .. homologih .' hrornozoma. (tetra·da,: bivalent) · (slike · 53 i. 54r Presecerii
< . · polinukleotidni lanci; koji su . istog smera .se umecu u nesestrinsku delovanjem DNK-Iigaze. Ovakva
formacija izgleda i<ao . .krst; ciji su "kr.aci dvolancane DNK, a sredisnji deo jednolancana DNK; Ova krstolika formacija
naziva se Holidej (Holliday R.) struktura (slika 55). Ukoliko se segregacija (razdvajanje) Holidej strukture dogodi
u pravcu sever-jug, onda se dobijaju dve rekombinovane hromatide, a, ako se desi u pravcu istok-zapad, dobijaju
se· dve niti,.' pri cemu je jedna intaktna (nepromenjena}; a ·druga rekombinovana ·(slika 56) .' u
hromatide. u kojima se desila rekombinacija,'nalaze se nekorttplementami lanci i nazivaju se heterodupleksi, koji
obraZuju distorzije, pa se aktiyiraju. repair-sistemi koji ih opravijaju (sli.ka 57): u. diplotenu se vrsi segregacija
.· .hromatida, pa se hijazme jasno uocavaju .(kod .coveka.:pojednoj;rriejotickoj .. deobi postojL55 hijazmi po jednom ' ·· . . .
·.·. :'.-' ·,,,. hrcmozorriu ):· Dakle J<rosing-over.:zapocinje·,tJ;pahitenll :a :zavr.5alla·se:na.korLdlplotena:d:tiimitozi /::·[(-:{;.".
overi koji 'Se desava mnogo je ·· :(· ·
redak i uoceno je da se povecava·nakon :stetnog ·delovanja·spoljasnje sredine (slika :ss). ·
. . . . - . ' . . . . . . ' . ·: . . .
. . .· ; "· . . . . . -.. [
. .. ·. ::1?:"·: endonukleazej njihova-:primena·u rnole}<ularnoj :genetici
. .
.. .
. - ' ·
. : .: : · ·.· Restrikcione .. enziml izolovani :(oko'300 ':Vrsta).i:Z'balcterijskih'celija,· koji imaju·· ., ::·. ·
. . ·, ·. ·s PC!Sobnost.da:: prave,· ·dvolancane .. u: · DNK ·molekulu: .Restrikcione. ' ..... ·
.. ih .. uyodel')ja ·(introdukcije) virusnih genonia u .njihov : · · ..•
. :{koje;.:su::iden.ticne.)<ada se· smeru) :od. 4-8 .·.: , :
>c- .::i \ : ··.nu kleotida:.:.O.d::sopstVen ih:'.T.estriktaza::bakterije; 'Se:·stite :metilac_ijom.;{pomocw enzima 'DNK.metilaze) 'testrikcionih • ·. . · .
. : ;:;;::::: .. .. mesta;:Nakon::Sto:Testriktaze:::izvrse:sece·oje;. nastaju·Jepljivi kpji se :uz ·pomoc 'ligaze mogu spajati sa
· DNK razlicitog porekla, sto je d.ov_elo cto revoludje u .molekularnoj genetici, jer
se na ova] riacin -mogu kombinovati genetski materijali bile Molekuli DNK koji
nastaju. kombinovanjem vise DNK ·!Jlolekl,lla TazliQitqg se himerni (uslovno ·
:rekombinO'varii ili ·oNK niolel<uti. 'Dva za · ..
. proizvodnju lj. sintezu".humanih hormona i drilgih proteinskih izolciv"i:mizE.coliseee DNK, ,
. gde god se pojavi GM TIC .sekvenca · (humani :genom seee na· preko.:tOOP.OOO Restrikciona .. . .
. · · , · · = se -nas1edliju'po.:mendelskim • ·· · . ·.• ·
. ··. . .· is: . ·. . • ...
· · ·Osnovne tehnike . molekularne . •• .:(rariije" .opisano),
1
.
... . . '!f.
· · .9el-elektroforeza, PCR; hibridizacija, kloniranje]ena:i sekVendranje'DN!{.mo1ekula:{slika:59).' / . . : ·. ·;: .. ·. ·: .. _.
·· •· ·· Gel elektroforeia ·se;upotrebljava kada se :Zeli odreqiti .duiinai se ·na .Spqsobnosti :,. :. ,
.· (naelektrisanih) · molekula da se krecu u elektricn6m poiju od negativnog u gelu ili 'drugoj . ·· · . · ·
(slika 60). Sto je relativna molekulska masa riekog jedinjenja manja,.to e:e·se taj molekul brie kretati .kroz gel.
Na gel, koji je puferisan (u blizini katode) se nanosi .uzorak koji se ispittJje i nakon toga se ukljucuje struja, pri eemti
ce posle vremena razliciti molekuli DNK razlicito migrirati. .s obziro.m da je.DNK na gelu nevidljiva, ia
. bojenje se koristi etidijum-bromid, koji ima ·afinitet prema DNK, pa se tako uocavaju segmenti DNK..; . ·.
· · . PCR (polymerase chain reacfio.n) ili reakcija lancane polimerizacije se. koristi)adaje DNK·za ispitivanje dostup.na u
malim kolicinama, pa se ovom metodom pos.tii:e vitro amplifikacija, :pri cemu odredena sekvenca DNK ne mora
14
-
lzvot·i DNKza aualizu
. • Ri<Jlaski u k(omc su
·· •·. rrlijc S2 jcdrom: .
.. : . . ·.

'·· hnrlonsL':e r-t"Skc.
antnionsloJl 1«nust.
J..n· i.t f'UJ•(-ornik.a
l,r;!li huk:thlt' •
tnl:;! rC"Ic..-sm: •
knren di:.Ll"
Slika 59- lzvori DNK za analizu
PCR- /ancana reakcija polimerizapije'
mo!ekula DNK
1.denaturacija DNK ; i• Cikhu 1:
·: \ 2 mu1ckul.:a
'•: ........ .
,,
ii
2.hibridizacija
prajmera


3.sinteza novih
lanaca
/I j' Ciklu• l:
. ·. ··i ,: !I -1 •
-polimerizacija DNK .
1
!:. !·
iDl . Cildus l : . · :i
··-..... ,. :1 Si:
Slika 61- PCR metoda
,,
. Hibridizacija in situ,
test na· hrom6zomskim Hi
.. · ·
FISII- fluorc:scentna hibridizacija i11 situ
Slika 63: FISH metoda
: ;
. •. '
' .
·.' .... ·:"' ,;
., ,. ·.
::
; .
DNK analiza
Gel-elektrofore::z:a.:
- etidijum .
bromidom .
- UV prosvetljavanje .
,,., .Siika 60 - Gel-elektroforeza
Southern blotting ili test hibridizacije
;

';J_
. Slika 52- Southern blot metoda
. . ·-·'. , .. Primena DNK amaliza.u medicinl,

··. - dlrektna
·- lndireJctna
. . :. : Geneticka :predispozicija za ' ·'
. ·. . ., ,poligenske bolesti ··.:: ,: · ' '
Genska terapija· i ·
farmakogenetika .
ldentifikacija osoba- DNK
otisak , .
• Detekcija genoma
· . mikroorganizama ·
'slika 64- Primena molekulamo bioloskih. metoda .u medicini
·'',.i

. .'
.. .. ..
... '
. ... ·
,... ... .


.. :_? ;;:,:'
· · ·.·
·I
ii..;
'
.. :
·:
.J.:
. .. . .
. ·,·
---------- - - -- -
/
Human a qenetika- Repetitorijum
da se klonira (slika 61 ). PCR se zasniva na modelu replikacije, pri cemu se u reakcionu smesu dodaju svi neophodni
molekuli (nukleotidi, prajmeri, joni magnezijuma, pufer, Taq DNK-polimeraza). DNK se u prvom stupnju denaturise na
oko 94 oc, a ·nakon toga se u fazi odmotavanja (annea/ing-zagrevanje i hladenje DNK u cilju odvijanja dvostrukog
heliksa i indukcije kombinovanja sa komplementarnim fragmentima tj. prajmerima) dodaju prajmeri koji se vezuju za
matricne lance i sluze kao' vodice za DNK polimerazu. Prajmeri su komplementarni vezujucem regionu, pri cemu oni
determinisu-koja sekvenca ce se amplifikovati. Komplerrientamo vezivEmje-prajmera se vrSi na 50-70°C. U sledecoj
fazi se vrsi ekstenzija, umnozavanje, pri cemu enzim Taq DNK polimeraza nukl_eotidne lance. Enzim Taq
DNK polimeraza je termostabilan enzim -uer je ovo svojstvo od kljucnog znacaja za proces), koji je · izolovan iz
termofilnih . bakterija; dok ·optimalno delovarije.; ispoljava na, 72°C. _ Da -: bi se · prajmeri produzili neophodni su
prekurskorski (dNTP), a joni magnezijuma katalizuju vezivanje nukleotida. Nakon sto se zavrsi ciklus
dobijaju se dva molekula DNK koji je ogranieen prajmerima. Ciklus se ponavlja 30 puta, a nakon tog vremena dobija -
se 1 os kopija DNK molekula; koji se sad a nalazi u znacajnijoj kolicini i kao takav mnogo lakse podvrgava drugim
metodama ispitivanja. Postoje modifikacije PCR metode koje obezbeduju ponovno obnavljanje ciklusa amplifikacije.
Test hibridizacije se koristi . pri proceni komplementamosti izmedu DNKIDNK, DNK!RNK i RNK!RNK, sto ima
znacajnu ulogu za utvrdivanje srodnosti; a narocito se koristi u evolucionoj biologiji. On se zasniva na vestackom
formiranju dvolancanog polinukleotidnog lanca, spajanjem komplementarnih lanaca dve razlicite nukleinske kiseline.
Da bi se ova metoda izvela, neophodno je imati radioaktivno obelezeni marker koja se specificno vezuje za odredenu
sekvencu nukleotida. Marker se moze pripremiti nick-translacijom, pri cemu dezoksiribonukleaze nasumicno prave
jednolancane prekide, koje ce DNK polimeraza I degradirati i ponovo popuniti no vim nukleotidima, "koji· sl:l pmthodno
radioaktivno obeleieni. Marker se obelezayp i tako sto se razdvajanjem oba lanca DNK na odgovarajucem mestu,
dodaje smesa heksanukleotida koji . se vetuju za DNK i ·obrazuju plajmere·; za DNK polimerazu, koja . ce sintetisati
novi lanae probnog segm'enta (koja u sebi saar:Ziradioaktivno obelezerie nukleotide).: ' ;• ;, - . -- : .' . .
Jedna od metoda hibridizacije je Southern blot (slika, 62). Ptva metodeje.isecanje DNK restrikeionim
· enzimima, _ pa ..-_ se . dobijeni restrikcioni . --· fra·g-rneli,ti ,:.razdva}aju . . -vrsi .. . se.
denaturacija (blotting) i prenosenje fragmeriata mi nitrocehilozne.filtere inajl6,nske:friembrane. -DNK se :u ovakvim- .. ·
uslovima inkubira'; sa jednolancanom radi6aktivno obeleienim ·: genskiri{ markerom/. : 6dg0varajlfci f' ' 1
komplementami region, hibridizuje se sa njim i nastali hibrid se moze pstanoviti autoradiogiafijom. Slicna metoda
So em blotu-je_Norther'n .blot, medutim- ovom metodom se ispituje hibridizacija DNKsa RNK. Western biotsluzi
;_ : . ' za ispitivanje 'hibridizacije protein a sa .antitelomrdok ·se kod dot-bl.ot metode.DNK,uzorka;. DNK. ne' iseca)ve6 se . .
· denaturise ·i inkubira sa markerom, .a .rezultati se .ocitavaju u vidu manjeg ili veceg intenziteta. ,Mibridizacija se . .
' -. - _· ·.. c moze :ispitivati . na metafaznim -j na hromatimi ' interfaznih jedara), pri cemu. su n:ia,i-keri-'obelezeni \ ' - .
_ : .. : .-· fluorescentnim bojama,-pa ·se metoda miziva,FISH'(f/uorescent in situ. hibridisation) (slika .63). Danas postoji vellkt ;
· · · · · -broj fluorescentnih. boja -kojima:·se.mogu, obelezavati razni hromozpnii,' receptori, membranski .markeri · na povrsini
- ·- 6elija, nukleotidne sekvence itd. :·- . · . · · - : ·
. . Koriscenjem metoda molekulame blologije doslo se na ideju da se izvesne nasledne i turri_pypgene anOf!l?,llijersaniraju
__ genske terapije (slike 64 i 65). · : _ - _ - ' · · _ · _ --. · · -- · . · · · ·
pojam vez,uje uzstvaranje ili .istovetnih uzoraka (slika 66). ll prirodi- : .
; •. pojam· ..
_.? · ::.·:_' _ • _ bhzan_cJ ?u .. Sve C:hJe ...
_ · • . su genet1ck1 klonov1: CehJe -tu mora po JeQnor hrpotezr ;potJcu :od .Jedne mahgno .transformrsane (monoklonallio ' -
_ celije,pase zato kaze da suti.miorske prvon.astale maligne celije. , _·. _. -, .· ... : _ ·,.·:_ -. · ·

--. :Medutim pojam kloniranja najcesce se vezLije'uz ·molekulan16 bioloskEi. metodeJ klonir,anje gena. Naime, k-lonirimje · ·
· se vrsi uz pomoc bakterijskog cirkulamog genoma.;.{xi cemu .se DNK sekvenca .koja _ sadrii neki strani gen,
ugraduje u bakterijski genom, uz pom·9e: yektck mora da bude kompetentan da ude-u 6eliju, •
. a najcesci vektori su bakteriofagi, plazrnidi .ili Roirnidi {koristi: se fenomen da bi se strani gen ugradio.
u n.eki ·_oo vektora). Kornpleks vektor-gen: naiiva se himenii DNK molekul. Bakteriofagi su
. baktetijski virusi koji zivotni ciklus ob.avljaju ·u_ bakterijskoj celiji,jSri da tigrade svoj genom (a sa njim i
strani gen) u bakterijski. Plazmidi su 'cirkularni DNK molekuli, kojrse rialaie van hrorriozoma, sadrie oko 100 gena i
zasebno se nasleduju. Kozmidi su modifikovani plazmidi, ukoliko je oko kapsid. Danas se koriste ;
15
W: .L
·>: • ·

. " ... :: .
. --. .... .
: ··.
"
oOrift-..Olac .. /,n llflm,;i. :
Edin.bur:.

·;.;:_: .-:



..

..
·- , - -·
.. ·.·
·•_ j .... _
: .. : .•. ·,.
.. _ , . .. .... ::.t·· .• :,: - -
. . ... , . . .
GENE AUGMENTATION
(GAT): .
Uvodjenje ekstra kopije
gena da bi se : : : .. :
obe.zbedio
CILJANO UBIJANJE
SPECIFICNIH CELIJA: ·
- Kod maligniteta
:.
. '•
• . KOREKCIJA CILJNE
MUTACIJE: .
- · Na nivou DNK.ili RNK
.- Kod.domlnantno-
mutacija.
CILJNA INHIBICIJA
GENSKE EKSPRESIJE:
Kod maligniteta,
infektivnih bolesti (postoji
nov ili neadekvatan
genski produkt)
Na nlvou: DNK
. RNK
proteina
.
Slika 6S- nacela genske tera.pije
..-... _. -
..
.: ··-:- - . -··
. : :: '·-· ..
.... .
... -·· ·
... _ . .
·. sHka 68·-'Efape .. .
.... ·. >· .. . . . .. .'·_:.
.· ... .
..-.
-. -..
.. -... -. : ·- ·': .· . ...::::--..: .. :
Human a genetika- Repetitorijum
vektori koji mogu da ugraduju velike sekvence DNK i nazivaju se YAC i BAC
arteficial chromosome). Vektori se uvode · u celiju domacina (E. coli): koJa vlastltog vrs1. 1
replikaciju uvedenog gena. Kompleks domacin-vektor se tako sukces1vno pa se .umnozavanJa
(kloniranja) vrsi selekcija klonova sa himericnim DNK. Uz pomoc ovako dobiJenlh produkata form1ra]u se genske
biblioteke. · ·
Sekvenciranje je odredivanje redosleda nukleotida (sekvence), gena ili nekog dela DNK. Najpoznatije su
Maxam-Gilbertova i Sangerova metoda. .
Maxam-Gilbert metoda zapocinje markiranjem (sa 3
2
P) 5' kraja jednolancane DNK. Nakon markiranja, molekuli
ONK se odvajaju u cetiri grupe, koje se razlicito obraduju da bi se svaka azotna baza modifikovala i mogla pratiti u
nastavku procesa. Posle modifikacije baza vrsi .se njihovo odstranjivanje iz smesa (da ne bi smetale) i dobijaju se
cetiri alikvotne grupe (G, .A+ T, G+A;C) radi pracenja svake baze. Secenjem jednolancane DNK na dva dela, jedan
kraj ce biti obelezen sa 32p Qer se vezuje samo jedan atom radioaktivnog fosfora za samo jedan kraj-5'), dok drugi
kraj nece biti obelezen. Nakon sto se izvrsi elektroforeza.i autoradiografija, .duzina fragmenta odgovara udaljenosti
mesta preseka od kraja lanca koji je markiran radioaktivnim izotopom fosfora. Pozicija fragmenta na autoradiografiji
odgovara polozaju baza u fragmentu DNK.
Sangerova metoda zapocinje tako.sto se jednolancani DNK hibridizuje sa prajmerom, koji je odgovoran za sintezu
drugog lanca u prisustvu nukleotidnih prekursora i ostalih faktora. Jedan od cetiri dezoksiribonukleotida je markiran
sa radioaktivnim 35S. U reakcionu smesu se dodaje mala kolicina 2'-3' didezoksinukleotid trifosfata (ddNTPs) koji
3' QH. .iln..!PU, patako lanae DNK ne maze da raste, jer u toku procesa ne postoji 5'-3'orijentacija lanca, jer se
na ovom polozaju vrsi graderije G}'"je•ta ·da ce 3<:
dobiti onoliko fragmenata DNK lanca koliko je puta taj nukleotid (koja nije nagradio fosfodiestarsku vezu), prisutan u
ONK fragmentu. Nakori elektroforeze; sprovodi se autoradiografija, na kojoj se vidi da velicina fragmenata odgovara
udaljenosti od pocetka prajmera do mesta gde je prekinuta sinteza novog:lanca, pa se na taj nacin ocitava poredak
azotnih baza, tj. sekvence DNK. · ·
19. Geneticko inzenjerstvo
Geneticko inzenjerstvo je ·skup metodologije koja , dovodi do stvaranja genetskih hibrida (ukrstene DNK);
odnosno transfera gena iz jednog organizma · u drugi.. Princip genetickog inzenjerstva se zasniva na cinjenici da
nukleami genom svih zivih bica. pokazuje:·un,iverzalnosLu. kodirajucem. principu, kao i ·u istovetnosti u mnogim
· procesima. Kao tipican primer genetickog inzenjeringa navodi se ugradivanje humanih gena u bakterijski genom u
. cilju dobijanja korisnih.produkata (insulina i ostalih.hormona; interterona itd.) (slika 67). U genetickom inzenjeringu ·
koristi· se· delovanje: restrikcionih: endonqkleazarDNK ·ligaza l vektora (bakteriofaga; kozmida i
.· ·· plazmida}:>Da·, bF sem·ekF· humani:: gen· bakterijski; pre toga • je potrebno stvoriti •himemi (rekombinovani,
hibridni) DNK molekul; koji se sastoji od tog gena i vektora. Za ·ovaj postupak koriste ·se restrikcione endonukleaze : ·
· koje' ·za·secaju" i -gerr·na··tacno· 'O'd reuenonlmestu .. {-palindromske· .. pa .t.akn
gen i vektor po principu komplementarnosti hibridizuju i delovanjem DNK ligaza obrazuju himerni DNK molekul.
Himerni molekul nalazi u bakterijskoj celiji i podleze svim osnovnim procesima, odnosno replikaciji i genskoj
ekspresiji. S obzirom da je kodirajuca. sifra· 1,miverzalna, sad a bakterija pored sinteze sopstvenih proteina, sintetise i
protein koji je produkt. ugradenog gena, prepoznajuci ga kao svoj. , Genetski modifikovane (GM) bakterije se
kultivisu na hranljivim podlogama u Petrijev)m soljama nC! specjficrioj pH i temperaturi (37,5°C). Bakterije obrazuju
kolonije i sekretuju plak (talog) koji se sastoji od korisnog ·se formira, zato ·sto bakterija ne
metabolise strani protein, vec ga egzocitozom deponuje van celije ..
20. Celijski ciklus
Vreme koje obuhvata period izmedu dve sukcesivne celijske deobe naziva se celijski ciklus (slika 68). On je
podeljen na interfazu i deobu. U interfazi'se vr5i priprema ia sledecu deobu, kao i ekspresija gena i replikacija DNK.
Sastoji se ad tri faze: G1, S, G2. U G1 fazi se vrsi priprema za replikaciju i sinteza proteina. To prvenstveno
podrazumeva sintei:u RNK ·; proteina koji ce ucestvovati u replikaciji (enzimi replikacije). Ova faza je ujedno i najduza
faza celijskog ciklusa i celija maze da je. zapocne na tri razlicita nacil!a. u zavisnosti 'od delovanja signalnih
mehanizama. Prvo, ·moze da zapocne nov ciklus celijske deobe, dri.Jgo, da zapocne diferencijaciju ili da ude u stanje
"mirovanja" u Go fazu. Na celiju uticu brojni faktori rasta, produkti lucenja drugih celija, koji su uglavnom proteinske
. .
16
, .. :
i."
Mitoza
'
'.
·: rw: .
r r-,
b•-omozont . : jed•·ova mtmbrana
'{,
I
I
., .
·- - ···- ·:--- ----. ··- ·· ··-----....
piTnwjatilb
inlt-rl:u:a
Slika 69- Faze mitoticke deobe
Mejoza
Slika70- Faze mejoticke deobe
! ; ,., __
......... __
, .. ·
. ;
-·, ·- .
it-t;
. . .
... ..
.
r ..

.' ..
Humana genetika - Repetitorijum
prirode i neophodni za rast i diferencijaciju celije, kao i unutarcelijski faktori ukljucujuci i nukleame. Spoljasnji
biofaktori deluju uglavnom tako sto se vezuju za membranske receptore i signalnim mehanizmima dovode
do ekspresije specificnih gena. Kada eelija pod delovanjem faktora rasta dostigne restrikcionu (prelaznu) tacku,
tada prestaje njena osetljivost na spoljasnje signale i celija napreduje u S fazu. U 5 fazi se vrsi replikacija DNK i
sinteza histonskih proteina i proteina hromozoma .. Take hromozomi dobijaju jos jednu hromatidu (sestrinska
hromatida) koje su povezane Replikacija je. izuzetno' proces, kojim se postize konstantnost u
prenosenju genetickog materijala na buduce cerke eelije. U G2 fazi celijskog. ciklusa dolazi do zavrsetka sinteze
proteina koji ce uvecati celijsku masu, a i proteina neophodnih za proces deobe, pri eemu je bitno napomenuti da su
najvazniji ani koji ce izgradivati deobno vreteno (alfa i beta tubulin}. U interfazi se vr5i udvajanje i centriola koji
ucestvuje u stvaranju deobnog vretena u procesima celijske deobe mitozom ili mejozom.
Celijska deoba kod vecine eukariota .moze mitotska i ·mejotska. Mitozom se dele somatske (telesne)
· celije, odnosno sve. sem. polnih (spermatozoidi,'jajna celija), a glavna od.lika ove deobe je da se odrfava ·
konstantan broj tako sto broj hromozoma udvostrucuje pre deobe. lz tag razloga se mitoza
oznacava i kao ekvaciona (ujednacena) deoba. Mejoza je deoba karakteristicna za polne celije, ali se za ·
razliku odmitoze u mejozivrsi redukcija diploidne (2n) na haploidnu (n) hromozomsku garniti.Jru. Odvija se u
dve etape: mejoza I i mejoza 11, as obzirom da redukuje 2n na n·obelezava se kao redukciona deoba.
Mitoza se sastoji iz cetiri faze: profaza, metafaza, anafaza i telofaza (slika 69). U toku profaze mitoze dolazi do
spiralizacije hromatina i obrazovanja hromozomskih struktura koje postepeno skracuju i kondenzuju, dok sintetska
aktivnost eelije biva svedena na najmanjt.i mogueu meriJ. Nukleolusni regioni iseezavaju, a jedrova membrana se
polako dezintegrise na molekule .koji ostaju. u citoplazmi. U blizini.jE:ldra se. moze uociti centrozom sa dva para
centriOla · kojr cediii"kraju p·rafaze zauzeti ··PRiazaj ·na · suprc5tnlm .. ·rmormiti ·dEmo no -vreteno:·ueobno ·
vreteno se sastoji od mikrotubula koje se pruzaju ad jednog do dnigog centriola {polami mikrotubuli), a i onih koji se
povezuju za kinetohore hromozoma {kinetohomi mikrotubuli), kao i onih okruzuju same centriole (asteri) .
. . Metafaza je najkraca faza celijske deobe :i karakteristicna je po tome sto su hromozomi maksimalno spiralizovani.
· Hromozomi koji se sada okvimo nalaze na . :celije obrazujt{ekvatorijalmi ravan: U . anafazi dolazi do
. segregacije {razdvajanja) hroriiozoma kontrakcijom niti deobnog vreteha koje vode .od centriola do centromere, pri
cemu ovaj proces omogucavaju motomi proteini i ATP; hromozomi migriraju pr'ema·polovima eelije i kada
dospeju do polova eelije, nastupa .telofaza. Tokom telofaie dolazi do ponovriog organizovanja jedrove membrane uz
pomoc fragmenata EPR-a, formfranja nukleolusa i ostalih organela. U ekvatorijalnom delu citoplazme dolazi do ··
konstrikcije (suzavanja) citoplazme i obrazovanja deobrie brazde. Duzina deobnebrazde .se postepeno smanjuje i
· uzrokuje citokinezu:{podela:citoplazme): kod do formirahja fragrilozoma, zbog pns·ustva celuloznog
zida:. Fragmozomi su. poreklom od Goldzijeybg. aparata ili'EBR FpredstaVIjaju vezikule· koje.se akumuliraju i spajaju u · . · · ·
· .. ekvatorijalnom .regionu· celije t krecu se pretna·zidcivirila·celije; dok· se·he formira deobna ploca koja sa obe strane .
akumulira Na taj nacin:nastaju.dye '6erke ceiJjei :koje. nose identicni nasledni materijal u jedrima. ··. ·
Mejoza je slozena eelijska deoba, deo prb6esa'koji' nazivamo g·ametogen·eza; r-·l?astoji se od mejoze I i mejoze 11,
pri cemu se u obe deobe opisuju profaza; metafaza; . a·nafaza T (slika . 70). Profaza mejoze I je ·
. .s.as..tP.fi .Se .. opJ>.el,P.odfaza:: ,Ieptq.ten •. diploten i ·
dijakinezis. U toku :teptotena pocinje spiralizacija hromatina. i pocinju da .. se uoeavaju hromoneme (hromatinski
konci) koje su spojene sa unutrasnjom· U zigo.tenu se hrpmozomi jos vise skracuju i
zadebljavaju, homologi hromozomi . se pnblizavaju·, i 'pocinju. da.: sinapsiraju 'pre.ko krajeva koji su povezani za
unutrasnju nukleamu membranu. Proces sinapsin1nja naziva se sinapsis i ·hromozomi koji su sad a jedan blizu
drugog obrazuju sinaptonemalni pa izgleda kao da :se polovinci'njih izgubila. Pahiten se odlikuje po
sto se formiiaju tetrade {bivalenti) i dolazi !;la U ·diplotenu se zavr5ava krosing-over,
. sinaptonemalni kompleks delimicno. ,pif: cemu·:. hrornqzomi. spojeni preko hijazmi,. koje .
predstavljaju mesta genetickog · Dijakinezis :je· posfednj;iJaza profaztf mejoze I, i odlikuje se dodatnom ·
spiralizacijom i pomeranjem. hromozma ·periferiji jedra, :nestajaiije nukleolusa (koji su bili zakaceni za
. hromozome) i fragmentaciju jedrove membrane. Metafaza mejoze I se odvija identicno metafazi mitoze, udvojeni
od kojih se svaki sastoji ad· po dve smesteni su u ekvatorijalnoj ravni. U anafazi mejoze I celi
hromozomi razdvojeni na mestima su' bili spojeni hijazmama,·. sac a. putuju na suprotne. polove celija. u
telofazi mejoze I se vrsi reintegracija jedra· i eelijskih: cirganela; uz cifokiriezu,- pa se dobijaju dve cerke celije sa
diploidnom strukturom hromozoma. lzmedu mejoze I i mejoze 11 postoji kratak perio.d interfaze ili se interfaza ne
uocava ... Mejoia' 11 se desava tako . sto , se ··sada hroniozomi koji se sastoje od dve hromatide postavljaju u
metafaznu 11 deobnu ravan i u anafazl :11 : deobom centromera r povlacenjem hromatida-sada hromozoma sa
' • • ' o • t ; ' ; • . :. ' ' •.: ' ' .. o: • • I
· .. : .
17
J
' .
y=·
· Gametogeneza
fonniranje visokodiferenciranih
polnih celija.:.. gameta
• izogamija
• anizogamija
• oogamija
- Metafrte I Metazoe
· -·.
: ,.
Slika 71 - Podela gametogeneze
Gametogeneza - oogeneza
·tiJ·
2"ii· fa:za razmnoiannja: '
· ·· .-· mitotske dcobc gonlja: ·
2ri iri zn· in
Og
.,
.. L.. -- '' Rm-iMMfi&itrt!Mf3Wati!!

:

.· :.
f>_l - :..;. ,... -·.
,.
Slika 73 - Oogeneza
. .
• l' r
mirova.nja u toku oogeneze
· ' i
:
.
;
·, Gametogeneza - spermatogeneza
Sg
· Scl
. Sell (il> . (-;)
. Std (n, (Q) . .
sz /:nJ · .'n) rn: , .
. ,.' I
Slika 72 - Spermatogeneza ..
Aktivnost oogeneze.
• pocetak
- embrionalni period
stadijum mirovanja -diktioten
rodjenje - · polna zrelost
nasti:ivak sazrevanja u ciklusima
...,. ovulacija - kraj mejoze I
· - oplodjenje metafaza 11
... , ..
Slika 74- Aktivnost"qageneze
· Spermato·geneza ·.:.·regulacija
,· . ; . . .. . .
: Slika 76 - Endokrina regulacija
/
.• :: . _,!
.:/{

·-
Human a genetika- Repetitorijum
haploid nom strukturom, odlaze na suprotne polove celije. Kao telofaze 11 se dobijaju cetiri haploidne celije,
ili u slucaju mejoze oogeneze samo jedna jajna celija i dve do tri polocite. :. · .
celijski ciklus je precizno kontrolisan putem kontrolnih punktovana kojima se kontrolise prethodno odvijeni
proces i ukoliko postoji odredena greska ana se ispravlja, a ako ne moze da se ispravi celija ulazi u
. apoptozu (geneticki programirana celijska smrt). . . .
. ' ;
: · ·!
. 21 . . Gametogeneza
Gametogeneza je proces .· nastanka visoko diferenciranih polnih celija (gameta) iz nediferentovanih
germinativnih celija, zapocinje u fetalnom periodu, a intenzivno se r;tastavlja za vreme reproduktivnog
perioda jedinke .od puberteta do i (slika .71). Spermatogeneza je proces formiranja
muskih gameta (spermatozoida), a . oogeneza . proces tormiranja zenskih gameta Uajnih celija-ovuma).
Spermatogeneza se odvija u semenim kanalicima testisa, funkcionalnirri jedinicama testisa (slika 72). Oogeneza se
odvija u folikulima jajnika, funkcionalnim jedinicama jajnika (slika 73, 74 i 75). Muska i zenska gametogeneza se
sastoje od tri faze: faza razmnozavanja, faza rasta i faza sazrevanja. U fazi razmnozavanja dolazi do intenzivnih
mitotskih deoba primordijalnih germinativnih celija koje time postaju gonije. Gonije imaju 2n garnituru, kod
muskaraca to su spermatogonije, a kod zena oogonije i zajednicka karakteristika muskih i zenskih gonija je okrugao
oblik sa krupnim ovoidnim nukleusom. Faza rasta interfazi celijskog ciklusa, jer se u njoj vrsi replikacija
DNK molekula, tako da se hromozomska garnitura udvaja. U fazi rasta se spermatogonije i oogonije povecavaju i
prelaze morfoloski u primarne spermatocite· i primarne oocite. Faza rasta je znatno upecatljivija kod zenskih
gameta, zato sto se u njoj vrsi jos i previte!ogeneza i vitelogeneza. Vitelogeneza (stvaranje zumanceta) je proces
kojim se sintetisu materije bogate energijom, potrebne za rani embrionalni razvoj . Faza sazrevanja obuhvata
prolazak muskih i zenskih gameta kroz proces mejoze. Kod muskaraca nakon mejoze · I nastaju sekundarne
spermatocite (dve celije), a kod zena sekundarna oocita Oedna eelija). Oba tipa gameta imaju haploidnu garnituru.
Kod zena se uocava qa nakon mejoze I ne nastaju dve morfoloski iste celije.,vec se one znatno razlikuju u velicini.
Krupnija celija je sekundarna oocita, a sitnija je primarna polocita (polarno telo), koja ne ulazi u diferencijaciju
definitivnog zenskog gameta i ne ucestvuje u procesu oplodenja, aiL ima identican genetski sardzaj kao i oocita.
Nakon mejoze 11 nastaju kod muskaraca cetiri spermatide, a kod zena jedna ootida (koja je sposobna zaoplodenje)
i tri sekundarne polocite. Spermatide su loptastog oblika i .nuklelisa·i da bi se· diferencirale u spermatozoid potrebno ·
je da produ kroz fazu spermiogeneze. u kome se spermatide tr'ansformisu u spermatozoide, prolazeCi kroz
niz morfo"fizioloskih modifikacija, naziva ·se spermiogeoeza; U toku: ove, faze dolazi do smanjivanja volumena ··
nukleusa•i njegove kondenzacije; 'celija· pri cemlLse mitoh9ndrije,' centrozom i jedro nalaze na
jednom, a Goldzijev aparat na drugom pol.u celije .. Na racun Gold?ijevog aparata ilastace akrozom, koji se nalazi ·
na glavi spermatozoid a. U akrozbtnu .se enzimi kojr ce cummulus oophorus-a,
coronae radiatae, zonae pellucidae i plazrn-a; membrane oocite i heposrednb tmiogu'citi oplodenje. Na suprotnom polu
celije nalazi se centrozom i jedro, dok se. mitohondrije rialaze u vratu spermatozoida .. Spermatozoid ima i dugacak
bic koji je mikrotubularne grade, a energiju za njegovo pokretanje daju mitohondrije, koje se nalaze u vratu i
· sintetisu ATP. Spermatozoid definitivno sazreva! postaje pokretljiv,kada 11apusti pasemenik tj. ductus epididymidis.
· . Da bi se. spermiogeneza normalno odvijala';ljutr.itiVne niaterije Li :serrieoim kanalicima obezbeduju Sertolijeve celije,
dok grupa Lajdigovih celija vrsi sintezu androgena (inuskih polnih t16hnona) · (slika 76). I na spermatogenezu i na
oogenezu uticu brojni fizioloski faktori 'kao sto su hormon.i, doba; temperatura, pH i brojni
biohemijski faktori. ·. Takode treba. naglasiti ·su gaineti' osetljiVe ,celije preme1 · uticajima spoljasnje sredine (npr.
zracenje) i da njihovo ostecenje moze doves.tl do (neplodnosti) ili.razvijanja defektnog potomstva.
. . . . .. . ' .. : ; . . ·. ' :: ! ; . • ; : · .. ) . . ! . . • . :. . .• • • '
• . . J ., , . .· .
·. · : • , · I ; _ i : ;.
22 .. Oplodenje
Oplodenje (fertilizacija) je proces spajanja muskih i zenskih gameta, pri cemu se obrazuje
diploidni zigot. Oplodenje se kod sisara· ·odvija u ampularnom delu·jajovoda. Oplodenje se sastoji od nekoliko
etapa: kapacitacija, akrozomska ' reakcija spermatozoida u genitalnom traktu zene, aktivacija oocite,
penetracija spermatozoida kroz plazma . membra nu. oocite i . spajanje pronukleusa (jedarnog sadr:Zaja
spermatozoida i ·sekundarne oocite) . .Kod coveka proces ovulacije .. . (deo .menstrualnog ciklusa), tj, izbacivanje
seklindarne oocite iz tercijarnog · folikula jajnika, prethodi oplodenju (slike .J7: i 78). Da bi spermatozoid dosao do
jajne celije u Falopijevom kanalu (tuba :uterina),· neophodan je normalah motilitet (pokretljivost) (slika 79).
18
.. :.-.
.. Meristrualni ciklus
Menstrualni cik/us
f, :LH
..
J. dnn
·-
---·•:"'.

hipofiza
ovarijum
····--'-·-·--·
m·uladja

Slika 77- Tok menstrualnog ciklusa Slika 78 - Endokrina aktivnost u toku menstrualnog ciklusa
.·' ·
· ...
Oplodjenje kod sisara i _coveka
u jajovodu
- proksimalni deo Milerovog kanala
• neophodna kapacitacija sz.
cJ.? i;iLD -iD .
.... ·-:'-:::.··· ......

.... .. .... ..: ... ...
Slika 79 - Proces oplodenja
·-- .
·-···:
Oplodjenje i brazdanje zigota
.• r ' .

•,,-J- ""O :.I,_ .; .. <:-!"••
Slika 80 - Brazdanje zigota
. t.: .... ·;.··
:.• ... .: .. :·
. : ; -
-
. ·.
.

- Humana genetika - Repetitorijum
Spermatozoidi se u kontaktu sa polnim kanalima iene aktiviraju i time postaju mobilni, a celokupan proces koj i
obuhvata · navedene promene naziva se kapacitacija. Motilitet, koji ... je . posledica kineticke akcije repa
spermatozoid a, obezbeduju svojom energijom gusto· napakovane mitohondrije, · koje se nalaze u vratnom regionu
spermatozoida. Spermatozoidi se takode transportuju do mesta oplodenja uz pomoc cilija i ritmickih kontrakcija
· misica zida jajovoda i kontrakcijama uterusa. Normalan proces oplodenja vrsi jedan spermatozoid, ali da bi on
mogao da oplodi jajnu celiju, potrebno je oko 10.000 spermatozoida koji ce prokrciti put svojim enzimi11.1a do
i kroz omotace jajne celije. Akrozomska reakcija spermatozoida nastaje kada spermatozoid dobije signal da je
stupio u kontakt sa celijskom preprekom, pri eeinu se iz akrozoma oslobadaju enzimi spermolizin i hijaluronidaza,
kao i neki drugi enzimi koji olaksavaju penetrabilne sposobnosti spermatozoida. Spermatozoidi koji nisu akrozomalno
odreagovali nemaju mogucnost da se spoje sa plazma membranom jajne celije. Vrh plazma membrane
spermato?:oida se fuzionise sa plazma membranom jajne celije, pa zatim otpusta nuklearni sadrzaj koji ce formirati
muski pronukleus. U glavi spermatozoida nalazi se i centrozom koji ulazi u citoplazmu jajne celije i omogucice
stvaranje deobnog vretena tokom prve mitoticke deobe oplodene jajne celije ili zigota. U momentu kontakta jajne
celije i spermatozoida, nastaje aktivacija jajne celije, oocita 11 nastavlja mejozu 11 i zavrsava je. Za zavrsetak mejoze
11 neophodno je da dode do oplodenja jajne celije. Jajna celija tokom ulaska spermatozoida otpusta glikoproteinske
granule koje obezbeduju odvijanje kortikalne reakcije. Ova reakcija sprecava polispermiju (prodiranje vise
spermatozoid a u jajnu celiju). Od ienskog nukleusa stvara se zenski pronukleus .. Spajanjem muskog i zenskog
pronukleusa nastaje nukleus, a proces se naziva miksis. Ovaj dogadaj je pocetak ontogeneze buduce jedinke
koja traje do smrti iste. Nakon formiranja zigota nastupa njegovo brazdanje mitotickim deobama i postepeno razvice
novog organizma.
23. Determinacija i diferencijacija embrionalnih celija
Zigot koji nastane u procesu oplodenja, nakon kratkog vremenskog i_ntervala, ulazi u mitotsku deobu, odnosno
zapocinje brazdanje. Od zigota, jedne jedine celije', nastace, multicelijski .·organizam, sa oko 200 razlicitih
celijskih populacija kod coveka i oko sto biliona novih celija (slika 80). Zigot ima osobinu omnipotentnosti.
Prve dve celijske deobe su uglavnom determinisane sadriajem iz citoplazme oocite koja sadrzi iRNK prethodno
sintetisanu upravo · u ovu svrhu. Celijskim deobama. tokom ranog embrionalnog razvoja blastomere postaju
manje, postepeno pocinju da se menjaju, diferenciraju i·time .iz.omnipotentnih postaju'multipotentne celije.
To znaci da ce u jednom stupnju razvica blastomere ·diferencijacijom dati veliki broj razlicitih celija koje i dalje imaju
sposobnost diferencijacije (multipotentne celije); .. dok. ce kasnije davati ·sve manje i manje razlicitih celija kako
diferencijacija napreduje. Konacno nakon sto se embrionalne celije' svedu na jedan put diferencijacije one ce postati
unipotentne (npr. diferencirace se samo:u eritroeiteili neurone, itd.). Celija koja je diferencirana osposobljena je da
vrsi odredenu funkciju. Mehanizam: di{erencijacije embrionalnih celija ··se objasnjava regulacijom genske
ekspresije i regulacijom embriogeneze. S obzirom·da svaka covekova celija sadrii isti fond gena, to bi znacilo da
ce sve celije vrsiti istu ulogu i biti morfo-fizioloski istovetne. Medutim, razlika izmedu diferenciranih celija je ta sto
svaka vrsi biosintezu specificnih proteina koji celiji dajli funkcionalnu i morfolosku specificnost. Geni koji ce
biti neophodni za sintezu proteina odredene diferencirane celije-ce se konstitutivno (stalno) transkribovati, dok ce
oni kojLnisu specificni, za _tu .celiju biti utisani putem metilacije ili iranskripcionih faktora. T ako su kod central nog
. neuron a geni za alfa i beta globinske lance hemoglobina 100% metilisani, jer nervna celija ne sintetise hem_oglobin.
Vee je receno da u procesu diferencijacije veliku ulogu ima citoplazma jajne celije. Pre oplodenja citoplazma jajne
celije nije ni hemijski ni fizicki uniformna. Ona pokazuje brojne regiorie koji sadrie odredene supstance, inkluzije,
specifican raspored organela, kolicine RNK itd. Nakon oplodenja, nastupa brazdanje, pri cemu se celije nakon svake
sledece deobe smanjuju i na taj nacin kvalitativn·o razlicitu dtoplazmu zigota. Citoplazma je vazan faktor
koji determinise aktivnost jedra, celijsku polarizaciju i reakciju na signale iz spoljasnje sredine. Jedra
blastomera ce pokazivati razlicitu aktivnost gena, bas zbog razlicitog delovanja citoplazme, sto se uglavnom odnosi
na prve celijske deobe. . . .
Dakle celijski razvoj ili diferencijacija je determinisan sadrzajerri naslednog· materijala; biofaktorima u citoplazmi
oocite koji poticu od majke i sadejstva, (komul)ikaeije) izniedu blastomera (celija) kao i razlicitim drugim
signalima koji dolaze iz organizma koji se razvija i taste. Konacrio diferencirana celija maze se dediferencirati
malignom transformacijom. · · · ·
19
.. ::1'
. ·.)
.,

-:;.,.
'
•'
NUI\in:i.RICKE ABERACIJE
HROMOZOMA
• POLIPLOIDIJE
TRIPLOHHJE (3n) ·. npr. · SB,,XXX
TETRA
..,JOIDIJE (4n)
r- .. .;.·""'-:-r•lf, !'!':
• ANEUPLOIDIJE
TRIZOMIJE (2n + 1}
MONOZOMIJE . {2n -1) ;,
•.·
TETRAZOMIJE (2n + 2) 48, .:IGO..v'''"' ·
PENTAZOMIJE (2n + 3) 49,X}lli.Xi(
Slika 81 - Klasifikacija numerickih hromozomskih aberacija
Aberacije hromozoma su prisutne:
• 0.6°/o ;1 fi:O). novorodjencadi
e 60°/o ranih spolitanih pobacaja .
Cl 5.
0
/o kasrlih spontanih, pobacaja
e 4-5o/o mrtvorodjene:dece
. ... .'. - .
. .. . - . .. . ... ·,
Slika 82 - Prist.itnost hromozomskih aberacija
. ;.-...
'· ... ... '"'
. . , .
'· -?:-
./ .
..·
.
.. ·.

• • • .. le·
'. ...... : .
. t .
·.:
·· .. ..;,;,.


'-:·
Human a genetika- Repetitorijum
24. Etiologija numerickih hromozomskih aberacija
Numericke hromozomske aberacije (hromozomske mutacije) su poremecaji koji se odlikuju odstupanjem od
karakteristicnog broja hromozoma za vrstu (slika 81 ). Ove aberacije mogu da zahvate pojedinacne
hromozome, sto nazivamo anei.Jploidijorn kaO j CeO hrOniO?Omski set, StO Se oznacava kao poJipJoidija.
Normalan sadri:aj naslednog materijala naziva se euploidija. Poliploidije su aberacije kod kojih dolazi do
umnozavanja celog seta hromozoma. Tako se mogu dobiti triploidni (3n), tetraploidni {4n), a rede pentaploidni {5n)
organizmi. Kod coveka poliploidije nisu vijabilne (kompatibilne sa zivotom), dok se kod nekih vrsta biljaka javljaju
kao korisna odstupanja. Etiologija (uzrok) humanih poliploidija je raznovrsna, Ovaj tip mutacija maze nastati kao
posledica endoreduplikacije (replikacija DNK bez deobe) u gonijama, pri cemu se stvaraju diploidni ili triploidni
gameti. Jos jedan od nacina nastanaka je polispermija, pri cemu dva spermatozoida oplode jednu normalnu jajnu
celiju; pa take nastaje triploidija. Etiologija tetraploidija .se posebno naglasava, jer on a nastaje u postzigotnom
stadijumu, na taj nacin sto se DNK replikuje, ali se ne vrsi deoba (supresija deobe). Medutim i poliploidija se maze
uociti kao normalna pojava kod nekih populacija humanih celija (hepatociti, tkivo placente, osteoklast, itd.).
Druga grupa hromozomskih aberacija su aneuploidije. Pod pojmom aneuploidija se podrazumeva povecan ili
smanjen broj pojedinacnih hromozomskih parova. Naime, ukoliko dode do nerazdvajanja odredenog
hromozomskog para u anafazi mejoze (I ili 11) ili mitoze jedna od celija ce imati jedan hromozom u visku, a drug a u
manjku. Celija koja ima jedan hromozom u visku je trizomicna (2n+1) za dati hromozom, a aka se radi o gametu
(koji je dizomican n+1), on sa normalnim gametom obrazuje trizomican je
ostala uskracena za dati hromozom je monozomicna (2n-1) ukoliko se radi o somatskoj celiji, a ukoliko se radi o
- -
gametu, on je nulizomican (n-1), a nakori oplodenja zigot je monozomican (2n-1).
Nerazdvajanje je uzrokovano asinapsisom ili desinapsisom. Asinapsis je pojava da dva hromozoma ne
sinapsiraju u profazi prve mejoticke deobe, ne formirajuci hijazme. Desinapsis je pojava da se sinapticki kompleks
rasformira pre vremena, zbog prevremenog razdvajanja hijazmi. Kao posledica oba slucaja, razdvojen hromozomski
par u metafaznoj ekvatorijalnoj ravni daje univalente (pojedinacni hrbmozomi), pri cemu ce oba univalenta
segregacijom u anafazi biti privuceni na jedan pol celije.
Poremecaji u sastavu i funkciji deobnog vretena jedan su od najcescih uzroka aneuploidija.
Jos jedna od pojava koja je vezana uz pojavu aneuploidije je i mozaicizam (miksoploidija). To je pojava da
us led .postzigotnog nerazdvajanja .na rani m stupnjevima razvica, dode do aneuploidije u jednoj od blastomera. T ako
ce nakon odredenog vremena, sve one celije koje su nastale od abe'rantne .blastomere biti aneuploidne. Tako ce
jedinka postati mozaik za broj hromozoma, pri cemu ce.jedna Jinija celija, kojaje nastala od. normalne blastomere biti
normalna, dok ce on a linija koja je· od abercmlne.blastomere-u sebi nositi
Faktori koji dovode do navedenih gresaka u mehanizmima deobe, su p6deljeni na sredinske i geneticke. U
sredinske faktore spadaju razne vrste ]onizujucih _zracenja, toksicne i ktiniulativne (nagomilavajuce) supstance,
infekcije virusima, autoimune bolesti; kao - i $tarost - Prema novim istrazivanjima
ustanovljeno je da je starost majke, nesto manje oca, vrlo bitna za dobijanje zdravog potomstva. ·
Geneticki faktori se odnose na pojavu da u porodici postoje zajednicke pojave vezane za proces nastanka
aneuploidija: Tako je uocena je predispozicija za vremenski neadekvatnu podelu centromera (anafazno zaostajanje)
ili greske u stvaranju deobnog vretena. Aberantni hromozomisi.J najcesci uzrokspontanih pobacaja (slika 82) .
. ;.... ' . . . - . ' .· . . .
25. Fenotipska ekspresija -numerickih.aberacija
Kod coveka postoje brojne numericke aberacije autozoma, pri cemu .su najcesce trizomije. Monozomije Gedan
hromozom u paru nedostaje) autozoma nisu vijabilne kod coveka, izuzev monozomije X hromozoma.
Najcesce numericke aberacije autozoma su trizomija hromozoma 13, 18 i 21 . Sve tri trizomije su rezultat
nerazdvajanja hromozomskog para u toku anafaze celijske deobe. ·
Trizomija hromozoma 13, (47,XY+13), drugacije se Patau sindrom. Odlikuje se mikroftalmijom, multiplim
anomalija, polidaktilijom, rascepom usne j .nepca, srcanim malformacijama itd. · Ucestalost ovog sindroma u populaciji
je 1/12.000 novorodene dece, pri cemu se sa staroscu majke statistika menja u korist povecanja ucestalosti . Oko
50% obolelih umre u prvih mesec dana postnatalnog zivota, a samo 10% dozivi prvu godinu.
Trizomija hromozoma 18, (47,XX+18}, se naziva i Edvardsov sindrom. Fenotip se odlikuje malom telesnom
tezinom, multipnim anomalijama, srcanim ma-nama kao i malformacijom :bubrega itd. Ucestalost u populaciji je
- . .
20
-


·: ·
'
,,.. .'
. ..-


..
Tipovi strukturnih aberacija
INTRA
hromozomske
- delecije
- duplikacije
- inverzije
• INTER
hromozomske
- translokacije
- duplikacije
. . . . ... ·:
·: BALANSIRANE iA.i:;
: · ..:;· ! .: . ;!·:;·
:.: _ · .:·:_:
'· .· . ; :,:,:
... . . "
:... ::-
• 'NEBALANSIRANE'
··•, .
Slika 83 - Podela strukturnih aberacija hromozoma
De/ecije- parcijalne monozomije
terminnlne intersticijnlnc
Slika 85 - Nastanak i podela delecija
Strukturne aberacije - uzroci
Uzrok:
- PREKID na hromozomu/hromozomima
hromozomski
Slika 84- EtioJogija strukturnih aberacija hromozoma
,, .. '
,-.·
Prstenasti- ring hrompzom
-
0
'
'
• . riestabilan ii deobi celije
"ring sindrom"
ii \ ...: u tu ·
;: ,;· . ,. .
Slika 86- Ring-hromoz6tn
Duplikacije parcijarne trizomije
.

/ :·

Slika 87 - Duplikacije ·

• •
CIIIQIIII:IIU;t!"ca
·

Human a genetika - Repetitorijum
1/6.000 novorodencadi , ucestalost se povecava sa staroscu majke. Oko 30% obolelih umire u toku prvih mesec
dana, a 10% dozivi prvu godinu postnatalnog zivota. : . . . ·. ;. . '
Trizomija hromozama 21,(47,XY+21) ili Daunov sindrom (sindrom mongolbidne idiotije), je najcesca humana
autozomalna aneuploidija. Ujedno . je i najbolje ispitana od svih ostalih aberacija, iz razloga sto osobe sa ovim .
sindromom imaju duzi zivotni vek (oko 30-40 godina) u odnosu na obolele od prethodno navedenih sindroma.
Fenotipski se ogleda u mentalnoj retardaciji, pri . cemu IQ varira od 25-50, hipotoniji, mongoloidnim ocima,
neartikulisanom govoru, srcanim manama (od kojih najcesce umiru),· vecom sklonoscu ka leukemiji i "majmunskom
brazdom" (dermatogliD. koja se uocava da ide neprekidno duz dlanske strane drugog, treceg, cetvrtog i petog prsta
leve ruke .. Ucestalost u populaciji je 1/700, a povecava se znatno sa staroscu majke. Najveci broj (95%) obolelih ad
Daunovog sindroma imaju prostu trizomiju 21, pri cemu do·greske najcesce dolazi u mejozi majke. Postoje i
slucajevi mazaicizma koji su zastupljeni sa oko 1-2% obolelih, · dok su oko 5% obolelih osoba nosioci
translokacionog oblika mongoloidne idiotije. Treba napomenuti da osobe koje imaju Daunov sindrom uzrokovan
translokacionom trizomijom ili mozaicizmom imaju znatno blazu varijantu prethodno opisanog fenotipa.
Ked coveka su ustanovljene jos i trizomije 3, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 16, 19, 20 i 22, ali su one prava retkost u populaciji
take da se njihovom proucavanju ne pridaje veCi znacaj od osvrta na pojedine slucajeve.
26. Nebalansirane strukturne hromozomske aberacije .
Aberacije, pri kojima dolazi do promene uobicajene grade (duzine, rasporeda genskih lokusa) hromozoma
nazivaju se striikturne ·(aberantni ' hromozom -rrorma!:a:
prolazi naredne deobe) i nestabilne (aberantni hromozom podleze novim prekidima u narednim deobama).
Medutim, znacajnija je podela na balansirane i nebalansirane hromozomske aberacije. Balansirane aberacije
su one kod kojih ne dolazi do gubitka ili povecanja broja gena zahvacenih ·aberacijom.' Nebalansirane aberacije se
odlikuju gubitkom ili povecanjem fond9 genetickog materijala. U · nebalansirane i strukturne -aberacije spadaju
delecije, iing-hromozom, duplikacije i izohromozom. Ove aberacijesu uvek stetne za nosioca.
Delecije (del) su nebalansirane strukturne aberacije u toku kojih .dolazi .do prekida na hromozomu i gubitka
odredenog segmenta (slika 85). Deo koji se izgubi ne sadf'Zi centromeru, ' ne maze da se veze .za niti deobnog
vretena, sto ·znacL njegov gubitak u toku deobe; Postoje dva tip a delecija, ·prema . tome gde nastaju, Prvi . tip su ·•
terminalne koje podrazumevaju prekid- n? jednom · mestu ;i gubitak del a jednog od kraka, Drugi tip su .•
intersticijalne delecije; . koje nastaju dvostrukim.prekidima jednog .od kraka hromozoma. lntersticijalne delecije
uslovljavaju -gubitak. sredisnjeg, del a nekog kraka;:. pa •nakon. Sto • se ,deletira ·sredisnji region, spajaju se mesta. na ..
kojima su se dogodili ·prekidi: Delecije· f)astaju kao.rezultat nejednakog ili aka je jedan od roditelja
nosilac balansirane strukturne aberacijEL Delecije aiJtozoma su uvek stetne za nosioca i letalne su u heterozigotnom
stanju, jer se stetni · recesivni aiel n.a bomologor:n · hromozomu ispoljava: u fenotipu. Ova pojava se naziva
pseudodominacija. Najpoznatiji delecioni sindrom je Cru du chat (maciji plac) sindrom koji nastaje delecijom
.. (5.p:-.) .. f.enotip,je k'!rakteristican .. DO tome sto lica nosioca podseca na
maciji lik, karakterislican plac koji podseca na maukanje i ponekad rnentalna retardacija. · ·
Ring-hromozom (r) nastaje kada dode do deletiranja oba telomerna regiona na hromozomu (slika 86). S obzirom da
su telomernLregioni zaduzeni. za .ocuvarije.linearnbg integriteta·hrcimozorna, njihovim gubitkom krajevi aberantnog
hromozoma postaju lepljivi sa teznjorii da konjugiraju. · Oni se spajaju .i grade prstenastu strukturu nazvanu
ring-hromozom. Nastanak ring hromozoma uoeen je svim ·hromozornima. coveka .. Sto je ring-hromozom veci
( deletirani segment · je manji) ,. to. su .stetne posledice · manje. ·· Najcesce· : .ucicen •: poremecaj vezan-:za ,postojanje.
· ring-hromozoma je I aka mentalna retardacija .i mC)nja telesna .visina. Ukoliko .dode ·do :riormalne replikacije
ring-hromozoma nakon · deobe obe cerke-. celije iniaqe ideritican ririg-hromozom>Medutim,<ukoliko dode dorazmene.· ·
sestrinskih hromatida ring-hromozoma; onda' dolazi :do nerazdvajanja·, stO ce .u buducim generacijama dovesti do -
nastanka novih prekida na ring-hromozomu. · ·
Duplikacije (dup) su aberacije u toku kojih dolazi do udvajanja odredenog segmenta hromozoma (slika 87).
Udvajanje maze nastati nejednakim krosing-overom; insercijom segmenta jednog homologog hromozoma u d·rugi ili ·
ukoliko je jedan od roditelja nosilac balansirarie.strtikturne aberacije. Da bi doslo do insercije (ins), neophodna su tri
prekida na homologim Ova. prekida isecaju jednog homologog · hromozoma, a treci
obezbeduje ugradivanje tog segmenta u drugi homologi hromcizom. U slucajevima insercije jedan od homologih
hromozoma dozivljava deleciju, a drugi duplikaciju. Nepravilan krosing-over podrazumeva da se homologi
hromozomi asimetricno sparuju. Kod coveka usled nepravilnog krosing-overa izmedu segmenata za
21
J
· ····.'·,
,..
· lzohromozoin
.P
···...... q
: ......•
q
q
Slika 88 - Nastanak izohromozoma
· Inverzije: pericentricile
paracentricne.
• nosilac ima NORMALAN FENOTIP
11
H
Slika 89 - Nastanak i podela inverzija ·
. ,.
translokacije
r10i-in:iini
hromozomi

'
; '
homozigotna
translokacija




Slika 90 - Recipmcne translokacije
- ..... .. .
....
; . .;
Human a genetika - Repetitorijum
hemoglobina dolazi do nastanka defektnih oblika hemoglobina Lepore i Kenya. Hemoglobin Lepore i Kenya uzrokuju
nastanak jake anemije. Ouplikacije su fenotipski manje stetne od delecija, a takode su znacajne u evoluciji , jer
obezbeduju dodatni geneticki materijal koji je sposoban za nastanak novih funkcija, tj. divergencije gena.
lzohromozomi (i) su specificni hromozomi koji imaju duplikaciju jednog i deleciju drugog kraka (slika 88). Nastaju
nepravilnom (poprecnom) podelom centromere i u prvom stupnju su telocentricni hromozomi. Oni brzo menjaju
. prostornu konfiguraciju i nakon replikacije postaju izohromozomi koji su metacentricni jer su nastali od dva ista kraka.
lzohromozomi nastaju u anafazi 11 mejoticke deobe poprecnim .(umesto uzduznim) deljenjem centromere.
lzohromozoml mogu biti i dicentricni, a nastaju nakon prekida i preraspodele dva nehomologa hromozoma ili dva ·
homologa·hromozoma. Ovi hromozomi imaju dve centromere, najcesce nastaju u G2 fazi celijskog ciklusa.
27. lnverzije
Ukoliko dode .do promene normalnog rasporeda gena u okviru hromozoma onda se takva aberacija naziva
inverzija (inv) (slika 89). lnverzije su balansirane aberacije, zato sto u toku njihovog nastanka ne dolazi do gubljenja
ili udvajanja segmenata genetickog materijala, vec samo do njihove preraspodele duz hromozoma. Postoje dva tipa
inverzija. Paracentricne inverzije su one koje ne dovode do promene pozicije centromere. Nakon sto se naprave
dva prekida, segment ogranicen prekidom se rotira za 180°. i ponovo se inkorporira u hromozom, prH:emu remeti
normalanredosled genskih lokusa. U tok!J mejoze homologi hromozomi ne mogu da sinapsiraju praviln<;>, pa grade
inverzionu petlju. Nakon krosing-overa nastaje dicentrican hromozom i acentrican (bez centromere) fragment
ne .maze . .da .k.onjugir.a .. sa .oitima.deo.bn.qg _vretena .. U .anafazi .l..dolazi.do pri
cemu dicentrik daje dva hromozoma, od kojih svaki ima jednu aberantnu hromatidu sa delecijom. Nakon mejoze 11
nastace jedan nqrmalan garnet, jedan balansiran sa inverzijom i dva nebalansirana aberantna gameta sa delecijom.
lnverzije mogu biti i pericentricne ukoliko dolazi. do promene centromere u okviru hromozoma. Jedan
prekid je na p, a drugi na q kraku, pri. centromerq nalpzi izmedu prekida. Segment ogranicen prekidima
rotira za 180°i menja raspored genskih Jokusa i centromere. U toku zigotena dolazi do sinapsiranja dva homologa :
para. hornologi par je norrnalan, a ·drugi je nosilac pericentricne inverzije, pa rnorajli na specifican nacin da .
sinapsiraju gradeci inverzionu petlju. Nakon mejoze 11 nastaju cetiri gameta, od kojih je jedan norrnalan, jedan
balansiran·sa inverzijom i dva nebalansirana pri cernu svaki od njih irna deleciju i duplikaciju odredenog segmenta.
lnvei"Zije se nasleduju ·PO mendelskim pravilima; ·dok'je odnos fenotipski normalnih potomaka i potomoka
nosilaca inverzije 1:1. Uocena je pojava · da se: pericentricne inverzije cesto javljaju zajedno sa nekirn
aneuploidijama, . narocito sa. trizomijom 21 i trizornije polnih hromozoma. lnverzije mogu da deluju u pravcu
srnanjivanja fertiliteta. · ·
28. Reciprocne transloka9_ije · : : ·: · . ·.: . :
_su posebna grupa strukturnih u dolazi. dQ ..
materijala jednog hrornozoma u drugi. Reciprocne translokacije nastaju.kada dolazi do obostranog transfera
genetickog materijala izmedu dva hromozo.ma (sli_ka 90). ba!ansirane translokacije, jer je fond genetickog
materijala konstantan, ali u toku dolazi do stvaranja aberantnih hromozoma, zbog specificn0g ponasanja
hromozoma sa reciprocnim translokacijarna. U toku profaze I dolazi do sinapsiranja oba para hromozoma izmedu
kojih se desila translokacija i formiraju kvadrivalent (krstasta struktura). Kvadrivalent se u anafazi I maze razdvojiti
na tri nacina: 2:2 (dva hrornozoma odlaze u svaku celiju), 3:1 (u jedn!J celiju odlazi sarno jedan hromozom) ili 4:0
Gedna celija nece .irnati 2 hromozoma). J<od su .uoceni 2:2 i tipovi segregacije kvadrivalenata. Ukoliko
kvadrivalent podlegne 2:2 segregaciji postoje .trj . nacina . segregacije: alternativna, susedna-1 i susedna-2
segregacija. Ukoliko se kvadrivalent razdvoji alternativnom · segregacijom jedan garnet ce sadrZati normalne
hrornozorne, dok ce drugi garnet biti balansirim, jer ce . oba hrornozoma biti translocirana. Ukoliko se dogodi
susedna-1 segregacija oba gameta ce biti nebalansirana, jer ce u svakom od njih jedan hrornozom biti normalan, a
drugi biti deletiran. Kao posledica .dobijaju se nebalans.irani garneti, pri cemu ce svaki od njih
kao i kod susedne-1 segregacije, nositi normalan i jedan h.romozom sa delecijom usled translokacije.
Balansirane reciprocne translokacije su . uoeene kod infertilnih m!.!skaraca koji imaju azospermiju (odsustvo
spermatozoida) ili oligoastenospermiju (smanjen motilitet i broj sperrnatozoida), dok kod zena izazivaju infertilitet
ukoliko su autozoma i X hromozoma.
22
.'
.-
:
.. :' · ..to :·:·
Akrocentricni hramozomi (13, 14,15,21 ,22)
• · · : · .·
fenotip.
Centromwric
fus,ion
Normal
chromosome


Slika91.- Svojstva Robertsonovih
. . : . ·,i ; . . :· . ..._ ; . . . : . . . ; . . . : . -
_m,_q_nogenskih bolesti
r-: fi b"r"Oii::- ·· -::---· ·--,------------------ -·-----· --·--·i
I· Hemoglobinopatije
I· Fenilketonurija - . l
! • Hemohromatoza
1
' .. ·

distrofija .
pma na mJsJcna a ro IJa .
1 • Bolesti ekspanzije· trinukiEio.tida:
i -Hahtigtoriova hdrea
1
1 - ataksija ·
- Spinocerebelarna ataksija
I - X: .. .. ·.- .- .. . , 1
l_ _ __I
Stika 92- m·oriogenske bolesti kod coveka
. : . . . . ;·
. ._ · ...
. . . .
... . . .
- ..
o• • • • I • ' •. •
.,. , ..
•• • j
. . . .
. ., __ . .
. . ... .'.··.--,;
.f;.
: - ··•
.
Humana genetika - Repetitorijum
29. Robertsonove translokacije : .
Robertsonove translokacije (centricke fuzije) nastaju kada se translokacija vrsi izmedu dva akrocentricna
hromozoma. Ukoliko se translokacija vrsi izmedu dva homologa akro'centricna hromozoma onda se oznacava kao
homologa Robertsonova translokacija, dok aka se _vrsi izmedu dva heterologa akrocentricna hromozoma, onda se
radi o heterologoj Robertsonovoj translokaciji (slika 91). Robertsonove· translokacije nastaju tako sto se na
jednom akrocentriku prekid vr5i ispod centromere, ana drugom iznad, a zatim se spajaju prekinuti segmenti i nastaje
metacentrican (homologa R. translokacija) ili submetacentrican (heterologa R. translokacija) hromozom. Nastali
hromozom ima jednu centromeru, a centromera drugog hromozoma, ·kaja na sebi nasi dva para kratkih p kraka se
gubi u .toku deobe {minutni hromozom), Osoba koja je nosilac Robertsonove translokacije ima 45 hromozoma
i normalan fenotip, jer se radi o balansiranoj aberaciji i pored toga sto je izgubljen nasledni rnaterijal na p
.kracima. To se objasnjava take sto se u regionima p kraka akrocentricnih hromozoma nalaze geni za rRNK, pa
ukoliko se izgube sa dva hromozoma ani i dalje postoje na ostalim akrocentricima. Problemi sa ovom aberacijom
nastaju u profazi mejoze zbog nemogucnosti pravilnog sinapsiranja, pa se formira struktura pod imenom trivalent. · ·
On se sastoji od dva normalna hromozoma i treceg koji je translokacioni hibrid prva dva, dok se cetvrti minutni
hromozom izgubio. Kod homologih Robertsonovih translokacija nastaje jedan metacentrican hromozom.
Najveca incidenca pri nastanku ovog tipa translokacija uocena je kod 21 para hromozoma. U toku anafaze I ne
dolazi do razdvajanja, jer ovi hromozomi sada cine jedan. Nakon mejoze 11 jedan od gameta bice nulizomican, a
drugi dizomican za hromozom 21. Nulizomican garnet ce nakon oplodenja sa normalnim gametom, biti
monozomican za·21 sto dovodi do smrti plod(!. Garnet koji sadrii dizomican 21 ce nakon oplodenja sa normalnim
gametom.dati trizomican zigot za 21 hrom'ozom, sto ce kod ljudi nosilaca homologe Robertsonove translokacije
za 21(21q:21q) uvek usloviti nastanak potomstva sa translokacionim Daunovim sindromom. Najcesca incidenca
nastanka heterologih Robertsonovih kod kombinacija 13q:21q i 14q:21q. Kod nosioca
heterologe R. translokacije 14q:21q u zig.otenu profaze I formirace se trivalent koji ce se sastojati od hromozoma 14,
21 i 14q:21q. Postoje tri nacina segregatije trivalerita (6 razlicitih tipova·garneta), a to su alternativna, susedna-1 i
susedna-2 segregacija. U altemativnoj segregaciji nastaju dva gameta od kojih je jedan normalan (14,21), a drugi
nosilac balansirane Robertsonove translokacije (14q:21q). Oplodenjem normalnog gameta nastaje normalno
potomstvo, · dok ce oplodenjem balansiranog gameta nastati balansirana Robertsonova translokacija. Prilikom
susedne-1 segregacije. oba gameta bice nosioci nebalansirane aberacije. Jedan ce imati hromozom 14, a biti
nulizomican za 21' . pa ce nakon oplodenja normi:llnim g·ametom. doci do le tal ne aberacije usled monozomije 21
hromozoma. Drugi""ce imati hromozome 21 i 14q:21q, pa ce njegovim oplodenjem· normalnim gametom nastati
translokacioni Daunov . sindrom, · zbog .. trizomije·· 21 . U toku. · segregacije . nastaju •. nebalansirani gameti.
Jedan od njih sadriace hromozome ·14q:21q i)4, pa ce njihovitn oplqdjenjem nastati translokaciona trizomija 14 i
doci ce do letalnog ishoda. Drugi ce blti :mol')ozorriicar:i za 21 ·hromcizoni, a nulizomican' za 14, pa ce njegovim
oplodenjem nastati plod koji ce uginuti zbdg iiionozoniije hromozo'nia 14. Ucestalost reciprocnih i Robertsonovih
translokacija je 1 :500 novorodjencadi, dok je kod . spontariih pobacaja, razvoja multiplih anomalija i mrtvorodencadi
uoceno da je ucestalost 2,2-6,2%. · · · ·
30. Monogenske bolesti .
.;-· .
Monogenske bolesti (single gene disorders) se nasleduju preko jednog gena. Ove bolesti su jako retke i javljaju
se sa ucestaloscu ad 1-2% u populaciji .(slika 9.2). Najpoznatije monogenske bolesti su Hantingtonova horeja,
miotonicna distrofija, fibroza, Duchenne-ova misicna distrofija, itd. :. . ·
Hantingtonova bolest (horeja) je monogenska bolest k6ja se nasleduje autozomalno-doininantno. Utvrdeno je da
ukoliko se na genu koji se nalazi na kratkom kraku 4 hromozoma (4p16.3), nade neuobicajeno veliki broj CAG
ponovaka, onda dolazi do sinteze proteina hantingtina koji je naden u celijama centralnog nervnog sistema. Klinicka
slika_je sledeca: postepeno pogorsavanje kretanja, propada[lje intelektualne funkcije, demencija, grcevi lica i udova,
ukrstanje nogu, paranoja i generalno propadanje centralnog nervnog sistema. Bolest se ispoljava tek oko 35-40
godine zivota, dok je u 5% slucajeva ovog· oboljenja uocena pojava bolesti oko 25 godine duv.enilna Hantingtonova
. horeja). Nakon pojave obolele osobe iive 10-15 godina. . . . .
. Miot9nicna distrofija je autozomalno-dominantna monogenska bolest. · Njena ucestalost u populaciji je 1 :8000 i
cesto se javlja sa Hantingtonovom horejom., Gen. za miotonicnu distrofiju se nalazi na hromozomu 19. Ovaj gen
kodira enzim protein-kinazu i ukoliko se na 3' kraju kodirajuce sekvence ovog gena nade veliki broj CTG sekvenci,
23
...
;
, .. ·"
NORMALNO
··-.:
- - · - · • =
: . i ·_. . ; : . ' .
....
DELECI.JA
-.
lie- Phe _".;- my- V:al
. , .. -·
T ATC ATC TTT GGT GTT ..
T ATC AT· -- T GGT GTT ..
lie - Be- - -- - Gly- VaJ
Slika 93 :. Nastanak.cisticne fibroze
... :.
.. t
a
..a
0
"' 0
0'
L
..a
....,..,..
. . .
--, _.·
· ..
. .
. . Slika 95 .' Distribucija'.razlicitih tele'snih visi.oa 'J
.
-···.
. F: , . '
:_.·i •
,: - . 1
i ·
·.·
. ·· ·!.' ...
... \ _ __ ;
. :.
I.
·,· '
<:
Slika 94 - Disenova misicna distrofija
](1)
IQ
. ... · \
... .
. ...,
·;.·. __
.

.. :
.. .


>;<<:
-t-:•.-...
.. . _·:..·... ...
..... ·
. . .
Sliki96 Disfriblicija tazlicitlh koeficijenata inteligencije u populaci.
! ·.
f

· .;. ·:
Hum ana genetika - Repetitorijum
dolazi do patogeneze. Klinicka slika: postepeno razvijanje slabosti u misicima, miotonija (stanje u toku koga se misic
sporije relaksira nego uobicajeno), tresenje ruku, katarakta, poremecaji u sprovodnom sistemu srca, poremecenom
crevnom peristaltikom i atrofijom testisa. ,
Cisticna fibroza je autozomalno-recesivna monogenska boles! (slika 93) .. U preko 70% slucajeva cisticna fibroza
nastaje tackastom (point) mutacijom gena koji se nalazi na kratkom kraku hromozoma 7 (7p31). Ovaj gen kodira
integralni transmembranski protein koji je jonski kanal za jone hlora: Mutacija (delecija) se najcesce desava u regionu
.llF508, pri cemu deletira sekvenca koja ce kodirati fenilalanin. CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator) protein ima ulogu da vrsi skladan transport jona hlora kroz membrariu. Kada je· ovaj protein m uti ran on ne
postoji kao membranski protein, vec ostaje u cistemi EPR-a. Joni hlora se nagomilavaju u ekstracelularnom
matriksu i u epitelnim · sredinama uslovljavaju gust mukus (sekret). Klinicka slika: hronicna boles! pluca,
bronhitis, gust sekret u alveolama, hronicne infekCije respiratornog trakta, slabost srca (cor pulmonale), polipi,
diabetes mellitus, hronicni pankreatitis, bronhiektazije i sterilitet kod muskaraca. Ucestalost bolesti je 1 :2500-3000 u
populaciji, dok je najcesca u indoevropskoj rasi.
Duchenne-ova misicna distrofija (DMD) je X-vezana recesivna monogenska bolest. Boles! nastaje kada dode do
delecija odredenih kodona na genu za distrofin, koji je ujedno i najveci humani gen (2,5Mbp) i lociran je na X
hromozomu (Xp21) (slika 94). Uloga distrofina je da povezuje aktinske i lamininske filamente u misicnoj celiji i
njegovim gubitkom dolazi do distrofije (smanjene . ishrane misica). Klinicka slika: postepeno razvijanje misicne
slabosti, usporeni i otezani pokreti ustajanja;lumbalnapogrbljenost Boles! se javlja izmedu trece i pete godine zivota
. i zavrsava se letalnim ishodom oko 18. godine usled kardio-respiratornog zastoja. Varijanta misicne distrofije je i
Bekerova misicna distrofija (BMD), kqjq je, vrlo slicna Disenovoj miodistrofiji, ali napreduje u znatno blazem obliku i
zivotnivekobolelihjeduzi. ':··•!•;•• ·'> ': : . , .. ; .· ': · . .
Hemofilija se prenosi X-vezano recesivno i fenotipski se odlikuje nemogucnoscu zgrusavanja krvi. Javlja se sa
ucestaloscu u populaciji od 1 :5000. Postoje dva tipa hemofilije (A i Hemofilija ·A je najcesci oblik ovog oboljenja i ·
nastaje usled nedostatka faktora koagulaeije VIII, koji zajedno 'za faktorom: koagulacije IX omogucava normalno
zgrusavanje krvi. Kod hemofilije tipa B dolazi do mutacija na gehu za· faktor koagulacije IX, a njena ucestalost u
populaciji je znatno manja 1:40000. Klinicka slika: konstantno·-lako krvarenje u zglobovima i misicima, artropatija,
multipli otoci usled krvarenja, a ukoliko dode do vece povrede osoba umire us led masivnog krvarenja.
31. Multifaktorsko nasledivanje ... ·.
Multifaktorsko ' nasledivanje·. je .•• tip nasledivarija;-- u . kome vise gena UZ uticaj spoljasnje sredine . vrsi
determinaCiju neke· osobine. :Ovo ·znacr da je· .delimicna kontrola ekspresijer.gena koji determinisu·:neku·. osobinu;
uslovljena od strane Cinilaca·spoljasnje :sredine. ·nasleduju· kvantitativne osobine kao sto su visina,·
tei.ina, obim ekstremiteta; koeficijent inteJigencije itd. (slike 95 I 96). Medutim pored uobicajenih oblika, postoje i
bolesti koje se multifaktorski nasleduju (slika Ove bolesti lmaju najvecu.ucestalost od svih bolesti i cine preko
60% svih bolesti. Takve bolesti su arterijska hipertenzija, rak, tireotoksikoza, hiperholesterolemija,
secerna bolest, rascep usne, . alkoholizam, . shlzofrenija, autizam, Alchajmerova boles!, depresije itd. Kod
multifaktorskih bolesti uoeena je osobina agregacije. To znaci da se geni koji odreduju oboljenja nagomilavaju
(agregiraju) u porodici, pa ce rizik ·ia r?danje. sa predispozicijom za multifaktorski poremecaj biti veci
ukoliko je veci broj clan ova porodice nosilac nekog· od pomenutih oboljenja: Multifaktorsko nasledivanje je tesko
pratiti, zbog nepravilnosti u prenosenju (odstupaju od mendelskihzakona) i zbog brojnih uticaja spoljasnje
sredine koji nisu jos dovoljno prouceni. · · · · · · · . . . . .
32. Prevencija naslednih bolesti
Prevencija naslednih bolesti podrazumeva postavljanje pravilne dija'gnoze, procenu .prognoze i nacina
lecenja bolesti i utvrdivanja rizika ponovnog javljanja bolesti u · porodici. Ukoliko se zeli proceniti rizik za
dobijanje bolesnog potomstva usled · autozomne ili X-vezane dominantne ili recesivne bolesti, onda se to lako
izracunava na· osnovu zakona mendelske genetike. Medutim, kada se radi o proceni rizika za nasledivanje
multifaktorskih poremecaja, ondase zbog primene mendelskih zakona koristi empirijski rizik, koji se
ustanovljava na osnovu posmatranja u.cestalosti Qolesti kod. ostalih :srodnika. Ukoliko dode do inbreading-a
(ukrstanja u srodstvu), onda se kombinacijom odredenih istih · gena (zbog zajednickog porekla), vrsi ·
nagoinilavanje stetnih recesivnih h.omozigota. Veliki kqrak na planu ran.og. naslednih bolesti omogucila
24
. ..
....
1. Rizik od ponavljanja predstavlja prosecni rizik ili empirijski
rizik koji ce biti razlicit u razliCitim porodicama
2. Rizik se povecava ukoliko postoji vise obolelih clanova porodice
3. Rizik se povecava ukoliko je tdi oblik malformacije ili bolesti
4. Rizik se povecava ukoliko je ucestalost bolesti
veci u populaciji ..
5. Rizik se povecava ukoliko je koji
je redje aficiran posmatrano u opstoj populaciji
Slika 97 - Osnovni pojmovi o multifaktorskim bolestima
.lnaktivacija X
- & .:·.·

- Russell & Ohno.(1959.)
.. ·. to je X hroinozom
. . . . ·- ... . . ..
·- Mary Layon ,
.. .:...,.
. • (!..._
...
.
• • •
-..:; .
Slika 98 - X hromozoma


·::L":·







Humana genetika- Repetitorijum
je prenatalna dijagnostika. Metodom amniocenteze (uzimanje plodove vode) koja se vrsi u 16-oj nedelji
trudnoce, moguce je utvrditi da li plod nosi neku hromozomsku aberaciju ili gensku mutaciju, kao i pol
ploda. Utvrdivanje pola ima veliki znacaj kod X-vezanih recesivnih oboljenja, pri cemu je rizik 100% za dobijanje
bolesnog muskog potomstva, pa se tako moze utvrditi da li plod boluje od neke od ovih bolesti i ako je potrebno
savetovati blagovremen abortus. Metodom uzorkovanja horionskih resica se mogu utvrditi hromozomopatije,
vec u prvom trimestru trudnoce, pa zato ima odredenu prednost nad amniocentezom. Ove metode mogu
posluziti u otkrivanju 70-ak genetski uslovljenih poremecaja (poremecaji nervne cevi, anencefalija, spina bifida,
fenilketonurija, hemofilija i dr.). Da bi se mogla dokazati odredena genska mutacija (tackasta mutacija, insercija ili
delecija) .koristi se .tehnika Southern blot, . DNK. kloniranje i formiranje oligonukleotidnih proba. lndikacije za
primenu prenatalne··dijagnostike su sledece: majka starija od 35 godina (veta sans a za radanje dece za trizomijama
.. ·: .. ·. :. autozoma); poremeeaji.vezani za· X-hromozom u porodici, porodicne hemoglobinopatije, enzimopatije, hemofilija A,
. poremecaji razvoja .nervne 'cevi,. fragilniX-hromozom, jedan od roditelja nosilac balansirane strukturne aberacije i
ukoliko je prethodno deterodeno·sa odredenom·hromozomskom anomalijom. ·
33 .. Aberacije·polnihhromozoma.·: ·· ··· ··
I kod muskaraca i kod zena uocene su strukturne i numericke aberacije gonozoma·(X iY hromozoma), koje ··
mogu znatno ili neznatno da uticu na fenotip nosioca. Najvaznije i najcesce aberacije polnih hromozoma su:
Tarrierov'sindrom, Klinefelterov sindroni; politbmije X u zenskom polu i polizomija·Y,hr-omozemc:. Tarnerm•
sindrom ima kariotip 45, XO javlja se kod osob·a zenskog pola (u nekim slucajevima i kod muskaraca) (1 :2500) i
predstavlja jedinu vijabilnu monozomiju kod . coveka. · Sindrom nastaje uslecl nerazdvajanja hromozoma u
spermatogenezi. (75%), a.isto tako moze nastati •proksimalnom delecijom Xq11, delecijom Xq21 , a i terminalnom
delecijom Xp. Klinicka slika je · sledeca: nizak· rast (nanizam--+1 00-125cm), amenoreja (odsustvo menstruacije),
sterilitet, naboran vrat, nerazvijene sekundarne polne karakteristike, nizak rast kose na vratu, stitaste grudi
sa siroko razmaknutim · bradavicama, pigmentni . nevusi ·.· (mladezi), .hipoplazija (nerazvijenost) noktiju,
anomalije srca itd. Kod zena sa Tarnerovim sindromom ne postoji mentalna retardacija, a duzina zivota je
normalna: Jarnerov sindrom moze imati ·i svoje·mozaicne forme, koje odreduju kolikim ce intenzitetom biti izrazen
fenotip obolele zene: (maze postojati ·menstruacija i· normalna razvijenost mlecnih zlezda) . '
.,".< ... . '- muskarac.':ima::kariot!p.:.47;': A8, ':XXXY >ili 49, ;xxx:x.y, onda govorimo o
,<;:u . .J\Iinefelterovom:.sindromu.{poiizomija.Xbromozoma.u,muskompolu).;Ucestalost ovog sindroma u muskoj populaciji :·
:· :,;:y jeJ :·1 000, · a•najcesce .nastaje ·zbog·.poremecaja.:-u'J:f •ll :niejotickoj'deobi majkei r mejotickoj . deobi oca: Neki autori. ··
;. navode·da.Jnozenastati:.kao:pbsledica:nepr.avilnog:formiranjasinaptonema!nog kompleksa i prekida mejoze u profazi · ·
: ;f.:::t:,,· L:Klinefelterov,sindrommoze,biti :uzrokovan;i ,mozaichim oblicima koji ,odreduju intenzitet fenotipa obolelih. Fenotip ·
· ' · obolelih:·se·· os!ikava·,na sledeci ··nacin: mentalna·'retar'dacija: {ne mora da · bude izrazena), · sterilitet, oskudna
kosmatosUica, zenski tip pubicne kosmatosti. mali testisi, nerazvijene sekundarne polne karakteristike, dugi
ekstremiteti, krupni zubi i evnuhiodna grada u celini. Kod zena je zabelezena polizoiriija·x·hromozoma, pfl ·
cemu postoji vise varijanti kariotipova kod takvih zena (47, XXX 48, XXXX 49, XXXXX). Fenotip polizomija
ispoljava se mentalnom retardacijom, disfunkcijom ovarijuma, a ponekad somatskim svojstvima karakteristicnim za
Daunov sindrom. Bitno je napomehuti da'.47,XXX.iako .Statisticki iniaju 50% sanse da rode bolesno potomstvo,
uglavnom dobijaju ·zdravu decu. Poiizomije nastaju usled gresaka u mejozi I i 11 jednog od roditelja. Polizomije Y
hromozoma su zabelezene kod zatvorenika u veceni procentu, nego u obicnoj populaciji. Pretpostavlja se da visak
Y hromozoma izaziva·asocijalno i agresivno ponasanje, a javljaju se sa ucestaloscu 1:1000 muskaraca. Muskarci sa
polizomijom Y hromozoma {47
1
XYY) dcibijaju uglaynotn zdravo potomstvo iako je statisticki rizik 50%.
. ; - . . ; ' .. · . . . ·.. . . . .
34. Mehanizam inaktivaCije X hromozoma
'Jnaktivacija X hromozoma podrazumeva, . delimicno blokiranje ekspresije gena na X hromozomu zenske
osobe koji je nasledila od oca, fakultativnom · heterohromatinizacijom u Barovo tela (slika . 98) .. U toku
oogeneze oba X hromozoma su aktivna, dok su u toku spermatogeneze X i Y hromozomi inaktivni. lnaktivacija X
hromozoma zapocinje na stadijumu blastociste (1000-2000 blastomera), pri cemu jedan od X hromozoma prestaje
da odgovara na transkripcione faktore.i inaktivise se heterohromatinizacijom. lnaktivacija X hromozoma predstavlja
genomski imprinting (otisak), tako da se ovim omogucuje specificna inaktivacija X hromozoma koji je poreklom od
spermatozoida. Nakon sto se X hromozom prvi put inaktivise sve celije ce pratiti matricu inaktivacije istog X
25
. .;. .
·7:' . .
......
.
...: .

,..; ·
.,
- pojedinl reglonl' na 'xp I Xq
IZBEGAVA..IU .INAKTIVACI..IU ·
dokaz· xo . . : . eF·
• OBAVEZNO AKTIVAH: · =S, .. . " .;
lnak. centar (XI C) ·
PAR
·•
• Si'r. ANJENA
aktivnlh gena
•sF gen kod XXX iene:
1:1,8 (a ne 1:3) .
•• •

i
.. .
Slika 99 - Parcijalna inaktivacija X hromozoma
Diferencijacija' pola
... .

.. , •
. ;i;Qx ...... YC1V=:""·
.. . . : . -
' . . .
Tasti!i
Slika 100 - Diferencijacija gonad a

Slika 101 -Diferencijacija polnihodvoda
y HROMOZOM
Slika 102- Y hromozom.;
• · -· ........ • '*;_ •. ....·· ·
. -..
. :

: ..
.. ...
....
. ·}
,,
Humana genetika- Repetitorijum
hromozoma. Centar inaktivacije nalazi se na proksimalnom delu q kraka X hromozoma (Xq13) i u njemu se
nalazi genski lokus koji ce zapoceti inaktivaciju. Transkribovanjerri ovog gena dobija se jako velika RNK, koja
ucestvuje u formifanju Barovog tela. Prema n6vijim podacima im1ktivacija X hromozoma vrsi ·se pomocu metilacije
DNK. Barovo tela se kasno replicira u S fazi, ali karakteristicno je da X hromozom nije 100% inaktivan, vec postoje
odredeni geni koji su aktivni (slika 99). To su geni na lokusima Xp22.13 i Xp22.31, koji se prvi repliciraju i
antigene krvne grupe Xg i enzim steroidnu sulfatazu.
35. Geneticka kontrola diferencijacije pola
Kao i vecina osobina coveka i diferencijacija pola je uglavnom geneticki determinisana. Medutim,
razlikujemo pet'vrsta determinacije pola: geneticki, gonadalni,fenotipski, psiholoski i socijalni. Svaki ad ovih
tipova razvi)a se samostalno ili u sklopu sa drugim poremeeajima diferencijacije pola; U toku embrionalnog razvica i
muski i zenski pal u jednom. momentu imaju istu konfiguraciju gonada (slike 100 i 101). Ovaj stadijum se naziva
stadijum indiferentnih gonada. Medutim u odredenom momentu indiferentne ·gonade pocinju da se transformisu i
diferenciraju u pravcu koji imgenotipski pal odreduje. Na osnovu ispitivanja osoba koje imaju·reverziju pola doslo se
do otkrica, da je gen koji determinise pol coveka SRY (sex determing region on Y) gen, koji se nalazi u distalnom
delu kratkog kraka Y hromozoma (slika 102) .. SRY gen produkuje TDF (testis differentiation factor) protein, koji deluje
tako sto indukuje transformaciju indiferentne gonade u testis. SRY postoji kod normalnih muskaraca i kod XY zena, a
ne postoji kod normalnih zena. TDF protein deluje tako sto se vezuje za odredeni deo DNK lanca preko svog
segnre·nta ·t<oji ·je··-oznaten ,mer:ja despiralisuci . g3 -!
savijajuci ga za BOo . U sustini TDF se ponasa kao transkripcioni faktor. Time se postize da odredene sekvence
ONK dolaze u kontakt sa udaljenim transkripcionim kompleksom. i time se transkribuju dajuci specificne
produkte koji ce izvrsiti diferencijacijo testisa. Takvi su npr. ·.·gen za enzim .P450 aromatazu koji omogucava
sintezu steroidnih hormona, a i gen za anti-Miler hormon (AMH) .. Da bi se. normal no formirali testisi pored SRY
gena, neophodan je i SOX9 gen koji se nalazi na polozaju .17q i kodira transkripcioni faktor. slican TOF-u (takode
sadrii HMG). Oa je prethodna tvrdnja tacna dokazano je kod osoba koje imaju nedostatak jednog alela ovog gena.
Takve osobe imaju sindrom kampomeHcne displazije, koji se.oslikava u multiplim anomalijama kostano-zglobnog
sistema, zenski fenotip (75%) ili hermafroditizam i·kratak zivotni vek. Na polozaju 9q nalazi se jos jedan gen koji je
bitan za diferencijaciju pola. To je SFt (steroidogenicfactor 1) gen koji kod_ira·transkripcioni faktor SF1 i deluje u
Lajdigovim celijama . aktivirajuci ·gene · kojr· kodiraju · enzime sintezu · ·. Rezultati eksperimenata sa
· misevima pokazali su da.ukolikoje gen za SF1 deletir.an, neee doci do razvoja nadbubrezne zlezde, a gonade ce se
ubrzo diferencijacije degenerisati. Postoji tacno determihisan· redosled ekspresije prethodno navedenih gena.
· Prvo ce se eksprimirati· gen;. ciji ce proizvod.TDF aktivirati SF1 geri, a potom ce proizvod SF1 gena
indukovati sintezu AMH i testosterona: Kod zenskog 'pola do indifer(;!ntnih gonada u ovarijume
dolazi us led nedostatka SRY gena i njegovog proizvoda TDF. Kod je za diferencijaciju ovarijuma potreban
samQjedan X alije za riormalno fi.mkcionisanje tog·X hromozoma, neophodan drugi X hromozom, jer
ukoliko postoji samo jedan X (45, XO), ovarijumi c·e sei"formlrat1, ali ce veliki procenat obolelih ·z.ema biti ·sterilan, zbog
ubrzane atrezije (propadanja) folikula, Kod_iena su na X hrornozomu specificni geni DAX1 (DSS), koji
· uslovljavaju. diferencijaciju ovarijuma. prek9 :svojih· j:}rodukata .. _ Na .p61qzaju')(p21 nalaii se DAX1 ili DSS (dosage
· sensitive sex gen. I kod muskaraca' postoji DAX1 gen, ali ]e on suprimiran, da bi se normalno odvijao
proces diferencijacije testisa. Medutim ukoliko se na X hromozomu pojave dve kopije DAX1 gena, sprecava se
diferencijacija testisa i determinise diferencijacija ovarijuma. Zato je ovajgen DAX1, odnosno DSS dobio ime dosage
sensitive sex reversal, .zato sto njegova, ekspresija, i zavise od .. kopija (doze) u kojoj se nalazi. Kako kod
muskaraca (SF1 i SOX9), tako i kod Z.ena postojef autozomalni geni koji'ucestiluju u normalnoj diferencijaciji gonada.
Kod zena takav gen je WT1, i nalazi se na polozaju· 11 p. Na osnovu eksperimenata na misevima kod zenki je
utvrdeno prisustvo proizvoda WT1 gena u genitalnom naboni. ·
36. Reverzija pola
Reverzija pola je potpuni nesklad razliku od hermafroditizma koji je delimicni nesklad) izmedu genetickog
i fenotipskog pola. Postoje tri varijante reverznog pola, a one su 46, XX muskarci ; 45, XO muskarci i 46, XY iene.
Kod muskaraca koji imaju genotip 46; XX (ucestalosLje 1:20.000 muskih novorodjencadi), doslo je do
reverzije pola, us led postojanja SRY (sex de terming region .of. Y) lokusa na kratkom kraku jednog X
26
--·.

\
.. ., . ;
-:.
XX muskarci 1:2D.DDII XYZENE .

. .
delecija ill tatkasta mutacija
2n OSS dupllkac:ija
S:P. Y X hr.:.mozo.,;
- nepravilan crossi ng over u mejozl oca
s¥9 delecija
.. GONADE: testlal
1
bez spermatogeneze
.. FENOTiP: muikl, - Kllnefelteru, niiJ n•st,·
. - GONADE! ovarljumi =)DISGENEZA
- POLNI ODVODI: zenskl
• FENOTIP: ienskf, infantll1zam (amenoreja, sterilne)
xo muskarcl


autozom (akroc:entrlk,18, 5)

'-.-.!.._nema telesne odllke Tumerfl .._.........
'-. VAZNO: 0zbog !11
- GONADE: testis! (plodnost ?)
- FENOTIP: z.avlsl od autozoma
Slika 103 - 46, XX i 45, XO muskarci Slika 104- 46, XY i:ene
MUSKI PSEUDO HERMAFRODITIZAM
TESTIKULARNA FEMINIZACIJA
-46
0
XY
• GONADE: testisi
• POLNI ODVODI: odsutni
- FENOTIP: t.en:ski j
__ =;------___ i
GENA ZA c::::__l!
RECEPTOR ZA TESTOSTERON (Xq) 11
- ameno_reja, sterilnost
.- nema Barovo telo
!
105 -Sindrom feminizacije .
ZENSKI PSEUDO HERMAFRODITIZAM
KONGENITALNA ADRENALNA . ;
. . . , ' . : .. I '
HIPERPL)tZIJA sinilromJ:
... ": . . . . . .
• HROMOZOMSKA KONSTITUCIJA: ' XX. . ..
• GONADE: ov:uijuml
• POLNJ ODVODI:
· • FENOTJP: maskuli.1izcivan
I POLNI_H HORMONA
lz uve6arie KORE NADBUBREZNE ZLEZDE
i
- I '
l
i
l
.I
I
• muatclja (210H, P450
. ..... . ' . . . .. . . : .
Slika 106 - Adrenogenitalni sindrom
.. . : ..... i . : ': .. ,;-,.
· ..





_';i\l·
Human a genetika - Repetitorijum
hromozomao Ova pojava zabelezena je u 80% slucajeva 46, XX muskaraca (slika 1 03)0 Ked ovih muskaraca,
postoje testisi u kojima se ne vrsi spermatogeneza. dok su ostale odlike slicne odlikama zastupljenim kod
Klinefelterovog sindromao Za razliku od njih 45, XO muskarci su u samo desetak slucajeva (slika 103)0
Javlja se usled reciprocrie translokacije izmedju Y hromozoma i nekog autozoma, pri cemu se i SRY lokus
translocirao Heterologa Robertsonova translokacija je najcesci razlog nastanka XO muskaraca, dok je takode
moguc slucaj translokacije dela Y hromozoma
0
na neki neakrocentricni hromozomo Fenotip i fertilitet 45, XO
muskaraca zavisi od lokalizacije translokacije, pa se recimo us led na 5p, maze javiti cri ciu _chat
sindromo Takode je utvrdeno da ovaj tip reverzije moze nastati usled mozaicizma, u kome su prisutne i XY celije,
sto je u nekoliko slucajeva i dokazanoo Kod 46, XY iena postoji izrazen zenski fenotip (zenski spoljasnji polni organi i
odriani Milerovi kanali), -ali muski genotip (slika ·104)0 S obziom da se zenski fenotip javlja usled poremecaja
diferencijacije testisa kod muskaraca, porerileeaj se oznacava kao cista gonadalna disgenezao Ova pojava je
uzrokovana delecijom dela Yp, koja obuhvata SRY lokus, pane dolazi do pravilnog razvijanja muskog fenotipao
37. Pseudohermafroditizam i pravi hermafroditizam ·
Pseudohermafroditizam je pojava da je geneticki pal (gonozomna konstitucija) i fenotipski pol (primarne i
sekundarne polne karakteristike) u neskladuo Postoje muski i zenski pseudohermafroditizamo Muskarac koji je
pseudohermafrodit poseduje Y hromozom u genotipu, ali su mu spoljasnji polni ergani nediferencirani (slika 105)0
Kod muskaraca pseudohermafrodita, postoji mozaicizam 45,X0/46,XY, pri cemu je fenotip jako raznoliko Javlja se
O•(disioeiran otvor uretre), spofjasnje genitalije su
ambivalentne (nedefinisane), a mozese javitii Tarnerov sindromo Uoce11a je:i perzistencija (edriavanje) Milerovih
kanala, zbog nedovoljnog lucenja glikoproteinskog hormona (anti Milerov faktor) keji vrsi regresiju Milerovih kanala,
pa ovi muskarci imaji muske i zenske polne odvodeo Jedan od. specificnih· oblika pseudoherafroditizma kod
muskaraca je sindrom testikularne feminizacije, ciji fenotipski pol nije uskladen sa genetickim polom. Testisi nisu
spusteni u skrotum i ostaju u abdorpenu, tako· da unutrasnji polni odvodi:postoje, dok· ne postoje spoljasnji , pa je
fenotip zenski, a pal muski. Ovaj sindrom nastaje zbog nemogucn6sti vezivanja testosterona za receptore, pa time i
blokade njegeve. uloge u formiranju normalnih primarnih. polnih . karakteristika. Ovakve iene se prepoznaju po
izuzetnoj zenstvenosti ·i nedostatku aksilarne dlakavostio U slucaju zenskog·pseudohermafreditizma, takode dolazi do
razvitka ambivalentnih {neodredjenih) genitalija (slika·106)o od -primera zenskog pseudohermafroditizma je
adrenogenitalni sindromo On nastaje usled debalansa hormona kortizola, ;koji indukuje pojacano lucenje ACTH
(adenokortiketropnog hormona hipofize), koji dovodi do pojacane sinteze prekursora androgena, koji se debijaju u
krajnjoj liniji. Androgeni deluju tako sto dovode do poremecaja razvica spoljasnjih · polnih organa i formiranja
ambivalentnih genitalijao Kada govorimo._ o pravpm: hermafroditizmu, onda se to odnosi na pojavu da kod
individue; bez obzira na pol, postoji i ovarifalrio Hestikularno .tkivo, pri cemu ce se na jednoj strani tela
nalaziti testikularno, a na drugoj ovarijalno tkivoo Medutim, znatno cesca pojava je da su ova dva tkiva pomesana
. i Pravi hermafroditi se u .. <?.Qgajaju .re.tko. .prisul'!'?
spermatozoide i oocite uovotestisuo Takode postoji i uterus, a i menstrualni ciklus kod vecine pravih hermafrodita.
Pravi hermafroditizam · nastaje us led genskih inutacija na ·sxs genu (X koja uslovljava nastanak tkiva
specificnog -za suprotan pol. Drugi nacin nastanka· pravog -hermafroditfzma je' polni ·himerizam, koji nastaje 1,1sled
spajanja dva zigota ili embrona, koji su predodredeni da budu dizigotrii blizanci, a razlicitog su polao Nije ni retka
pojava da pravi hermafroditi imaju __ _ , : , :
. 38. Protoonkogeni i mehanjzm.i , •
•· . . ! . • .
Smatra se da svi tumori peticu od jedne maligno transformirane celije (hipoteza inonoklonskog porekla tumora)o
Maligni tum·ori najcesce se pojavljuju kasno u zivotu: jedinke, ·sto sugerise da su uzrokovani serijom .
nezavisnih uzroka, koji se desavaju simultano ili.jedan za drugimo Sto je starija jedinka, to je procentualno cesci
turner. . · · · :
Ova glavna tipa promena koje vode nastanku tuinora na genskom.nivou su: akumulacija genskih mutacija i
razvoj genetske nestabilnosti. . .: ... · . .. . . , . 0
Razvoj tumera, pejednostavljeno ·receno, stoji pod · genskom · kontrolom: protoohkogena '(gena koji aklivacijom
izazivaju turner ili preteinske produkte koji izazivaju . kaskadu poremeeaja koji konacne vode ka tumoru)o
Protoonkogeni mogu da budu aktivirani ili izazvani. na hiperprodukcijuo Do sad a je nadeno vise od 100
27
·: ...
fms
e-rb·B :
kit
II: recepfcri :o
faktorc rcste sa'

oktivnoSC.u
IV: GTP-vezujuci
proteini
m .-B: serin - treonin
niAZ: citopla:zmatske protein kina:ze
tircxin-kinazc ce raf
mos
-v mil
ab/
...
I: faktori rosta
.•• . sis(PDGF)
ID-Al: tiro2in-klna2e
asoc.iranc sa
membra nom
myc
fos
jun
myb
- . . .
Slika 107.- proizvoda protoonkogena u celiji
NEVIRALNA AKTIV ACIJ A PROTOONKOGENA .
n;t <J Ji'hl -="''
;"" ·_-:. >:·
normclna
Ce.lij a
/ oo§- o .\11 " '
"' ·
11
himericni gen
A.
amplifikacija
., ' .
' .....
point· mutacija
tu m or
Slika 108 - Neviralna aktivaeija protoonkogena
..j 0 • •
qJ-1
. _·;_:-... .
.. -
,;:'=:/."!: R.A,.JK
Rcvcr71'1111 ; •
1romkriptuo
!l&nom troviru.sa (be: onkog&n;;)
integracija
viralnog genoma
u DNK damaiina
Slika 09 - Viralna aktivacija protoonkogena
Ph'
Slika 110 - Nastanak Filadelfija 'hromozoma . ·
.. -.: •,
_ _. ... . ·

....
Humana genetika - Repetitorijum
protoonkogena. Nasuprot njima stoje tumor-supresorski geni ciji produkti sprecavaju povecanu proliferaciju celija.
lnaktivacija ovih gena omogucava aktivaciju protoonkogena.. I najzad aktivacija gena mutatora izaziva
tumorogenezu.
lnteresantno je da su protoonkogeni uglavnom_sing/e (sekvence) geni, sto znaci da mutacija samo jednog alela moze
da vodi ka aktivaciji maligniteta. Protoonkogeni in:taju razlicite uloge. _Mogu da budu transmembranski proteini ili
transkripcioni faktori, a ukoliko su aktivirani uzrokuju: promenu proteinskog produkta usled mutacije gena,
konstitutivne aktivacije ili hiperaktivacije gena ili nemogucnost da se ekspresija gena ugasi u pravo vreme. Prema
vrsti proteinskog proizvoda koji kodiraju podeljenisu na vise grupa (slika 107). ·
Protoonkogeni koji deluju kao· faktori stvaraju sign ale koji ce. delovati, ·· tako · sto ce vrsiti stimulaciju celije na
proliferaciju. Najpoznatiji faktori rasta su M-CSF (faktor stimulacije kolonija 'makrofaga), EGF (epidermalni faktor
rasta), PDGF (trombocitni faktor rasta), IGF 11 (insulinu slican faktor rasta) , itd. Navedeni faktori izazivaju proliferaciju
svih celija ukljucujuci i maligno trimsformisane eelije. Blokadom nekih od faktora rasta moie da se bitno umanji
razvoj tumorske bolesti (npr. kolorektalnog karcinoma).
Jedan od najpoznatijih , protoonkogena koji kodira faktor rasta je sis protoonkogen koji je odgovoran za kodiranje
beta-lanca PDGF. Da bi signalni faktor rasta uspostavio kaskadu koja obezbeduje stimulaciju celijske proliferacije
neophodni su receptori za faktore rasta, koji se nalaze na celijskoj membrani. Skoro svi receptori iz ove grupe
imaju tirozin-kinaznu aktivnost, sto znaCi da enzim tirozin•kinaza vr5i fosforilaciju tirozinskih grupa proteina i na taj
nacin ih aktivira. Receptori se sastoje od tri regiona: ekstracelulamog, · za koji se vezuje faktor rasta,
transmembranskog i intracelularhog regiona koji vrsi uvodenje biohemijskog signala u celiju (slika 107).
Najpoznatiji protoonkogeni koli kodiraju ,receptore za faktore rasta su fms (receptor za koji se vezuje M-CSG), erb-B
(receptor za koji se vezuje EFG), met, 'neu, ret, kit rostali. Da bi se sad a sign·al koji je uveden u celiju preneo dalje do
svog ciljnog mesta neophodni su pr9t()onkogena koji kodiraju nereceptome protein-kinaze. Ovi specificni
enzimi sada vr5e fosforilaciju odredene aminokiseline ciljnog protcina' preko hidrolize-ATP-a: Na taj naCin:dolazi do . -
mnogih hemijskih modifikacija ciljnog proteina; -pri cemu ;dejstvo modulise _i ·nastavlja· kaskadni proces ·u.

pravc·u ciljnog mesta. - ·. . · :· : · - ·. · - :_. __ .:" · ... • ·_ • · ·; · . · · ' -- . - -- · .
Najpoznatiji protoonkogeni koji kodiraju protein kina!e·· su src, fes, : yes, .'ab/.itd. Oa bi se signal. dalje · .·._ -·_•_-_: ..:,_._:'_ "fl_: ·
prenosio do jedra neophodni su produkti protoonkogena koji -kodiraju . protei ne sa -GTP-aznorn aktivnoscu; T akvi -
proteini su kodirani od strane Ras-familije ·protoonkogena ·(N"Ras; K-Ras i H-Has) i imaju ulogu u prenosenju -- .
celijskog sign ala. Da bi -neki bio .· hemijski:' aktivan;: neophodno - je · da · bude vezan · za GTP · · ·
· (guanozintrifosfat-energetski molekul). Specifican primer se nayodi u slucaju p21 Ras proteina koji je aktivan samo
kada je vezan za GTP, cijom-hidrolizom se obezbeduje.njegova ..aktivna forma. Poslednji u lancu prenosenja signala ·, . .
su jedami receptori;, koji .prihvataju.signal J:neposredno·na·.nivou··:molekula DNK modulisu ekspresiju· grupe gena'" - - · ·-
odgovomih za.procese:reprodukcije i .. (slika·1.07)?:' . · .. .. ·
Najpoznatiji · protoonkogeni· koji ·jedame· recepfore ·su myc,·. mybr 'jun i fos (slika 107). Ukoliko se ·
protoonkogen aktivira, dolazi .- do·: kvalitativnog·J _kvantitativnog mimjanja· produkta. U tom slucaju
protoonkogen prelazi u onkogen (tumorski gen)i razvijase tuinorsko tkivo; Protoonkogen se maze aktivirati
neviralnim i viralnim{virusnim) putem (slike ·108 i 1 09) . Neviralna aktivacija obuhvata point-mutaciju, amplifikaciju i _ ·
pozicici,ni · efekat (struktume hromozomske- aberacije) - protobnkogena .. . Ukoliko se desi mutacija na sekvenci
. protoonkogena, je pracelia transkripcijom). Pojacana
ekspresija ·se -desava, .zbog :-protoonkogena usled mutacije ili delecije.
Protoonkogeni koji su najpodloiniji mutacijama su.Ras protoonkogeni. : Cesto se navodi primer, da je u celijama
· _ mokraCne dokazana na_ menja glici11 .u ;::.,. _ · ·"· · ·
transformise protoonkogen u onkogen. Kako kod.point-niutacija; :take f kod·-amplifikacije dolazi do ·kvantitativnog - . . -- -. ..
efekta. Segmenti genoma koji nose protoonkogerie se amplifikuju· (u.rtlnozavaju) i dovode dopovecanja kolicine . · . ·
produkata ovih gena. · · - · ·· .;:-; :_ ':: .. .-. · ·.- · · : · · .
Kod neuroblastoma uoeena je amplifikacija' mycN protoonkogena, · koja dokazuje prethodnu tvrdnju. Medutim uoeena " ; ' .
je pojava da pri odredenim struktumim hromotoniskim aberacijama (najcesce translokacije) moze da usledi razvoj ; . - :
tumorskog tkiva, usled pozicionog efekta protoonkogena. Ova.pojava se objasnjava mogucnoscu ,da se translocirani .
segment koji nosi protoonkogen insertuje u· neku ·transknpcijski hiperaktivnu zomi (kakve su npr. zone genskih .
lokusa za imunoglobuline i T -Celijske receptore) i' da time bude u preteranoj meri eksprimiran. U ovom slucaju
translocirani protoonkogen moze da prede u bliski odnos sa nekim drugim genom i da nagradi himericni gen.
Najbolji primer nastanka himericnog gena je vezan za nastahak hron1cne ·mijeloidne leukemije. Ukoliko dode do _ .. .
translokacije 9q34:22q11 nastaje Ph' ·(Philadelphia) 'l1romozom· (slika ··110) .. Na poloiaju 9q43, nalazi se
ab/-protoonkogen, koji se translocira na 22q11, fuzionise se sa bcr-gena i nastaje bcr!abl himericni
28
,,
... -
.3


..........
'!'!.··· ·,
•. ·,.
?J:,
··•.
.;..
.....
.... ,_.,_ - ....-.. ......... . . .
• ..
BURY..ITT? LIMFOM
MALIGNITETIMA ..
-
. /
__,
·t ()l; I.J)
Papovavirusi
Papilloma· virus
H"pcdnaviru:i
Hepatitis-8 virw .
Herpesvirusi
. virus .
RNK

HTLVI
HIV-J
kar-dnom utenJsa
hepatocdularni karcinom
Bul"kitt-ov limfom
nazofaringealni kal"dnom
adultna T -C:odijska leuk£mija
Kaposi sarkom ;
Slika 111 - Nastanak Barkitovog limfoma Slika 112- Onkovirusi
TU MOR SUPRESORSKI GENI
.... .
;-.. :

; .; .
A I' C. ., .. , ,..... . polyposis -: ...
\\'T-1 · ·. i Wilms' Jumor :
Slika 113 Najznacajniji tumof-supresor5ki geni kod eoveka
. ,.. ' ..... .. :; -. . ' .. .:._.; -:. .. ,.. ..... . .
·'' '!'t' .! ... ·.:. .... • ·.- :
,•, ·
-----·
..., .
' .
.
., ·.
.• _>,;;,:c :.
.. ' ._!' "
,_·
mutir:cu1i -I • •
:! .··
.·· '. '
-·: . . .
'', · .. ·
pr-eiivljavcnje C:elije
sa oitecenim genomom
. j ••
Slika 114 - p53 gena u onkogenezi
. · -·
.. •. ' . •. ·
... ... .
·:: "'· :...'•
Humana genetika - Repetitorijum
gen. Normalni produkt ab/-protoonkogena ima masu 145 kD·, dok ce himericni proizvod imati masu 210 kD i bice
karakteristican po povecanoj tirozin-kinaznoj aktivnosti. .
Takode jos jedan primer indukovane maligne transformacije usled strukturnih hromozomskih aberacija predstavlja
nastanak reciprocne translokacije 8:14. Ova translokacija zabelezena je kod preko 80% bolesnika sa Barkitovim
(Burkitt) limfomom (ostalih 20% ima 8:22 ili 2:8) (slika 111 ). Patogeneza nastaje usled ugradivanja
myc-protoonkogena u transkripcijski hiperaktivnu sredimi u kojoj se iialaze lokusi za H (teske) i L (lake) lance
imunoglobulina. Myc-protoonkogen sad a prelazi u onkogen zato sto ·je povecana njegova ekspresija u 8-limfocitima i
zato sto dolazi do kvantitativnog efekta (sinteze produkta gena) strukturne hromozomske aberacije.
Pored neviralnog postoji i . viralni put aktivacije · protoonkogena. Odredene vrste virus a sposobne su da aktiviraju
protoonkogen, na taj nacin sto ugraduju svoj .genom u genom domacina dovodeci do povecane ekspresije, tj.
kvantitativnog efekta. Jsto -tako mogu da .dovedu do mutacija protoonkogena i · njegove transformacije u onkogen
(kvalitativni efekat). Najpoznatiji onkovirusi su iz porodica Hepadnaviridae (Hepatitis-B), Papovaviridae (Papilloma ·
virusi), Retroviridae (HIV, hepatitis-C) itd (slika 112). .
lnace mnogi viralni onkogeni imaju svoje pandame u protoongokenima eukariota, pa ih aka poticu od virusa
oznacavamo sa prefiksom v- a aka poticu jz ·animalnog sveta sac-; npr. v-s rei c-src.
Znacajna je slicnost datih · protoonkogena · i njhova uloga u stvaranju tu mora mnogo veca, nego sto je to ovde
istaknuto.
39. Tumor-supresorski geni
..
Tumor-supresorski geni, su oni geni ciji produkti vrse supresiju celijske proliferacije i onemogucavaju da
dode do hiperproliferacije (preteranog umnozavanja) i razvitka tumora (slika Mutacije tumor-supresorskih
gena su recesivnog karaktera, sto znaci da se oba aiel a moraju. mutacijom inaktivirati da bi prestali da vrse svoju
normalnu funkciju. Najpoznatiji tumor-supresorski geni su: Rb1, p53, p16, WT-1, NF-1; .NF-2, APG1 BRCA 1, BRCA 2
itd. Prvi otkriveni i najbolje prouceni tumor-supresorski gen je Rb1. g.en. Njegov lokus je na dugom kraku hromozoma
13 (13q14). Produkt ovog gena je nuklearni fosfoprotein, koji ima ulogu u kontroli celijskog ciklusa, na kontrolnom
punktu G1/S. Ukoliko se ovaj gen inaktivise razvija se karcinom nerv"nog tkiva reline, retinoblastom, pracen multiplim
malignitetima: Ukoliko je retinoblastom nasledan, onda.se tumor:.javlja bilateralno (na oba aka} i mutacija koja ga . ·
uslovljava mora da bude germinativna (gametna): Kod nenasledne forme retinoblastom je unilateralan Oedno oko), i
mutacije koje {·do:, njega dovode su · postzigotne ::-Lobavezno somatske. Gen p53 se .nalazi na kratkom kraku
hromozoma 17 (17p) . i kodira fosfoprotein .deluje kao·· transkripcioni faktor. modulirajuci ekspresiju drugih gena .
· (slika 114). DeHujedako sto njegov ·produkt .aktivira· inhibiciju celijskog ciklusa (uz pomoc produkta gena WAF1) na
kontrolnom punktu .. G1/S: . U preko 50.% svih karcinoma utvrdene su ·ml!tacije gena p53, dok su osobe koje naslede
· · · germinativnu:mutacijirovog gena potpuno fenotipski s.tim;stojrnaju .znatno vecu verovatnocu da podlegnu
malignoj transformaciji. Ovaj defekt (germinativne mutacije p53) se naziya Li-Fraumeni sindrom. Tumor-supresorski
geni BRCA 1 i BRCA2 imaju znacajnu ulogu u razvoju porodicnog raka dojke, dok je gen WT-1 povezan sa razvojem
Vilmsovog tumora bubrega koji se obicno javlja kod osoba mlade zivotne dobi.
. 40 .. , EvoluCija maligne transformacije .
Maligne ili neoplasticne celije su . trans(ormisane celije organi4ma. pri tome ·.menjaju svoju morfologiju
(dediferentuju se); metabolizam, kvantitativno i kvalitativno · (:elijsku proliferaciju, te ·dobijaju CSposobnost da
naseljavaju i razvijaju se u drugim tkivima i, organima. Receptorski . sistern .na povrsini celije ili je takav da ga celije
imunog sistema ne prepoznaju ili se promene, pa ga celije imunog sistema ne prepoznaju kao strano tkivo ili antigen.
Na genetskom nivou . onkogeneza (stvaranje . tumora) se objasnjava · propadanjem (mutacijama, · nakupljanjem
mutacija) u genima ili delovima DNK (naslednog materijala) :koji regulisu ..autoreplikaciju i replikaciju naslednog
materijala, deregulaciju mehanizama koji regulisu i kontrolisu sintezu proteina i njihovih enzima, kao i ostecenja koja
se na DNK molekulama desavaju upravo na onim regionima koja su odgovorna za regulaciju celijskog ciklusa. Broj . ·
mutacija koji se procenjuje da je neophodan za izazivanje maligne transformacije je oko 8, u zavisnosti od celije i
drugih mutagenih faktora. Kancer je cesci u starijoj populaciji, zatq slo. se u toku duzeg vremena u jednoj celiji
akumulira (nagomila) veci, kritican broj mutacija. . .
Razni su uzroci koji dovode do maligne transformacije celija, ali se generalno smatra da je etiologija kompleksna i
obuhvata fizioloske, geneticke i faktore spoljasnje sredine. Kancer se i danas smatra sistemskom bolescu sto znaci
29

'

...
:r: .. ..
..
_ ·-ii., .
,,

!:
RAZVOJ KOLOREKT ALNOG
. ·;ih·.
KARCINOMA .
. .
Sq 12(1 ISq 17p
gubitak aktivacija gubitak gubitak non
APC
K-r
DCC:
·.r
alttracijt
I I I
Slika 115 - Evolucija maligne transformacija na modelu kolorektalnog karcinoma
·- patogen ..
celljski
odgovor
T celija

t
,h-1r-

smrt inficirane
cefije
Slika 116- Tipovi imunog odgovora kod coveka
. . . .. . . .'.
antigen-vezujuce mesto
liOOC
laki lanae·
ieski la-nae_;_·.-:····
..
'\..:
...
HOOC
._ ... _ ....
COOH
·. . . ' .
Slika 111 - Plan grade arititela
··;;r: · < ••
·.


... ....

_,
.·,
' J
Human a genetika- Repetitorijum
da ne same ima posledice po ceo organizam, nego da u njegovoj etiologiji mora da se poklopi .mnogo faktora da bi
·se malign a celija razvila. Premaligne celije nekada postoje i po deset godina se konacno ne oforme kao maligne.
Najbolji primer evolucije maligne transformacije je razvoj kolorektalnog karcinoma (slika 115). Da bi maligni proces
otpoceo najcesce se prvo desi mutacija (ili delecija) na hromozomu 5 i inaktivise APC tumor-supresorski gen, sto za
posledicu ima povecan rast epitela debelog creva (hiperproliferatiyni epitelijum). Ako nakon toga dode do
smanjenja intenziteta metilacije DNK, razvija se benigni turner (adenom klase 1) . Ukoliko nakon toga dode do
mutacije Ras gena (hromozom 12), adenom klase I, napreduje u adenom klase 11 (intermedijarni adenom). Ako
potom dode do delecije oba alela DCC tumor-supresorskog gena (hromozom 18), razvija se adenom klase Ill (kasni
adenom). Da bi doslo do maligne alteracije neophodno je da se dogode delecije oba alelap53 tumor-supresorskog
gena. Na ovaj nacin se formira kolorektalni karcinom, pa cak ukoliko dode i do daljih mutacija odredenih gena, dolazi
. do pojave metastaziranja (sirenja kancerogenog tkiva po celom organizmu), odnosno, kako se to danas zove
metastatske bolesti.
Metastatska bolest je posledica .dugotrajne cirkulacije malignih celija kroz organizam i pokusaja istih da negde
zapocnu umnoi.avanje. Tek po dobijanju odredenih signala i teske intoksikacije organizma usled tumora, opada
imuni sistem i stvaraju se uslovi za razvoj metastatske bolesti.
41. Genska osnova imunog odgovora
Jedna od najvaznijih spobosnosti organizma je da se brani od iiwazije stranih cestica, makromolekula i
patogenih mikroorganizama, da bi ocuvao normalnu :tunkciju koja mu obeibecu]e ph:iziv1javanje>To se
postii.e imunim odgovorom, koji predstavlja specificni mehanizam preko koga se organizam brani od antigena
(mikroorganizmi, makromolekuli itd.) .
Postoje dva tipa imunog odgovora, humoralni tj. odgovor antitelima i celijski. Za oba su odgovorni limfociti i to za
humoralni tzv. 8- limfociti, a za celijski T-limfociti · {slika: 116).: 8 limfociti se transformisu u plazma limfocite
(plazmocite), nakon susreta sa antigenom i zapocinju stvaranje antitela, proteinskih molekula koje spadaju u klasu .
imunoglobulina.
T limfocitidirektno reaguju sa antigenom koji su im prethodno prezentovani (prikazani) od strane prezentujucih celija.
Drugim recima strani agens (antigen). nakon ulaska :u ·tela bude preuzet od · prezentujuCih celija, ·obraden i zatim .
poslat na povrsinu celijske' membrane, ·ogde - se '; prezentuje drugim celijama imunog sistema (T. celijama).
Prezentujuce. ·celije su: dendriticne celije, makrofagi i 8 limfociti, s tim sto dendriticne celije imaju samo ovu
._. ulogu. T limfociti mogu;. takode; da aktiviraju -direktno.:makrofage, krupne imune 6elije , koje vrse fagocitozu antigen a.·
T limfociti se dele· u ·T -helper-celije · i T-citotoksicne ·celije-: ·vrse. aktivaciju· ostalih' celijskih populacija
(8-limfociti,·makrofagi, limfoeiti) koje su zaduzene za imuni odgovor preko signalnih molekula (citokini).
·· ·· - T -citotoksicne :: celije deluju . tako sto razaraju .: infidrane · celije i sprecavaju da se infekcija prosiri na veci deo
organizma.
T i 8 limfociti dobili su naziv prema organima iz kojih poticu, T limfociti iz timusa a 8 limfociti iz..k.oSlane.sr:Zi.i!iJetalne
jetre. Ovi organi se nazivaju i primarni limfoidni organi, dok se limfni i cvorovi, slezina, demdriticne celije koi.e,
gastrointestinalnog trakta itd. nazivaju sekundarni limfoidni organi. Nakon aktivacije (kontakta sa antigenom) oba
tipa celija .T i 8 Jimfociti transformisu se .efektome. celije, . BJimfocitLu. plazmcicite, a T limfociti u T-helper i!i
T-citotoksicne limfocite. · · •
Antigen moze da bude svaki strani molekul ili ageils,· veliki molekuli, skoro svi ·proteini, polisaharidi, kompleksovani
molekuli itd. Vezivanje · antigena omogu6uje antigen--vezujuce mesto {TCR) antigenskog receptora ili antitela i
naziva se antigena determinanta. Svaka·s celija ima oko 10s antigenih determinanti (receptora). Svaki receptor je
vezan transmembranskim proteinima 'za citoplazmatske strukture, · aktiviraju6i u momentu vezivanja antigena za
receptor, unutarcelijski signal. Aktivirana· plazma celija sada zapocinje stvaranje antitela, cak i do 2000 molekula u
sekundi. · · .
Nasuprot antigenu, stoji novostvoreno antitelo koje moze da ima ·.razlicite strukture. Najjednostavnije antitelo
podseca svojom strukturom na slovo Y I ima dva identicna· antig·en.:.,vezujuca mesta na vrhovima molekula
(slika 117). Antitelo se sastoji od dva laka i dva teska lanca koji zajedno formlraju antigen-vezuju6e mesto. Oba tipa
lanaca imaju varijabilne sekvence na krajevima i konstantne sekvence na C-termina!nim krajevima.
Laki lanae ima varijabini region duzirie oko 110AMK i 110 za konstantan region. Teski lanci imaju 100 AMK za
varijabilni deo i oko 300 AMK za konstantni. region. Raznolikost varijabi,lnih regiona oba tipa lanaca odredena je sa
3 mala hipervarijabilna regiona u svakcim lanct.i: . , · • . ·• ·: · _: · :. .. . . ·
30
• • • I . ·

__:..::,"":"

·:::.._tiJ:·
,, • .. •-.r='·

: -






.



:·:: ...
-.·
efektorske
8 celije
jednog
klona
....
razl1c1te..
neaktivirane · .
1
B c':elije .. •. •.
/ ...
antigen .
C{<;S-'


Yr)
antitela
PROLIFERACIJA I
DIVERZIFIKACIJA
PROGENITORSKIH
CELIJA
ANTIGEN SE
VEZUJEZA
SPECIFICNU B
CELIJU
PROLIFERACIJA I
DIFERENCIJACIJA
Slika 118 - Klonalna selekcija B-limfocita

naivna
: celija
I
prvi kontakt sa antigenom ·
I
l
®@
memorijske
celije.
' .. - .:
I
drugi kontakt sa· antigenom ·
r:· .
<ID _@D··
©©.
@·©
memorijske .
celije
efektorske
celije
• 0
. 0.
._
Slika 119- Reakcija posle pivog i drugog kontakta sa antigenom.
; ·. \
... .
::."""".:_ . ·.. .
.·'·.'
,._:. - .
··''·
-.. .. ---.------'--· _ __,__ _________________ _
... . · : . .. .
genetika- Re-petitorijum · ·-
Kod sisara postoji 5 klasa antitela: lgA, lgD, lgE, lgG i lgM. Karakteristika imunoglobulina je, kao. sto je istaknuto,
velika raznovrsnost, koja omogucava da , jedinka maze_ da -na. svaki antigen koji postoji
(1 012 varijanti) i ako pre toga nikad nije stupila u s njim, sto predstavlja preimuni repertoar antitela.
lgA imunoglobulini se nalaze u sekretima egzokrinih zlezda kao st_o su s·uzne, . mlecne, pljuvaene i zlezde
intestinalnog i respiratomog trakta. lgD i lgM se nalaze na .membranama B-limfocita i oinogucavaju njegovo
sazrevanje, tj. sposobnost odgovora na antigen. lgG arititela su glavna klasa _ imunoglobulina, koja za sebe vezuje
antigen i stvara kompleks antigen-antitelo. lgG nasi . antigen do_ membrane fagocitirajucih leukocita i
,. . indukuje destrukciju antigena; , Ukoliko postop..infekcija; .da bi lakse dospeli iz lumena krvnog ..
· ·suda u infiamatomo mesto, neophodno je sirenje ki'Vnih sudova. To sirenje omogucavaju.lgE ahtitela koja se vezuju
· za membrane mastocita i ·bazofila indukujuci .. njihovu·degranulaciju, pri cemu .oni oslobadaju. medijatore citokine jfl,·
vazodilatatore (histamin), kojisire kr.vne sudove. ... . . · · ._ · • · · · . _ _ ..
· ,. · Organizam· uspeva da odgovori na'.tako broj antigena zahvaljujuci i tome sto stvara ogroman ·broj razlicitih
. . Jimfocita (sarazlicitim receptorimana:povl"Sinicelije); ali.ce .samo.oni s·limfociti koji mogu specificno da se vei:u za ·
antigen, biti.aktivirani i selektivno:umnoi:eni, pri cemu ce se dobiti klonovi (umnoZice·se isti tip limfocita u velikom
broju da bi mogao da unisti antigen). Svaki limfocit prepoznaje samo jedan specifican antigen. Ova pojava je
oznacena kao klonalne selekcije (slika ·118). Proliferacija izabranog limfocita se desava u sekundamom limfoidnom
organu, najcesce onom koji je najblize mestu infekcije ili kontakta sa antigenom.
Svaki T limfocit za vreme sazrevanja, dok se razvija _ u timusu· dolazi u kontakt sa svim mogucim
potencijalnim antigenima svog sopstvenog. tela kao i onih koji dolaze ii spoljasnje sredine. Tu nauci da
raspoznaje svoje od stranog. Kada T limfocit dode u kontakt sa svojim prepoznaje. ga kao takvog i ne pocinje
· prolite·racij<fcelifa·:'Meoutim;··Kad prepozna.l na 'prezeiitujC(cOj terrtstra·ni ·'arifigen. -zapocinje proiiferadju.
. Drugim recima postoje limfociti koji mogu .da pamte susrersa antig€mom·. Takvr:limfociti, nazvani, memorijske C:elije . . . . .
- mogu dugo .da .mirujui-sve ·dok ne ·doau·:U: ·kontakt ;s·a. prepoznatljivim:;:ahtigenom•·(slika .. , ,, , ,
izuzetno dugotrajan. Po nekim shvatanjima meinorijske ·: __ ,
se celije n;ogu ce!o_g . . · ' H: · . _ · _ . . . . . · .· · .. ... Jfl.: :
Kada ant1gen po drug1 put ude · u Jedan orgamzam.reakCIJa ·na ;njega :btce :mnogo :bumJJa tbrzamego kada:;se. sretnu ;;-. : •
· prvi put. Ova vrsta imunog odgovora naziva·s·e sekundamiimuni odgovot:Na njemuse.1emelji istvaranje:vakeina ... . _. ·.,_,__
. ·. · ': .U sustini :imuni odgovor :: .. ;:; •. :
limfocita:ga prepoznaju:·. Prviodgovorde stvar.anje;cjtokina koji sustil!skfpaje.signale (alarm) :daje uorganizam stig\o. .
·He·· Ova·reakcija:se.desava;nakon:syegamekoliko'sati:-od,s'usreta-sa:antigenom:·Zatim stupaju na scemi B .ili .. : . ·
· .. ,Ukoliko:' antigen po drugi put ude u organizam·.:. -. -.
. )±::s::" .-:sve.·proliferis.ane:.celije-:,ce ·,umreti
preziv.ece samci·.memorijske celije; -.' '. .- ·' · ·
·· · Za razliku od 8 1 Tlimfocita kojivrlci specificno· prepoznaju"antigen limfocit koji ga prepoznaje) ·
postoje i imune celije koje nespecificn'o reaguju"na. antigened(ao. st/aemdriticne ceiije i makrofazi, i imaju mnogo
. nespecificniju ulogu u imunom odgovoru organizma:: '. ·. -.
. . · .... .. _:_ •.... . · .. · - ·_· . . . . . 1
42. Geni za imuiioglobuli_ne- -.; :, : .. - . ·
. .. ·. .. .. . .·.. .
S obzirom da su imunoglobulini po hemijskoj prirodi njitiova :sinteza .je genetski determinisana. Familija .-
. . ._. . _gena · koji ju. iJTiunoglo bu :'": :. -.
: ovih •
·- Jmi.moglobulina su:detemlinisani od ·strane :la_nci 'mogu·hiti .ili .u , · · ··
.. od :ekspresije ·specificne .koji ·.kodiraju V . . .
·· (va_rijabilni) region '(ima ih ·oko .200) Ymnogo manji hrOj gena toji '.kodifiiju:-C·.(qonsfanO:region;{ima .ih' 5kVarijab11ni :·
· deo polipeptidnog lanca je kodiran ,; uz pomoc ;;J :{juncfionf geria {ima ,;h :s),:: koji J<odirajti'polipeptidnu :sekvencu koja < ·· :
· ' · povezuje V. i C · domen · imunoglobulina. ·Znaci .·da bi .varijabil_rii :Janac :,bio · kodiran;·/_neophodno: .je.: spajanje .tri :tip a. _ ': .·, ,
··genskih segmenata: · V (variable),· D (ima ih-27) 1-J 'Uunctipn) :!e.gion kodiranje DNK
sekvencom koja nastaje spaj'!rijem dva tipa.genskih segmeriata:. y segmtimtima i J segmentima, a svaki region teskih
lanaca kodiran je sekvencom koja nastaje spajanjem tri segmenata: V, ·J, D segmentima. · _
· -· Somatska rekombinacija koja spaja Vi J segmente_lakih larya_ca i V,_ teskih lanaca nazivase V (D) J ""r ..
rekombinacija. · Ogromnu · raznovrsnost varijabilnih ·· region a · .imunoglobulina. ·· obezbeduje VDJ rekombinacija. "· ¥'
·Rekombinacija zapocinje _ili permut'!cijoin · nukleotida (uz pomoc - - ·
. : . •. ·. '.
31
..... - ... , ••. .;, ,·:._ : ...... ___ ......,________ . -·=-. ....:.--·-------.......... ... -------··----·--·--.. ..
:
.. ·.
'
'
;

'
::: ;
;
CETIRI OSNOVNA MEHANIZMA DIVERZIFIKACIJE ANTlTELA.
. ... ..

·.::_-:::;.·
. . )
..


•· L
., . .::
·, .
•:,J.
:
;:
. .
--·--··-- -·- .. --·-· .. -----------.-:----·--· -·---.--... -- , · .
KOMBINA. TOR NO POVEZIVANJE GENSKIH T {'
i
•· . . . . '·· : I .
SLUC::AJNE DE)-ECIJE IINSERCIJE NUKLEOTIDA NA SPOJEVIMA GENSKIJ:l'l
. . · · . SEGMENA.TA . . : · .. · .
.. , ____ , _______ ---- --·- ·· --------
-- --------------
, .. ; •• ;_ .' ,. _____ _.J
_; .··.
KOMBINOVANJE TESKIH I LAKIH LANACA
' HLA kompleks

TSt-:E HiPERMUT ;.CiJE
Slika 120 - Putevi diverzifikacije antitela Slika 121- HLA fokus
.· · .
...
··.·
.. . MHC klasa I MHC ldasa 11
koja
naseljava odredjeno staniste. Jedinke se
ukrstaju i daju p1odno • . ;
. .
···'
··· .
... . .... .. . "":
123 · ·
.. . .. .. : : ; :· : ; . . . i
..:
' .:.· :' ·.- . .
t-
,._, ..
.; . ---· ··
:. L·
i .·
.....

Human a genetika - Repetitorijum
rekombinaza koje kodiraju rag geni), cime se postize reorganizacija kodirajuce sekvence, ali cesto usled
nepravilne reorganizacije maze doci do stvaranja nefuhkcionalnog imunoglobulina. Ova pojava uzrokuje ranu
smrt B-limfocita u kostanoj sr:Zi, jer u toku sazrevanja ·ne uspevaju:da sintetisu regularan imunoglobulin. Pod
terminom sazrevanje afiniteta se podrazumeva .progresivan rast afiniteta antitela prema antigenu, nakon prvog
kontakta sa njim (slika 120). Sazrevi:mje ·afiniteta nastaje zbog kumulovanja point-mutacija u okviru kodirajucih
sekvenci V regiona L i H lanaca. Svaki imunoglobulin koji ce proizvesti jedan B-limfocit imace isto antigen-vezujuce
mesto, pa se zato B-limfociti oznacavaju kao· mMospecificni. Ova pojav'! se objasnjava time sto svaki B-limfocit
stvara jedan V laki region i jedan V teski region, sto znaci da svaki B-limfocit, s obzironi· da je diploid ne gamiture,
sadrii 6 genskih grupa. Dve grupe su za.lake,Jance.(lambda i kapa), a jedna za teske, pri cemu od oba roditelja
postoji .gamitura od po tri grupe, ukupno sest Uocenoje da svaki B-limfocit transkribuje dve grupe od sest; birajuci
izmedu lambdaJkapa .i ocevih i majcinib grupa, pa se ova pojava naziva alelsko iskljucivanje. Prilikom sazrevanja
8-limfocita zapaia se promena klasa·. imunoglobulina koje· se sintetisu. Uvek ce se prvo sintetisati lgM i lgD, a
. T-helper limfocit preusmerava sintezu na lgA; lgG i lgE (sinteza nak'?n kontakta sa klasa
antitela). · ·
43. · HLA lokus
Funkcija imunog odgovora usmerena je prema eliminisanju strane cestice (antigena), pa je vazno da se
napravi razlika izmedju antigena i celija sopstvenog organizma, kako bi imuni sistem normal no funkcionisao.
Ova sposobnost razlikovanja sopstvenih celija od antigena imunokompetencija. u suprotnom mogu
nastati odredene bolesti imunskog sistema (Hodzkinova bolest, Myastenia gravis, itd.), kada se rusi prethodno
navedeno pravilo. Posebna porodica gena. Gedna od najvecih) obezbec)uje sintezu proizvoda koji omogucavaju
razlikovanje antigen a i normalnih celija. T aj genski lokus naziva se MHC' (major hystocompatibility complex) lokus ili
glavni sistem tkivne podudarnosti. MHC .lokus je. uopsten naziv kod svih, kicmenjaka, jer ga svi imaju, a ked coveka
on se naziva HLA (human !eukocyte antigen) lokus. HLA genski lokus se nalazi na polozaju 6p21-23, i obuhvata
128 gena i 96 pseudogena (slika 121 ). Njegova duZina iznosi 3,5 kbp i predstavlja najpolimorfniji genski lokus
kicmenjaka, pa se u razlicitim populacijama pored istih javljaju i specificni aleli HLA lokusa. Sve humane populacije
·sadrie A2 alel;dok se npr:.aleli Aw43 i Bw42javljaju same u populacijama cmacke rase. Geni HLA lokusa stoje u
kodominantnom odnosu i. kontrolisu sintezu, tkivnih antigen a, koji . se , nalaze na plazma membrani svake celije. ·
.· ·• · Postoje dve · klase· antigena': i 11) . . Klasu .. l . cine. genLfll,A-A, . HLA-B,HLA-C . i njihovi produkti su ·
. ; •' '. transmembranski· .proteini koji -:se:malaze'na·:" rnembranama• .svih .celija. klase. I .SU transmembranski
·· .' · . . ·. · · .· heterodimeri ( sastoje se .. od :dva razlicifa polipeptidna i koji se pruzaju u. ekstracelularni matnks i · · ·
' ·· ,. :: :c;; za)sebe·vezuju Klasa ILantigena se sastoji. od produkata gena HLA-DP, ··
·· ... ; .. i:i ·celijama ·. (spermatozoidi; . ·. makrofagi; monociti, ··.·
B-limfociti i epitelne celije). Antigeni:klase .·11· sudakode transmembranski proteini sa ekstracelularnim domenom i ·
sastoje se od alfa i beta polipeptidnog lanca. Antjgeni koji pripadaju klasi 11 se nalaze samo na membranama celija
. koje reaguju sa antigeriom (slika 122). · · · · · ·
44. Geneticka struktura popuiatijE( ·
·· · Populacija predstavlja skup jedinki iste vrste, koje zive na odredenom prostoru (a real), slobodno se ukrstaju
i daju plodno potomstvo (slika 123).: populacija ima odredene karaktenstike kao sto su: polimorfnost,
neprekidno kretanje, uzajamne interakcije sa biotickim i. abiotickii;n faktorima i geneticku strukturu koja je
vremenski specificna .. Pod pojmom geneticka · struktura · popi.rlacije podrazumeva ·se ucestalost genskih ale la i
njihovih kombinacija u odredenom trenutku vremena. Svaka popuiaeija poseduje fond gena koji podrazumeva skup ·
gena svih jedinki koje cine populaciju. Da bi se utvrdile slicnosti i razlike izmedju npr. dve humane populacije ··
potrebno 'je izvrsiti uporedivanje frekvencije genskih aiel a na velik_om sh.icajnom uzorku. Primera radi, ukoliko
se posmatra frekvencija alela za neko monogensko svojstvo koje se. javlja u dva oblika, npr. sposobnost osecanja
· PTC i neosecanja PTC kao gorke substance, onda ta svojstva .determinisu dominanti i recesivni aleli A i a. Unutar
populacije svi genski lokusi za ovo monogensko svojstvo ce imati dominantni ili recesivni pri
cemu su p i q oznake za ucestalost pojedinih alela. Posto se gen·etski fond n_asleduje od roditelja, potomstvo maze
biti homozigot ili heterozigot (AA, aa ili Aa}. Poste se ]edinke slobodno ukrstaju odnos ho'mozigota i heterozigota ne
stoji u mehdelskom odnosu 1 :2:1, vec varira: Homozigoti AA nastaju oplodenjem jajne celije A sa spermatozoidom
'
32
./
'.
· ·: . . : .
·:.
ucestalost dominantnih
homozigota
, . A a ucestalost heterozigota
aa ucestalost recesivnih
homozigota
Slika 124- Hardi-Vajnbergov zakon
'·. ·· ;'. . ·:--
,·::'i.JEDINKE;IMAJU
: J..o.,, . ..... ,• ...,q ...... ..... ,, · - ·-· ............ v ,_, ''. ">'1 - . "' .<" •
VJJABILITETH
. , .
.... ·- . . ·-- ·
I .
Slika 125- PopulaCija u populacija)
. . .. . ;; : ;
. ; ·_ .! _-
.. , . __
.· ., ;;,··
Human a genetika - Repetitorijum
x p :; p2. lsto vazi i za recesivne aa hom'ozigote, koji ·nastaju oplodenjem jajne celije a i spermatozoida
x.q:; q2. Medutim posto postoji mogucnost da spermatozoid A oplodi jajnu celiju a, ili spermatozoid a oplodi
jajnu celiju A onda Kada se izvrsi ?inteza svih formula, dobice se da je u populaciji
odnos genotipova p
2
+ 2pq + q = 100% dobijen iz obrasca (p+q)b100% i ovaj obrazac se naziva Hardi-Vajnbergov
zakon (slika 124). Ova definicija vazi samo za populaciju u ravnotezi (slika 125). Populacija je u ravnotezi, ako zbir
njenih alela odgovara 100% datih alela, odnosno ·zbir frekvenca svih gena (alela) u homozigotima i
heterozigotima iznosi p+q:;1 (100%). Ukoliko se prate tri alela, kao npr. za A80-sistem krvnih grupa onda obrazac
glasi (p+q+r)2:;1 00%, pa krajnja formula glasi p2+q2+r2+ 2pq+ 2pr+ 2qr-fOO%. · · · ·
45. Geneticka ravnoteza populacije i faktori koji je remete
Geneticka ravnoteza u populaciji je idealizovan prikaz populacije koja n-e postoji. Populacija koja je u ravnotezi je
dovoljno velika, sparivanje jedinki se odvija po principu slucajnosti (panmiksija), sve jedinke imaju
ujednacen vijabilitet i fertilitet, a faktori koji remete populaciju na nju ne deluju. Ovakva populacija naziva se
idealnom mendelskom populacijom i naravno ne postoji, vec se teoretski koristi kao model u populacionoj
genetici. Faktori koji remete geneticku strukturu populacije su: mutacije, migracije, selekcija, geneticki drift i
inbriding. Svi ovi faktori deluju na skoro sve humane populacije i znatno menjaju geneticku strukturu populacije,
dovodeci do evolucije ljudske, pa i svake druge vrste. Mutacije deluju na taj nacin sto evolutivno dovode do zamene
jednih gena drugim. One mogu biti spontane i (izazvan·e nekim agensom) i uglavnom predstavljaju stetnu
pojavu, ali u· retkim slucajevima mogu <;la budu izvor :novih gena.; .osobina. Ukoliko se na nekom genu dogode
mutacije koje uvek rezultuju promenom .gena u isti alelni oblik, onda se one nazivaju rekurentne mutacije i mogu
znatno da uticu na frekvenciju alela u populaciji putem mutacionog pritiska. Ucestalost mutacija u populaciji se
odreduje preko broja mutanata (nosilaca I"((Utacija) u populaciji. Ona se izrai:ava obrascem U:;MfN, gde je U,
,frekvencija hromozomske ili genomske mutacije, M broj mutantnih fenotipova, a N broj ispitanih jedinki. Migracija je
'pojava kada jedna populacija menja i:ivotni area! i kombinuje geneticki:materijal sa drugom populacijom uzrokujuci
, protok gena. Najbolji primer efekta migracija na geneticku strukturu populacije je zastupljenost 8 krvne grupe u Aziji i
Evropi. Pokazano je da je ucestalost 8 krvne grupe u Aziji 25%, a ad istocne ka zapadnoj Evropi se postepeno
smanjuje do manje ad 10%. Ova pojavase objasnjava seobama Mongola koji su se ukr5tali sa lokalnim evropskim
stanovnistvom i time vrsili introdukciju (uvodenje) · 8 krvne grupe :na _evropsko tie, koja pretpostavlja se, nije ni
postojala na evropskom tlu. Kako migracife i · mutacije; tako i selekcija utice na geneticku strukturu populacije.
Selekcija predstavlja povecanje ili smanjenje ucestalosti odredenog gena ili genotipa, zbog razlicite prednosti u
oplodenju i prei:ivljavanju nosioca odredenog gena. Selekcija maze biti prirodna ili vestacka, i javlja se u svim
· stadijumima zivota. Prirodna selekcija je put u toku koga se pomocu faktora eliminacije odredeni genotipovi
odstranjuju iz populacije. Vestacka selekcija (ili antropogena) je poseban vid ·selekcije koju covek vrsi, zbog sve
vece mocl narusavanja odnosa u prirodi. On povecava selekcioni pritisak na racun drugih organizama, a smanjuje u
svoju korist (medicina). Ako odredenf organiiam zaobide selekcioni pritisak onda se kaze da se on adaptirao.
Adaptivna vrednost genotipova zapravo predstavlja sposobnost jedinki . da svoje gene prenesu na potomstvo i
organizmi koji su favorizovani selekcijom (prirodnom ili vestackom) imaj0 veliku adaptivnu vrednost, kao npr. insekti.
Ukoliko adaptivnu vrednost predstavimo. sa :w. a selekcioni koeficijen( (selekcioni pritisak) koji predstavlja stepen
smanjenja adaptivne vrednosti genotipa sa S onda sledi da je W+S=1 (slika 126). Bitno je napomenuti da selekcija
obezbeduje i eliminaciju stetnih dominantnih i stetnih recesivnih gena. Geneticki drift (geneticka slucajnost) je
znatna promena postojece geneticke strukture populacije koja dovodi do remecenja njene ravnoteze. Geneticki drift
se desava u svim populacijama, ali najbolje tiocava . u malim ;poP,ulacijama. Najveci broj lndijanaca Severne
Anierike ima 0-krvnu grupu, dok je uocena jedna ·populacija koja ima A krvnu grupu u vecoj frekvenciji
nego bilo koja druga humana populacija, usled delovanja genetickog drifta. lnbriding predstavlja ukrstanje dve
jedinke suprotnog pola koje · su u bliskoin srodnickom· odnosu. Ukoliko dode do braka dva bliska srodnika
{konsangviniteta), u genotipu potomstva ce se . povecati frekvencija homozigotnosti, sto je znacajno za ekspresiju
stetnih retkih gena. Sto je veci stepen srodstva to je veca sans a. da ce se eksprimirati stetni recesivni geni. Efekat
inbridinga je skoro uvek negativan, ali postoje· slucajevi, kada su deca rodena iz braka srodnika imala prednost,
naime nasledili su gene koji su predstavljali isticanje osobina njihovih roditelja. ·
lnbriding se u veterini koristi za dobijanje odreoenih rasa zivotinja i isticanja ·njihovih osobina: npr. krave koje daju
vise mleka, ili svinje sa vecim procentom masnog tkiva itd. · · ·
;_ : ; .
• • : • • f
33
r ·•
• . I

KADA SU PLODNOST I PREZIVLJAVANJE
SVIH GENOTIPOVA U POPULACIJI JEDNAKI-
______ A_·_D_A_F_T_i_V_N_"A __

____ . J
I
. KADA SU PLODNOST I PREZIVLJAVANJE
GENOTIPOVA U POPULACIJI RAZLICITI-
SELEgr.:CiJE S - predstavlja
!
• stepen smanjenja adaptivne .vrednosti
genotipa · . · ·

·.-:
w = 1- s
Slika 126- Adaptivna vrednost genotipova
i ; . .. ..
. . .- . ·.· : :
' . . - .• .
J
=
. ·-·
-. • ..
:- -··. :

~-

-. ·1 ..

:_~. .;.: :_·~. JI ij}~J:
N

l

L~~~sic:~ln ·j

_ Li~.~~~,:olchi~~~ ~~.?.!.~~!~]

AZOTN-f!t-Mf'atqdze a}!SU!P!Ui~l 1~~~rn
I! C.

E){!IS .
·- C=O

~:GJ::
Nil

UN

o-~rrr~ IIN~.)H
o-J
Jll

e brze~8 vtuo~
hr..,..,'!:-.

.

..

N'"~"J

. ~« i~r:nidinske azptfl~t~N.Lozv
? ..

~~i:.:;;;L £i· t~ j~n :~~~ jt~::j;tf~~~l:.r~.:·:~= ~~; i~~~Ta~~~-e :l\~t ~~~ ;; ;;:m~:f~~·~:~~i:~

>!NO
[~lS~Io~;ow ~JP~=»ti~Oi"*!J.
R~~-o;;;;·J

t

.

pa samim tim i 4.. 2-dezoksiriboze gradi estarsku vezu. U sustini DNK je polimerni makromolekul... koji su polimerizovani preko fosfodiestarskih veza. Humana genetika. Druga grupa je grupa pirimidtnskih baza kojoj pripadaju timin (T) i citozin (C) (slika 4). S obzirom da sad a molekul fosforne kiseline preko kdga je izvrseno povezivanje dva susedna nukleotida u dinukleotid.p.nukleotida).• Fosfodlastarska . Metionin je kodiran od strane TAC tripleta. a druga za 3C-atom secera susednog nukleotida). osim nekih RNK virusa (slika 1). Za molekul DNK se kaze da je antiparalelan. i on je uvek konstantan. . tRNK.. jer. Grupisanjem vise tripleta nukleotida u jedinstvenu DNK sekvencu obrazuje se gen. Specificni deo molekula DNK cine azotne baze.. pri cemu se kod purinskih baza za prvi ugljenikov atom 2-dezoksiriboze.medus.. U specificn~m redo·sledu nukleotida (sekvenci nukleotida).ezuju. Nasledna osnova ogleda se u principu osnovne dogme molekularne· biologije koja glasi da se ·sa molekula DNK. a drugi u smeru 3' • 5'. Gen je deo molekula DNK koji je odgovoran za sintezu odredenog proteina preko razlicitih RNK molekula koje takode kodira (iRNK. a kod pirimidinskih baza za prvi ugljenikov atom 2dezoksiriboze. nose sifru (kod) za odgovarajucu aminokiselinu... i koji se teoretski mogu kombinovati u neogranicen broj varijanti. jer je u okviru heliksa jedan' polinukleotidni lanae orijentisan u ·smeru 5' • 3'. Prva grupa je grupa purinskih baza (sadrii purinski heterociklicni sistem). Sektmdarnu strukturu .ez. za razliku od AT baznog para. 'tj. pri cemu virusi iz ove porodice uz pomoc enzil:na reverzne transkriptaze vrse sintezu DNK molekula na osnovu RNK matrice koja cini osnovu njihovog genoma.• -. kojoj pripadaju adenin (A) i guanin (G) (slika 3).lanc. Pretpostavka je da je RNK na pocetku evolucije vrsila ulogu i RNK i DNK molekula. Kao posledica stvaranja fosfodiestarske veze na jednom ktaju polinukleotidnog. os'tace 5' kraj.vodonikovim atomom na polozaju 5.dvostruki heliks (sli. nukleotidi koji su organizovani u grupe od po tri (tripleti .sto se. daje odgovarajuci protein. vezuje azotov atom na polozaju 1 azotne baze.Takozvani skelethi deoOo:moiekula DNK cine 2-dezoksiriboza i fosforna kiseliria koja je za nju esterifikovana. Kompleks secer-azotna baza naziva se nukleozid.s<? •. N..dtozina). Molekul DNK kao nosilac geneticke informacije DNK molekul predstavlja naslednu osnovu svih zivih bica.?nastaje kada ·fosforna kiselina esterifikovana za 5C-atom . koja procesom translacije u kome ucestvuju sve RNK. . DNK molekula. S obzirom da postoji mcigucnos~ slobodne rotacije oko fosfodiestarske veze (prostorne konformacije). ·Guanin i citozin se na isti nacin komplementarno pqvezuju samo .ih veza po principu komplementarnosti. rRNK. Organska jedinjenja u DNK. tipa nukleotida.estarskiJ:n. sacinjen od nukleotidnih monomera. u procesu transkripcije sintetise iRNK.ka 5) . nukleotidu su pentozni secer 2-dezoksiriboza koja se nalazi u enolnom obliku kao ~-0-dezoksiribofuranoza.DNK molekula cini. izmedu ove dve azotne baze obrazuju tri intermolekulske vodoriicne veze. . Struktura molekula DNK i RNK Molekul DNK predstavlja jedan od najvecih makromolekula u prirodi Uedna celija sadr:Zi cak 2m DNK). Polinukleotid~i lanae cini primarnu strukturu . Nukleotidi DNK molekula sastoje se od dva organska i jednog neogranskog jedinjenja medusobno povezanih specificnim hemijskim vezama (slika 2). . Ostale aminokiseline sli kodirane od strane dva ili vise tripleta DNK nukleotida (arginin je kodiran sa sest tripleta DNK nukleotida)..t)v.ezama .a (od koliko god se· on nukleotida sastojao). Za ovaj princip postoji izuzetak koji je uocen kod porodice Retroviridae.' ne p_odleze varijacijama. determinisana je nasledna osnova koju obezbeduje DNK molek~l. Direktno iz pravila komplementarnosti vazi i Cargafovo pravilo koje kaze da je ·u okviru DNK molekula uvek jednak kolicinski odnos purinskih i pirimidinskih baza A+G = T:~-c.secera.•!\o~L. 2. _pri cemu je esterifikacija ·pracena oslobadanjem jednog molekula vode. Naime. veza je po tome dobila ime fosfodiestarska veza. a na drugom kraju 3' kraj . Azotne baze se za C-atom secera na polozaju jedan povezuju glikozidnom vezom...gtlanina. vezuje azotov atom na polozaju 9 azotne baze. Azotne baze klasifikova_rie su· u dve grupe prema tipu heterociklicnog prstena koji sadrie. sa .obno.timina. snRNK). Neke aminokiseline kodirane su od strane samo jedhog 'tripleta. losfodi. Heliks predstavlja vezu dva polinukleotidna lanca. na sebi nosi dve estarske veze Uedna za 5C-atom secera. otpusti ~oH grupu~ koja ce sa -H atomom koji je otpustila -OH grupa vezana za 3C-atom secera susednog nukleotida nagraditi molekul vode i formirati estarsku vezu.Repetitorijum · 1. a i triptofan od strane ACC tripleta. a drugo jedinjenje je azotna baza. .v. 1 ·· . ih ima 4. pravilo komplementarnosti se odnosi na cinjenicu pa se adenin iz-nukleotida jednog polinukleotidnog Janca povezuje sa timinom iz nukleotida drugog polinukleotidnog Ian ea gradenjem dve intermolekulske vodonicne veze. koja se ostvaruje preko vodonicn.. Neorgansko jedinjene koje ulazi u sastav DNK nukleotida je fosforna kiselina koja preko svoje -OH grupe. . Nalme. U okviru molekula DNK postoje cetiri tipa nukleotida (nukleotid adenina.

'70(• nm I I ~. SfM!tt![!)'f!t!ftt!tt. Slika 8. Slika 9 .· · Slika 6 . .} . .~~~§.~:J•Jj~ti:~~Ti:t~~"C~~~ftH J:: l ~65i~~ii#:i2Qii!jll~t[~:k] 1 1 t ' rtrn ~~~l F~~t§i!1>iif!io/$itt~~~ · :So nrn t 1 T ~c~~~f9~~ ~ie¥. I-.)t-W:Ji4§43%trf3 7 kondenxovan u interfaxi . .{·i.•=.ffiFiilil!illtii{@"r!.nesto bogatiji A-t parovima Konstitutivni: a) centromemi .Sit u interfazi rano se replikuje u S fazi kodirajuce sekvence nesto bogatijl G-C parovima ·'·· I. - ' rastr..visoko repetitivne sekvence b) lnterkalarni .srednje repetltivne sekvenee Fakultativni:.HISTONI j ~.Hromozom (SEM) : . i ~. ·~\ .Tipo\:'i hromatina . inaktivni X h.ctewrtt!~H ~!®~Bii! ~f!D~{fi!Ril .@I .i~9 ZOO nm J. . ~· ...Struktura hromatina .romox 0 m (Barovo tel~) . .kasno se ·replikuje u S faxi · .

'·.. s'e ja~lj~ kad~-J~. n Karakteristika konstitutivnog heterohromatina je ta..:I:I~~~~:~. <.Reoetitorijum .. liziri? . 'M·~· .. ~NK... pa'cal< T oa'·se··oraZiiktijC(rrteou·cianOvima 1mrno1ogog -parcrllromozorr.·.. Sirina heliksa iznosi 2 nm.aci su u metafazi eelijske deobe . . Postoje · dva:.tipa -heterohromatina. •. ozallli. . ..--------·-·-· ·--.:~:::. :oko koga se namotava DNK ·'Jff-: heliks.aju centromera .~~~~f ~if~:~-~~~~~~~i~-~...: ' Hr~mozomi pr~dst~vljaj~ drugiiciju org.i ·arginina.: vee l! qbliku_ ~romatina koji predstavija nuldeoproteinski kompleks (slika 6)._ oblik~. · ..koliCinu . svanove celije itd. · • .zenskih jedinki sis·a ra/:· . H4). a toje riboza (koja 'se ·.. a_ formiraju hromozome (slika 7). ·histona {H2A. . ·: :_. ~:~: ·:. · · · ·.-1:. --------------------------·-·------.. Najkr.trofisna detelina_. estarska. Matriks se sastoji od proteina (histona i nehistona)..u · ogoljenorn..k<?_mplementa~ kodu·'. . predstavlj~ju ... na DNK molekulu.: --~ ~ .. a rastojanje izmedu pomenutih rukleotida !znosi_ 3.~~. .S ·fazi kasno . . primame konstrikCije (centromera}... .-·. .~· iona transkripCJje.~: ~_:_ :-~-.·· ·· -· . .-~~· nukleozoma nalazi se /iriker'{vezna) sekvenca-DNK_'~!J~Ieotida'Cija duiina iznasi 20-60 bp. · .:_. H3. pri . : istom principu komplementaran kodonu na iRNK. inaktivne· sekve· ce · DNK . _. dopremi odgovarajtiee aininokiseline·do· . Humana aenetika . Uloga centromere je da u 1nterakc~ sa nitima deobnog vretena abezbedi pravilnu segregaciju (razdvajanje) homologih hromozoma u deobi. .··stc •tlglav:'lcm-·.cavisi:-os ·alcti\mcE~ datog regiona DNK): . Molekuli DNK se-preko. sto · u_ svojoj :'aminokisefirys!<oL~~kY~hci ':Sadrie ~ veliku .. · : :· . Transportna· RNK ima ulagu da u procesu translacije. : u euhromatinskim (svetlim) poljima odvijaju se p..4 _m. s isti kao i u molekulu DNK (glikozidna. stO se on nalazi u svim hromozomima u razlicitim kolicinama i P~)?~jima (pri eemu polazaj i koftci_na mogu davariraju u_ razliCitim tipovima eelija i urazliCitim etapama Zivqtnag ciklusa.~radnji male i velike .~~~-.34 nm.. . Molekul RNK ·se javlja u cetiri osnovna oblika (kao i u mnogim drug~m).na~ledni materijal· organiz~van 't:J }~dru celije u· f~zi mirovanja tj.iRNK.. . Vise nukleozama se uz pomoc H1 histon a specificno organizuje .(slika 9}: Hromozomise na pocetku celijske deobe ·skrilttiju. _ subjedinice prokariotskih i eukariotskih ribozoma Mala jedama RNK (snRNK).·. membranu j~dra. n .u ~_olenC?idnu ·strukturu.~celija ~ fazi deobe.· . ---------------··· ·- k~o posledi~a te pojave ONK ima oblik spiralno uvijenih merdevina.lzmedu dva . -:i . · : . '.·: ~. · .f~s. h~lazi iu:acil (lJ)~ Svi ~povj. DNK malekuli·se ne nalaze .sabijaju cik-cak konfonnaCJjom. ~ . m • . histonima. Sol~noidi obrazuju petlje.repliciraju i .::. pri 9emu ona nasi sifru (kodon) za sintezu protein~.. . · . Oktamersko histonsko jezgro sastoji se od cetiri duriliraria 'tipa. · Hro. petlje ~iti..QH~ grup(. ~ >. 1. Ovakva struktura naiivase nukleozom i_n~ se~i sadrZi DNK duiine oko 200 baznih parova (bp).a. . sekundarne konstrikcije (satelitna DNK) i matriksa.fcfma·Iqseline·.anizaCiju hrrima..·: ~ : ·· · . kondenzuju 'i poprimajuobliktipiean za· vrstu.. preko koga se 'koJa 2 . _ nalazi u svom ciklicnom enalnom obliku kao beta-0-ribofuranoza).·poveZilju sa ·baznim proteinima.i pericentromerni regio·n (kaji ·se nalazi u blizini centomere) se ·sastoji od visoko repetitivnih sekvenci (sekvence odoko 170 bp ·koje s~·uzastopn~ ponavijaju veliki broj puta). koji se odlikuju po tome . .-··-- . Hromatinske~'riiti su ]ednini ·svojim krajem vezane za unu~rasnju .:·~. lnformac_ · RNK nastaje_u pro~~u . ..:<.v~za : u :·(. vezuju odredenu grupu proteina · .. •r. a centromera .. · ·. ' • . prema poloi.. a kao primer se navodi inaktivisan X · hromozom ( Barovo tela ). Celu celiju ispunjava citoskelet koji u regia nu centromere cini specificnu strukturu nazvanu kinetohor. 3.rocesi replikacije i geriske ekspresije i ta poija su izrazitija u . Hroinatin Hromatinom se u si rem smislu podraz~me~a i . : 3{ :_. farmirajuci male ribonukleaproteinske cestice.· je ta sto se u RNK molekulima nalazi drugi tip seeera pentoze po kojoj Je RNK i dobDa ime.Jsa.·:. H2B. '.• . ·: : . 4.): Jedna od razlika· · izmedu DNK i RNK je ta sto se u molekulima ~N~ na mestiJ ~min~ k~d-~NK. niti Kada se jedro posmatra:·pod svetlosnim~mikr!Jskoporiijnogu :se ·uociti tamnija· i svetlija palja u njemu (slika 8)> Heterohromatinska: (tamna) .:. . .. u somatskim celijama. .polja : su visoko~ kondenzovani segmenti koji se u . sto za posledicu ima ogromnu raznovrsnost u prostomom izgledu RNK molekula (linearan..:. rRNK i snRNK ion je za razliku od molekula DNK jednolancan· i mnogo podloi:niji konformacijama aka fosfodiestarske veze. Ribozomalna RNK (rRNK) ueestvuje u . Svak! hromoi:om se sematski _ deli na p·i q krak.. a to su konstitutivni i fakultativni. ···. Jos jedna od razlika izmedu DNK i RNK. Fakultativni heterohromatin predstilVIjainakfiVI1i otilil( nekih: ~romq~oma.)... koje ucestvuju u pasttranskripcionoj mOdifikactji ostalih RNK mol_e~ula. -fosfodiestarska.cemu se ilUkleozomi gusto. Kod~n je po svojojp~~i_-. · · · _ · ·--~·. pri cemu svaki deseti nukleotid stoji u centralnoj osi. ~~s~ajanje izmed~ dya nukleotida iznosi 0... .. . . Svaki hromoiom sastoji ~e ' ad ..·niakrofagi. vodonicna). · . · . interfazi celijskog cikh.. celijama koJe su intenzivn·o sintetski aktivne (Zlezdane celije. ribozoma uz pomoc enzima aminoacil-tRNK sinte~e i da prepozna sifru na iRNK (antikodon).tiri~. Antikodon Oje po _~:: _". · ' · :·· .

Osnovne sekvence eukariota .. !.~.. ' .MI#kiaMaMWf@J!VS 10-101 kopU~· ·· iittS•=!·. .Humani genoni .·•· ·· -: .pt-1 ...j . ·.. duZina ~s·a~3ocibp···.. u korelaclji sa velicinom gena (od o.rtiN.:o Z"3Yr$.laciji sa velicinom gena gen za distrofin 79 (apoB gen 7.\"iNi-P..tltlvna ON)( rtf41. Slika 10.=t.GEN nomatrit.. !· 'r • . ..10 bp vlse od 105 koplja heterohromatin · ..l...f¥J@fff!iWiflj. •. ... · % "ocUr:. Vel~lna i·': r..kripeije '.l=4sa.juC• .ltlh DN)(tnolekub Bro) DN. ft. ..15 Kb HISTON H4 -1Kb.etkn t.~ · ~. · -: ·1' 1.. ..Struktura gena p...200000 ·: :· • ·: · tip·· .6 Kb) · ....: .i:l&.r..-... promotor RNK kodir.D NJ( . -•. Proseeno 10.... '·1 :qt!j : Bro) ..: : .ni l:an:t( .Humaoi...j. .. .. .QJW¥M~tfld~t3=+@#e§S·W@lJ ..lfra Slika 12..i=·i~?..hromozomi (FISH) ~: .30 Kb) Slika 11 . M!Oi·IG·i.y·. .s.. OISTROFIN 2500Kb ·.. ::.~Gi·h'_f$1 5:.· Slika 13 .. j:\~~:~<:¥9~~j _ · u ko.iJi r J.E:f~J®Q lntronl .t.J.ran:. •: .:.lt..Ai. ..J.~§jW16f . : i¥-~~~~~~"!:!8:: f :.. :.:~juca sekvcnca· termin01tor matriCni l~n:Jc · · · • mesto otpoclnjanja transkrlpclja mes.r. . .. dtmna euhromati~ 1 000 ....C rnolekula poc•IIJI · DNt( • protelnl broJs•n• re. ... ef. .6i~A.

U genomu eukariota definisane su tri vrste sekvenci. druga podela izvrsena je prema izgledu. 22 su autozomi (telesni. · ... _ _ •' -···•--. pri cemu se smesa inkubira oko 72 sata. Posle tog vremena dobija se . Svaka vrsta ima specifican genom ij. koji se nalaze u . pri cemu ove sekvence u procesu transkripcije kodiraju iRNK. potice o~ oca.· javljaju u same jednoj kopiji u haploidnom genomu.da .. . ~ .i koje na odredeni naciri modulisu gensku ekspresiju.. · ciji redosled riukleotida odreduje sekvencu aminokiselina u polipeptidu ili kodira odredenu RNK (oko 10% gena)(slika 11 ). . Jedinstvene {sing/e) sekvence su one koje se . . ali se u posttranskripcionoj modifikaciji (splajsovanje) gube i ostaju samo kodirajuce sekvence nazvane egzoni. Skup hromozoma neke celije ili organizma opisan brojem. Preparatu se dodaje fiksator i odgovarajuca boja (veliki broj tehnika i boja primenjuje se za vizuelizaciju celog hromozorha ili nekog njegovog segme~ta). Od ukupne duzine genoma coveka oko_ 3% . ·. · . lineam1 hromozom1 mogu da se transform1su u nng hromozome.gena takode ulaze i regulatorne sekvence koje omogueavaju da dode do transkripcije. Gen predstavlja segment. Muskarci poseduju hromozomsku garnituru su 46. . dok je ostalih 97% u vidu repetitivriih sekvenci.fl!~rn. ·• • • ••· •·• ·~ .· . a zene hromozomsku garnituru 46..drza~aJU hn. ·. 23 para homologih hromozoma (slika 10). akrocentricni imaju mnogo kraci p od q kraka. Jedna hromozomska garnitura (23 hromozoma}. velicinu DNK molekula.. a druga od majke. skup svih gena. . ·: .--- . subinetacentricni i akrocentricni): . sa slike se seku i i slaze se kariogram. . pri cemu se u svakoj hromatidi nalazi jedan molekul DNK.(npr.telomere i telomeraze ne regulisu duzinu zivota neke celije.. .. • • I . odnosno gena. .. .eaml ~~terg1tet . iseku i sortiraju u ·grupe. . sto za posledicu ima njihov gubitak u toku deobe i de~integr~c~u gen~tickog materijala koji nos:: ~riptic~e telomere su sekvence koje se nalaze unutar hromozoma.ih regiona ali same u malom_. · . Genom coveka sadrii oko 30.-=--..somatski hromozomi). Od 23 para. ~ ·--. Kod coveka su zastupljena samo prva tri tipa hromozoma {metacentricni. iako pripadaju nekodirajucim sekvencama ponasaju i kao regulatori genske ekspresije.mJe cme_ de? b1oloskqg casovmka :~OJI det~rmm1se duzmu zivota svake vrste. broj hromozoma. celije embriona do kraja blastOCIStnog razvoja I polne gonade tokom celog ZIVOta.· ~ . pa se na taj nacin celije zadriavaju u stadijumu metafaze. Svaki gen se sastoji od kodirajucih i nekodirajucih sekvenci DNK nukleotida (slika 13). a nakori toga se hromozom.Repetitorijum hromozomi povezuju za niti deobnog vr~tena. tj. .. submetacentricni nesto kraci p od q kraka. submetacentricne. . . sastoje se od dve iste hromatide.~ _o. dok kod telocentricnih hromozoma ne postoji p krak. uzima se uzorak periferne krvi u kojojse nalaze limfociti (koji.se dele ekvacionim deobama) i krv kultivise uz dodatak biljnog mitogena (stimulator:deobe) fitohemaglutiniha. · .vi~a pi~. Po"red podele hromozoma prema funkciji na autozome i gonozome. Pri gubitku telomernih regiona. . na osnovu' l)avedenih osobina. Moguce J8 . umnozavanje spermatozoida tokom celog zivota domacina iz primordijalnih germinativnih celija).h~?moz~~a i nakon svake replikacije se skracuju. ...cn~h celija kao sto su gameti.. broj gena i mesto gena (genski ·lokus). . pri cemu je kod vrsta iz istog roda yrlo slicna (covekov i simpanzin genom pokazuju oko 95% homologije).000 gena (slika 12). koja se dobija kada se hromozomi fotografisu pod mikroskopom u metafazi. Metacentricni hromozomi imaju jednaku duzinu p i q kraka. . cime se razbija celijska·membrana i posebnim nanosenjem na staklenu plocicu izbegava preklapanje hromozoma. " . cine geni.haploidnom setu gameta. __ . Organizacija genoma • .. . .. a 1 par _ gonozomi (polni hromozomi).Genom predstavlja kompletnu naslednu informaciju nekog organizma.za proucavanje. formiranje deobnog · vretena. Da bi se izolovali humani hromozomi i potom proucavali postoji vise nacina.------ --4 "-'-·. Kariogram predstavlja materijalnu tvorevinu.. . slikaju.[vletoda se sastoji od nekoliko etapa..~•· ·· -- .veliki broj celija koje su usle u mitoticku deobu~ U ovakvo pripremljen preparat dodaje se alkaloid kolhicin koji blokira. koji se prepisuju na RNK. tako. da _ najverovat. ah u slucaJU prek1da hromozoma mogu vrs1t1 funkCIJU telomera. U jedru svake somatske celije nalazi se 46 hromozoma. Postoje i enzimi nazvaili telomeraze koji_ reguli.L • · --·• . Proucavanjem hromozoma se bavi citogenetika. tj. . Telomerni regioni se nalaze na ~raje.- · Human a genetika . 3 . . Mada · treba naglasiti da se_odredeni introni. U zavisnosti od duzine p kraka hromozomi su podeljeni na metacentricne. krak~va i sastoje se od velikog broja tandemskih repetitivnih D~K sekv~nci (TI ~~~~): Telom~r... ali je najprostiji i nafieftiniji nacin kultura limfocita periferne krvl.. XY. Raspofed svih gena na hromozomima naziva se genska mapa koja "je razlicita kod svake vrste. 5. ·vec im ·daju mogucnost beskrajnog umnozavanja . velicinom i konfiguracijom hromozoma naziva se kariotip. akrocentricne i telocentricne hromozome.broju specifi. Metafazni hromoiomi (tada su hromozomi najdiferenciraniji). Idiogram predstavlja sematizovan kariotip u obliku dijagrama: Genom predstavlja gametsku garnituru hromozoma ( 22 + X ili Y). kada· su hromozomi najkondenzovanijiJ najpogodniji . Celije se potom uvode u hipotonican rastvor KCI. .DNK molekula.. Zapravo vecina gena coveka sadrii nekodirajuce sekvence nazvane introni.su postoj~nost telo.. U sastav. XX.

· Slika 14.Opsta shema replikacije .Replikaciona viljuska (Y-fcirmacija) .t· ( 3' J.....'. .:. ··~.. ~~i. 5' Slika 15 .. '" ·:. ··:.:. · '·.• {.. .:' ! i.

prirodan.·--··-·----··--···... Ovaj tip sekvenci. Nakon toga -~"[?"' ~~ · bakterije su premestili na hranljivu .NK.9 · ATP-aze · kojL se kod kvasca nalazi u mitohondrijalnom genomu. odnosno blokiraju translaciju· jer njihovim transkribovanjem nastaju start i .. glavni kompleks tkivne podudarnosti._ . ·. .. Za razliku od nuklearnog genoma koji je linearan.. .sledne informaci)e sa roditelja na potonistvo.se. dok se·kod svih baktenja u DNK nije potpuno ugradio taj izotop.proces .koja kodira lake i teske lance imunoglobulina (hromozomi 2. .._ nasledne bolesti vezane su za nasledivanje mtDNK .li'w~. Replikacija se odvija u S fazi zivotnog ciklusa celije. _3... jer je svakoj deobi prethodila replikacija)..· 14. ti2A. u cilju da .ije lanae-.. Mitohondrijski genom se nasleduje matroklino (preko majke). .. 14)~ .. . ·Nakon prve deobe (lj. Takode su bitne. U f11i!ohondrijalnoj DNK je ge'netski kod jedinstven.. pn cemu se dobijaju dva Jdenticna novonastala.sekvence (GC. stop kodoni na iRNK. ·'!.Replikacija-omogucava konstantno prenosenje. S obzirom da polinukleotidni l~nci imaju·jak afinitet'jedan prema dru_gom. U humanom genomu najpoznatije familije gena su familije globin-kodirajucih gena koji se nalaze na hromozomima~:. .- 6. ~ ---. omogucavaju brojni enzimi i ·pomocna jedinjenja.lanca .. . tRNK. fosfodiestarskih ·veza na ob a :polinukleotidna . pri cemu je ovo jedan od primera :odstupanja od ··mendelskih pravila nasledivanja. a kod coveka u hukleamom genomu. Za replikaciju DNK molekula s~ kaze da je semikonzervativna.Reoetitorijum lntermedijerne repetitivne sekvence se j~vljaju u 10-_105 kopija u genomu. . · u cefijama coveka pored genoma koji se nalazi u jedru (nuklearni genom) i koji cini 99. a drugi sa 1SN. u regionu euhromatina. koje omogutavaju vezivanje RNK polimeraza. · . ..'..(spa_cer) i im~ju ulogu u regulaciji genske ekspresije .. koji potom rotira ·oko s'v~je ose za 180° i na taj nacin olabayljuj~ ~NK heliks i time ~· · . CAAT i TATA box).9995% ukupne geneticke informacije.jejedin:Lmolek.. koje ce translacijom dati protein~ koji ?e nalaze u mitohondrijama (ATP-aze i drugi enzimi oksidativne fosforilacije). 4 ... koje su nazvane familije g·ena. _ . odnosno razlicit od genetskog koda nukleamog genoma. ~ · Jeplikacije. vrsi privrenieno raskidanje . 22). Pod lerminom replikacija podrazumeva . despiralizt. U okviru svakog gena se nalaze start i stop sekvence koje iniciraju. · . Njegova dui.ifili ·koniplementamog. .. Da bi replikaeija zapocela potrebno je da se prethodno despiralizuje DNK heliks i ~ormira repli~aciona viljuska (Y-formacije): Eni:im DNK topoizomeraza I zaseca (raskida fosfodiestarsku vezu) · Jedan polinukleotidni lanae heliksa.prokariota ~ n~ modelu Escherichiae·coli · Kod ·prokariotskog genoma koji je cirkularan. Naucnici · · Meselson i Stahl su 1958: godine dokazali ovu pojavu..1::. i jos jedna vazna odlika ovog genoma je ta sto on nije asociran (povezan) sa histonskim proteinima. kontroli transkripcije single sekvenci (npr. Geni u okviru mtDNK su: jedan gen za 12S rRNK.-:-:. a taj proces . . sadriala n~radioaktivni izotop azota 15N. enhancer-i koji pojacavaju ekspresiju gena). Neke . · ·.": .. Visoko repetitivne sekven~e se javljaju u prek() 195 kopija i cesto se oznacavaju kao satelitna DN..u genomu eukariota gradi eemtromeru_ pericentromeme regione hromozoma . sprecav~ njegovo sabijanje u tokureplikacije. . za · sta je dokaz geri za subjedinicu . .'izotop azota· 14N. ··-·--- . DNK:hefiksa (slika . mitohondrijski je cirkularan i kod coveka kodira samo 37 gena. Replikacija · :::..1£ · i?f·: . podlogu -koja.. H28. je~an gen za 16S rRNK. kao i familija gena (na hromozomu 6) koji grade MHC-Iokus (major histocompatibility complex).ul (zanemarujuci RNK nekih virusa) koji je sposoban za autoreprodukciju ~na ·osnovu mode1a' {za·: sintezu··ist6g ~. proces i-eplikacije -DNK zapocinje na jednom mestu i takvo mesto se · naziva oridzin (origin) replikacije.D. erlzi'm helikaza nastavlja proces ·~t . · :. zato sto se · novonastali molekuli sastoje od jednog starog (parentalf'\og)' _i novosintetisanog polinukleotidriog lanca. . .na. .0005% ukupne geneticke informacije. H4).-0ve sekvence se nalaze H izmedu single sekvenci. .. Postoje tvrdnje da se tokom_evolucije vr§io transfer delova mitohondrijskog genom a u ilukleami genom.ina iznosi 16 kbp. Najveta familija gena u humanom genomu je superfamilija imunoglobulina. Drugi tip enzima DNK topoizomer?ia 11. je sadriala .azotni~· ·bai. . na taj nacin sto raskida· vodoriicne veze izme'du .. rRNK i iRNK odgovorne za sintezu histonskih proteina (H1. •udvajanja molekula DNK. . postoji i mitohondrijalni genom koji cini 0. sto dokazuje da svaki novonastali DNK helik~ sadrii jedan polinukleotidni lanae sa 14N. pa se drugacije riazivajy spejseri. uz ocuvanje genofonda. ·.. formira replikacionu ·: ·:" viljusku (Y-formaciju) (slika 15). Ove sekvence grade gene koji kodiraju . ~ . tj.. Replikacija DNK kod . · .K..i promotorske . ~ . Oni su jednu vrstu bakterija uzgajali na podlozi koja je . dvadeset dva gena za tRNK i trinaest gena za iRNK. Nairrie ori( su po gustini bili izmedu DNK sa 15N i · pNK sa 14N. : replikacije. dokazafi da hOVC?ilastali ·Janci DNK imaju intermedijernu gustinu. Nakon slo su larici prekin~ti... prtmia· sopstvenoj · matrici)._~ 11 i 16.. i U genomu coveka zapazena je velika grupa izuzetno slicnih DNK sekvenci. analizirali su pNK :cerki celija i preeiznom fizickom metodom . Humana oenetika.B..

GJ Piih .t .. . .on I "-::... g r:if. .i ..:. 'I''._'- ~7. .~s 02 -'~ . ~· J' E'+:? .' .)-:$ rll#q r:Wii (' ..(' .··.· 1 f 1 1· 1 r r 1 Eft P£2t rl... Slika 16 ~ Tok replikacije Slika 17._ y tire.&?. :. .t}l . .. .-.. 5' 3' _-.. ' ' 5' l' ·~ __ Okazaki fragmenti 5' : . 011 .r-~- ~- -.UTi . 3' ONK POLIMERAZA Ill 5'--------~-s· ""3' '\ .<¥::.t: : i -··~ .:sainokorigujuca aktivnost DNK polimeraze ..l~ -~ >... .Aktivnost primaze "PROOFREADING" AKTIVNOST DNK POLIMERAzE ·. . .1plqc r~& ..:.-· .'.\ A <\ -' . -:A GG~ f' 011 .... I PRIMAZA --------~·3._. oH ·' p~ . •.X Pllll£1 i!-jl . -~?!': Slika 18.. :. :.:r.. ·. 5' 3' 3~ replikaciona viljuskw- s·: - 3' Iprava~ po~eranja r~plikacioneviljuske ~ j ~..3.

eGtida·..'. · · pokretanje ·DNK' polimeraze ~ Ill duz lanaca. Samokorigujuca'{proofreading) aktivnost se ogleda u tome sto DNK polimeraze ispravljaju sopstvene greske. kao posledica uklanjanja prajmera. . Lanae na kome se kontinualno vrsi sinteza novog lanca uz pomoc DNK polimeraze Ill. Kod eukariota se DNKteplikacija odvija znatn·o sporije zbog postojanja nukleozoma. koji. nakon svake replikacije dolazilo bi do skracivanja DNK heliksa. Telomeraza dodaje na stari DNK lanae nukleotide prema RNK inatrici i na taj nacin ga produi:uje:.. koji znatno usporavaju. jer je celija u toj fazi u stanju "mirovanja" i pokazuje mif!imalnu sintetsku aktivnost.:ga·meli i embrionalne celije). .5' egzonukleaznu aktivnost {proofreading' activity). Transki-ipc.· a ostale· cetiri u nukleusu.e da je semidiskontinualna. Na zaostajucem lancu replikacija se vrsi u kratkim fragmentima (Okazakijevi fragmenti 1000-2000 nukleotida).alna.n:iplikacione viljuske krece oko 10 puta . . tRNK.strane enzima DNK polimeraze I koji se krece duz prajmera i zamenjuje jedan po jedan RNK nukleotid sa DNK nukleotidom. ·a drugi u 3' . :· .Repetitorijum . 9vi segmenti sintetisanih ribonukleotida na zaostajucem lancu nazivaju se prajmeri (pritner). pa time smanjuju verovatnocu javljanja greske na 10-1o(slika 18).zato kompleks . sporije kod eukariota ~ nego: kod··prokariota:Ger:-prokariotski ·genom nije·asociran·sa histonskim proteinima): ·' . Drugi parentalni DNK polinukleotidni lanae ima smer 5' . vrse obnavljanje ovih praznina. epsilon) pri cemu je DNK polimeraza . poliinerizadju nukleotidnih prekursora u novi lanae. U toku celijskog c~klusa transkripcija se odvija u Go. Nukleotidni 'prekursori predstavljaju slobodne molekule dNTP . 3'.inu DNK molekula kod celija koje se dele tokom citavog i. Gt S i G2 fazi.ugradeni u novi lanae kao dNMP {dezoksiribonukleozid 5'-monofosfati). na koju ce DNK polimeraza Ill_ vrsiti dodavanje novih komplementarnih dezoksiribonukleotida.ustanovljeno postojanje pet vr~ta DNK polimeraza (alfa. 'Bitnq je naglasiti da sve ONK polimeraze imaju .. tenzitet transkripcije u Go fazi n izuzetno smanjen. sto znaci sledece: enzimi koji omogucavaju odvijanje replikacije vrse svoju ulogt.da je replikacija semidiskontinu. dok·kod ostalih celija organizma nisu aktivne. Zavrsetak replikacije prati problem replikacije krajeva DNK mOiekula koji se ogled a u skracivanju DNK molekula za odredeni broj nukleotida po svakoj replikaciji: E. 'Za' po!inukleotidni lanae koji ima srrier 3'. . Treba naglasiti da je i. · Specificno je to ·da se kod eukariota nalazi· veliki broj oridi:ina replikadje. Takode je g zapazena proofreading aktivnost DNK polime. · .3'.ivota jedinke·(npr. se spreci ponovna spiralizacija i reorganizovanje heliksa. . one raskidaju fo~fodiestarsku vezu i zamenjuju ga ispravnim. pa: se .ama naciena u mitohondrijaina. na oba polinukleotidna lanca umecu se molekuli SSB (single-strand pinding) proteini. · 7.i u.5'. Skracivanje krajeva DNK molekula je jedan od uzroka celijskog starenja .e kao matrica. vezuje se enzim DNK polimeraza Ill koja katalizuje (ubrzava). :ana ostavlja jednolancani . Na ovaj lanae se prvo ugraduje · enzim primaza·.replikacije_ kbd:eukariota su isti kao i kod prokariotskog modela. beta.5'. Posto je na 5' kraju ni:rstala praznin·a (gap). s tim stq jedino DNK ponmeraza alta nema ovu aktivriosf 'Molekuli DNK eukariota su linearni. koji dui. Za replikaeiju se takode kai. Transkripcija predstavlja proces prenosenja nasledne informacije sa molekula·DNK na niolekul RNK. koji formiraju socivaste strukture· (lens structure) (slika19). · Replikacija DNK kod eukariota Osnovni inehanizmi . koji se posle spajaju u kontinualan lanae uz pomoc dejstva enzima ligaze. Medutim postoje i brojne razlike. pa se javlja specifica~ problem replikacije telomemih region a.raza. ce polimerizacijom u polinukleotidni lanae osloboditi dve fosfatne grupe (u obliku pirofosfata) i biti .e .nzimi telomera~e (koje :su aktivne u ranom embrionalnom periodu). .:s obzironi da je u okviru DNK heliksa jedan .ckoga je .5'.Telomerazna aktivnost Qa ovaj nacin obezbeduje konstantnu dui.3' pravcu. polinukleotidni lanae orijentisan u praveu 5' . Pre nego sto se izvrsi povezivanje Okazakijevih fragmenata prajmer je prethodno uklonjen od_. Zato se kai. Kao produkt transkripcije mogu nastati iRNK.zuju za deo na starom :lancu ·(koji je ostao nerepliciran) i ugraduju nekoliko nukleotida uz pomoc RNK fragmenata kao matrice. (dezoksiribonukleozid 5'-trifosfate).Hum ana genetika. gama. U eukariotskim celijama je . delta. vodecem laneu. Ovaj prekid nestaje uz pomoc . koji · slui. . enzinii ce samim tim morati da rade u suprotnim smerovima (slika 16). enzima ligaze koji na mestu prekida stvara fosfodiestarsku vezu. ! ugradila i pryog nukleotida koji je ranije ugradila. tako sto se ve. · pa se ovaj lanae naziva zaostajuci lanae. lanca sintetise male segmente ribonukleotida (slika 17).3' i na tom lancu ce se sinteza novog vrsiti u suprotnom smeru od sinteze ~a. naziva se vodeci lanae. DNK polimeraza Ill iza prajmera. . prekid izmedu zadnjeg. Nakon sto DNK polimeraza · zameni ceo prajmer sa DNK nukleot)dima.ija . rRNK ili snRNK_. tako sto proveravaju poslednji ugradeni nukleotid i ukoliko je ugraden pogresan nukleotid (verovatnoca iznosi 10-7). 5 .. nuk.

~ .•.An-rr '"'" ' · · ··~- .. r!: OH .Z 1 :~..:·~. egzon 2 3 !·: ·.. :· intron (Cap) 5· egzon 1 3' m.:-. :~ ...·•.~ <~' ·~ ~· .. TF JIB ..~·n~ ··!. :·.·. !-. ~! · . ..:. -·-...:·~i..... ~ . ~ .. poly(A) rep · · .. : ."~·· <~-... isecanje introna ../.·. . + ..:. ··'. .. . 1 : :. ..AAAA ATATTTT DNK TATA box t..·..\.. • ..·.~·: 1·.: .· 5..re-ta-m-RNK·r $1ika2~. ::! -:...··.i :~7::· PROMOTOR TAT.:-::.. ._ /"V"V'V"\ 3.es~_on_.:. ! .k.::.0 4~ ·.~. ~2.. . ..:.. m 7 GPPPNI . · ·1... .:!~t. . ~. :_. -..t! .~r-:t.. r:·•::~~:.· .' ~..'-z. ... . egzon 1 ·... ~. TF.. ..:::!flp:_i:J~~~....: ! :~·-: .:~ ·: ·. "' • .:··. :-.: 3' . transkripcija egzon 1 m 7 GpppN 1 i!!:f.: .Obr~dp'primarnog transkripta::: . · hn RNK (primarni transkript) egzon 2 =t:n~ ·t::.:c~~ . IIF T ' 1 .:·· ·.. ~ -· intron . 5' 3 . t~~Cf I poeetak transkripcije .... .. .~. _·.~:~:. : -~...:.GpppN.·.-::~ \:1 : ( :. : ·-~ :-.. : •: "~~ .Formiranje inicijalnog transkripcionog kompleksa jedinica transkripcije egzon 1 intron f DNK 5' lider .. · · ~ . egz~m. .....A!-~ . . · RNK polimeraza 11 ......_:••_·. intron 5' 3' pre-m RNK m 7 GpppN 1 ~ .~-· . .. · RNK polimeraza 11 Slika 21 .•lil(.. ~.: .· · ·i..J ~t~1~.. j '.. AAAAA.... . egzon 2 .... _.. tcnd matrieni lana_c ONK ...Asocijacija tra11skripcionih faktora sa promotororn Slika 22 . __ A"'"._. ~:.

! ne ucestyuje u .. ·.:rianskrlpcija:k~d:·eukanota •. RNK polimeraza I je zaduzena za sintezu rRNK.se: ·on· :u . ·zapocinje prates prepisivanja DNK nukleotida sa matricnog lanca u komplementame RNK nukleotide. a to su RNK ·polimeraze I. polyA. lici na ukosnieu.:pocinje:prepisivanje).nukleotida· adenina ·na ·DNK··.. tj.a isti··.eukariota se odvija po istom modelu kojfjE? . .....G) je GC . '.. ·tako:sto ce ·Se ·nekodirajuce~iseci J :odbaciti.identifikuje promotorsku sekveneu. modifiko... . .::·: . · .se Rt':lK: polimeraza veze blizu startne tacke.:! Utvrdeno je da TATA box u_cestvuje upreeiznoj deterrilinaeiji ol<vira citanja DNK koda j samim tim preeiznosti sinte.kodirajuce . rrcrilazi ·na '"tem}inatursktl"'sekveneu (rho) ·t~ ovakav' ·mehaniz·am 'naziva ·sa . -udruzenim defovanjem en'zima DNK:. ··'katia. Nakon stvaranja CAP 6 .nacin.::.. kontrolisana ·preko vise. .subjediniee. . jer se kompletan enzim ·vezuje za promotorsku sekveneu. matricnog !anea.- 8. .. .. RNK polimeraza pripada .::"':..RJgulatorni elementi·ir:naju ulogu da zctseber:· · · · .· . · transkripcio~u ·viljusku.····~--. : . Nesto bliza · promotorska sekvenea je CAAT box kOja takode -Licestvuje ·u procesu stvaranja preinicijacionog komp'leksa '(RNK · ·· polimeraza i transkripcioni faktori)../.rep). . take se DNK heliks iza nje ponovo spiralizuje. Transkript ove sekvence gradi petlju. rRegu Iatorn i-' -faktori<~~vrse ··· ·. ·.ebni>:. ~Primarni transkript u svojoj .-:procesct·i'transkripcije•. u.TA (5'-TATAAA-3') box i nalazi ·se ha oko 30 bp uzvodno od startnog mesta. l<qji_poma~e da. . Postoje tri vrste enzima koji vrse p'roces transkripcije. . !· .. koji ..inieijacionog ·r:nesta."· .grupiholoenzima.I.koji'·~-·su. "!W Najbiiza promotorska sekvenca je TA.. Proees transkripeije zapocinje kao proees replikacij'e.. · . ..i.. kod eukariota zapocinje n. :: --~ .jnicijaciju .i tran.'''"~:i::c ' objasnjen kod prokariota.:za•. · .. sigma-faktor se disloeira od RNK polimeraze. vrsi samo sa jednog lanca.. Osnovna razlika izmedju repl!kacije . kao i kod prokariota. CAP struktura predstavlja 7-metil guanozin koji se za 5' kraj pre-iRNK vezuje neuobicajenom 5'-5' :fosfodiestarskom vezom..transk~pcije~(mesta. ako· postoji kontrolise transkripciju. oznacen kao pre-iRNK i njegova 'obrada se yrsi u jedru. lj. za koje. Matricni lanae. Faza inicijacije..t.. odnosno predstavlja zrelu iRNK. . . ce . Obrada primarnog transkripta · Kod prokariota je zapazeno da prlm~rni transkript odmah ul~zi uprqees:translacije.. i uoceno 'je da mutacijom CAAT box-a dolazi do smanjenja nivoa transkripcije. rho::ravisni terminator. Nakon sto se formira transkripciona viljuska.. kod. izvrsava je do kraja kodirajoce ~sekvem::e. .Humana genetika.. koja se zavrsava sa sekveneom od vise uzastqpni~ nukleotida uracil a (transkribovana· sa vise uzastopnih . Prvo se vrsi dodavanje CAP strukture na 5':kraj pre-iRNK. veze. .. B.: ·. RNK polimeraza s~ sastoji od 4 ... 'POtr. . ..(egzone)'. --:-.:·'i . . ·· < · . . Kod rho-nezavisnih terminatora RNK moze sama da zavr5i proces transkripcije.>".. · ·: :·· . Nakon sto transkripcija ude u fazu elongacije (kontinuirano cidvijanje proeesa).. s·ekundarni tra~skript. Kod . Promotori su 'regulatome sekvence kcije..~e ··.. 11 i Ill.'. nematricni lanae ima 5~ .. transkri pci oh eda kto re. .Repetitorijum Transkripcija kod ·prokariota. tzv.uzvodno od startnog ·mesta i za seb~ veiuju RNK polinierazu itranskripcione faktore (siike 21 i 22).·sekvenci sadrii .·· . dok.:· amplifikaciju . ~- . . _ima pravae 3'. a RNK polimeraza Ill za sintezu -l"f tRNK.··· ali.b~-~. .pomoC: erizima helikaze· ~oji ·raskida vodonicne ..~(povecanje) ·ili inhibicij~~(smanjenje) nivoa transkripsije. Ovakva prostoma· konfiguracija RNK Janca. Medutim. koja. viljuske (lens structure) uz . Prvo ·erizlmi'DNK topoizomeraze vrse despiralizaciju i stvaranje transkripcian'e. ne dolazi do skracivanja ili modifikovanja sekvenei.. Kontrola prekida transkripcije odvija se uz pomoc rho-faktora.terminatorske sekiiende . Kako se RNK polimeraza pokrece (uz pomoc ATP) duz matricnog lanea DNK i za sobom ostavlja sintetisan RNK lanae. ·-.5'. .::>r· ·.· a fragmenti ·· spojiti u. RNK polimeraza 11 za sintezu iRNK. RNK lanea. · · · ·= · · : · Kao ·proizvod transkripcije ·dobija ?e RNK.3' pravae. jer se i rad transkripcionih enzima vrsi u 5'.posttranskripcionom . :~. nakon 7-9 sintetisanih ribonukleotida. elongacije· i terminacije lranskripcije .: -~.' destabilizuje kompleks DNK-RNK·i dovodi do terminacije proeesa·transkripcije~·· ·.:.: · · = Proees transkripcije.. se · nalaze .':. . ·sekvence.se v~zuje sigma-faktor.koje se nazivaju· regula~omi elementL. Primami tran. __ .~. ·..3' praveu.vanju svesti samo na kodirajuce sekvence. · · -· · · ·-.. ···:· a .~'.:Ovi elementi nalaze se uzvbdno od . kada naide na specifienu sekveneu koja se nalazi na 16-22 bp uzvodno od. ·Ovaj faktor.odakle. ..procesu transkripcije (slika 20). vidu· primamog· transkripta.. dezoksiribonukleotida.: ·:::·::.NK polimeraza se vezuje za promotorsko mesto koje se··nalazi uzvodno od kodirajuce sekveence (koja ce dati iRNK).na modelu Escherichiae coli . . . Na_iug9ljeniia sekvenea_ od ~tC?rt. o.. kod eukariota neophodno ·je posttranskripciono obradivanje primamog transkripta i iseeanje introna k~?ji predstavljaju nekodirajuce sekvence (slika '23)..:::~.... ·.:·.. eukariota ·transkripeija ·je . topoizomeraza i helikaza koji prave· lens s'trukturu... . ' .:::.skripdje je ta sto se sinteza hovog lanea (u_~lucaju transkripcije RNK lanca). . DNK:sekvenei .vezuju '. Na taj nacin usled transkripcije.i nekodirajuce' (introne)..skript drugacije· je.

:.. ·~ ·kornponenle splajsozoma 1 iseceni intron •" mRNK ~- Egzon 1 Egzon 2 .. ·. .:. ~ - !.. . .. .. .. ONK matricni lanae: ~..-·. . --T!~ .• 5' .Transportna RNK . RNK transkrlpt Egzon 1 (pr~-ryiRNK) : .....·· :· ·• ::"..:--:"'.. .-:-:-=. . : . 1 .:.. · ... ~ ..:-.::::.Formiranje splajsozoma. : ·. _ ' _ -_ . . ·..:::. mRNK .: .--::t~z:aac-==- .::-=.-._ .. : .. .:.~ · . ~ aminokis~llna .::::. ' .~ ...:..•. : • ': Sllka 28 -Kompleks tRNK-aminokiseliria ·.. p •.. .. . . - . '. ~ . ..' _ ·. · -~ . •.:. : ... r:..:· mRNK ~~::!ill ": ~~-.. •.=. Eg~ 2 • .. ~olipeptid ·. antikodon Slika 24...!~! ~ ~ _ ·kodon ~ . .--::~-r. ·.... .. Slika 25. :.

Vezivanje male podjedinice (30S) ribozoma.. . tri faktora inicijacije. praceno je i vezivanjem tri faktora inicijacije (pet fa~tora kod eukariota). Faza inicijacije se ovim 7 . Svaka aniinokiselina ima specific. Na peptidilnom mestu se nalazi tRNK koja je vezana za rastuci peptidni lanae.sa. tj: da se prilikom isecanja ne poremeti sekvenca egzona.fMet. koja se. .za Shine-Dafgamo sekvencu. ·-·. . je . Ceo kompleks oznacava se kao fMet-tRNK. ·· . Proces translacije omogucen je preciznim prenosenjem nasledne informacije.m~!e "subje9iP. potrebno je delovanje tRNK koja sa svojim antikodonom (koji je · komplementaran kodonu).To _ mesto. koji predstavljaju ~ompleks pre-iRNK i snRNP (snRNK vezana za proteine) (slika 24).fMet).sekvenca k9ia. Da bi proces otpoceo.· ___________________ _________ ___.. . Translacija predstavlja proce~ sinteze polipeptida na osnovu i.ice •. Ovaj modifikovani oblik metionina do ribozoma dovodi inicijatorska (prva koja ulazi u proces) tRNK. Faza inicijacije zapocinje na startnom AUG kodonu. pa se po principu komplementamosti sparuju. koja odlazi iz jedra u citoplazmu i nakon traflslacije daje !J9Iipeptid. . i to u Go. sto dovodi do formiranja specificne prostorne konfiguracije tRNK. S i G2 fazi interfaze. a njegovu formilaciju kasnije vr~j enzirn transformilaza. Takode pre-tRNK trpi niz drugih promena koje se odnose na modifikaciju ribonukleotida duz lanca. Ovakvim nacinom abrade dobija se zrela iRNK.c!toplazmi. otpustaju se faktori inicijacije i nastaje 70S inicijalni kompleks (kod eukariota to bi bio 80S inicijalni kompleks.RNK matrice.na modelu Escherichiae coli i . Poliadenilatni rep omogucava stabilizaciju pre-iRNK na taj nacin sto je stlti od degradirajuceg delovanja ribonukleaza. Ve. lnicijalni kompleks je sada potpun i sastoji · se od 30S subjedinice ribozoma. modifikuje u formil-metionin (fMet) (slika 27). koja je determinisana za prenosenje metionina svojim 5'-UAC-3. u okviru ribozoma nalazi se i A (aminoacilni dzep) mesto na koje dolazi tRNK. purinima (5'-UAAGGAGG-3') i naziva se Shine-Dalgarno sekvenca (ne postoji kod eukariota)..~ koje ·doezbed'ctje··pr·avH~o ·orijent~.anj~. Na ovaj kompleks se zatim vezuje 50S subjedinka ribozoma. GTP i fMet-tRNK.a u cilju dobijanja adekvatnog polipeptidnog produkta.ie boqata . G1. Da bi se prava aminokiselina ugradila u polipeptidni lanae.Met. Primarni transkript pre-tRNK nastaje aktivnoscu enzima RNK polimeraze Ill. i modifikuje se dodavanjem 5'-CCA-3' sekvence na 3' kraj pre-tRNK · (i kod prokariota i kod eukariota). cija je sekvenca AUG i kodira aminokiselinu metionin (Met). Takode je znacajno naglasiti mehanizam posttranskripcionog modifikovanja pre-tRNK. Uloga snRNP je da obezbedi da se isecanje (splicing) introna vrsi na tacno odred~nom mestu. a i pomaze u transportu zrele iRNK iz nukleusa do slobodnih riboioina ~. dalje se vrsi isecanje introna i povezivanje egzona u kontinuirani lanae. lnicijatorska tRNK se sada nalazi vezana za P (peptidilni dzep) mesto ribozoma..zasniva na povezivanju male i velike subjedinice ribozoma za iRNK. neophodno je da dode do inicijacije.. Susedni 3' kraj pre-iRNK niodifikuje se sintezom poliadenilatnog repa -(polyA tai~. lntroni se iz pre-iRNK isecaju aktivnoscu nukleaza i shRNP i kao :takvi odbacuju.. Proces translacije zapocil')je od inicijalnog start kod9na (na iRNK). Tok translacije kod prokariota . prepoznaje kodon i dovodi aminokiselinu koja je njim (kodonom) determiniscma (slike 25 i 26). fMet (ima antikodon 5'-UAC-3').tibozor:na .nema formilacije meti6nina). Metionin se prvo veze za tu tRNK._ Human a genetika ..DNKna RNK. pri cemu GTP hidrolizuje u GDP. Nakon sto se izvrsi modifikacija · 5' i 3' krajeva pre-iRNK. Pored P mesta. · 9. koji bi se sastojao od 40S i 60S subjedinice ribozoma i Met-tRNK. i GTP. je u proce~u transkripcije preveden u komplementaran triplet RNK nukleotida (kodon) na iRNK. antikodonom.nu aminoacil-tRNK sintetazu Oednu ili vise).. Translacija se odvija u citoplazmi na slobodnim 80S (kod eukariota) ili 70S (kod prokariota) ribozomima. sa aminokiselinom. .Repetitorijum strukture vrsi se metilacija sa po jednom m'etil grupom na prva dva ribonukleotida primamog transkripta. koja podseca na trolisnu detelinu. da ne bi doslo do pogresnog ugradivanja aminokiseline u polipeptid. pri cemu se inicijalni mt?tionin (koji je kodiran od strane AUG). Nakon sto se u procesu transkripcije polimerizuje oko 30 nukleotida vrsi se dodavanje metrilirane CAP (catabolicaly activated protein) strukture delovanjem capping enzima.. fMet. Enzim poly (A) polimeraza dodaje nukleotide adenina: (50~250) uz pomoc ATP-a na 3' pre-iRNK. dok se egzoni spajaju u kontinuiran lanae kodirajucih sekvenci. Ta sekvenca je komplementama sa regionom na rRNK ribozoma koji je bogat pirimidinima. · Translacija .. Ovaj proces vrsi se pomocu splajsozoma. jer sadrii formil-metlonin vezan za formil-metionin tRNK (tRNK. Triplet nukleotida na DNK (kod). ivanje aminokiselina za tRNK omogucava enzim ' z · aminoacil-tRNK sintetaza ·(slika 28). lspred inicijalnog kodona nalazi se mesto vezivanja ribozoma (RBS-ribosome binding sitt::t) . ·CAP ·struktura je neophodna za pravilno vezivanje male i velike subjedinice ribozoma u procesu translacije. Oodavanje ove sekvence znacajno je za obezbedivanje pravilnog vezivanja aminokiselina u procesu njihovog transporta do ribozoma u translaciji.

oNK ...Asp.~·.. ... Slika 30. --~~:·: ·~ · -~ '· ~ • -i7' .Faza terminacije ··7'. ...: Regu/acija genske al<tivnosti (sinteze proteina) kad eukariota \. . . .. Slika 32.. .. ' ..: .. · • preraspodela · • poziciorii efekat heterohromatinizacija Slika 31 .• .t faklor -·m · ... .L•u..-:· . ·.Ptwt. :.. :.. . . : i ..· ~ ~-. ··.V.. ·. •. :I ampll~kacija (umnozavanje) elimiriacija (gubitak) .MM. ·' .: histona 'l !:..V J~ -T)'I~A*P :-Phe-L"'a..-lol.. ·. . ·..:-:.. Gly \ Ab.Tyr.. ·!T .Faza elongacije TERMINACI~A lAb.. .. • Regufacija genske aktivnosti na nivou mo/ekula DNK hef"!'lij~ke modifikacije na nivou molekula DNK • na nivou transkripcije • na nivou post-transkripcione obrad~: · • na nivou translacije • na nivou post-translacijske abrade :.Tipovi regulacije genske ekspresije na nivou DNK .Cys..J Slika 29.Tipovi regulacije genske ekspresije · :a .

· . kodira.ukl~otida (slika 33)..ijevog kompleksa. 10.' ·. . · · .peptidil-tRNK . Razlicita tkiva poseduju . ·.. . mesta.tra~slacijom preveden u ... molekulu :podraztJmeva :se dodavanje alkil grupa ·{metil.: ~ . . . tada zapoci. koje postaju aktivni u oogenezi.·aktivacija ili inaktivacija odredenog gena.Recetitoriium zavrsava.ou ·molekula DNK . dospela na A polozaj preko tRNK. UGA). Nastali polipeptid .iRNK i time se proces translacije zavrsava. · : efekat {E)romenu polozaja· gena) i heterohromatinizaciju:(slika· 32).genomu postaju manje ili vise skloni ekspresiji.rcmi.· pana taj naCin mogu u odredenom momentu. Na primer kod rod a vodozemaca (Xenopus).sa novom tRNK koja nasi aminokiselinu: Faza elongacije se u ova tri stupnja kontinuirano odvija.. pa na taj nacin DNK heliks postaje pristupacan za prevodenje u RNK.tR~K sa f:.polipeptid ·ilL sa mer transkripcijom u. obe subjedinice ribozoma napustaju. a potom nastupa demetilacija i pocinje diferencijacija celija: Eliminacija geiia predstavlja pojavu da se odredeni deo genetskog materijala gubi i. Time se postii. protein maze bjti egzocitozom uz pomoc Goldi. DNK blastome~ je na ranim stupr:Jjevima brazdanja (dq osmocelijskog stadijuma 100% metilirana. . ~ dru~qm stupnju.g~n.·promena na DNK . citozin u okviru gena) za.ma neophodna je energija koja se stvara hidrolizom GTP u GDP i a~tivnoscu enzima translokaze: Tada se: tRNK h~ P mestu. efekat) se odnosi na pojavu da odredeni geni menjajuci svoju poziciju u . . stop kodon. pri · cemu odlazi ·u cistemu granulisanog endoplazmaticnog retikuluma (GER) i tama·poprima .biti transkripcijom i . · • .:tako:da·selektivna meblacija·predstavlja model regulacije.od DNK.oki~eline. Bitno je naglasiti da u toku prevodenja ·iRNK ·u polipeptid ucestvuje veliki broj.Hum2na aenetika . Metilacijom ·azotnih baza u okviru gena postiie se njegova inaktivacija (gene silencing).· Pod 'pojmom hemijskih . Elongacija obuhvata tri stupnja. .. . . Take je uoceno. Za stop kodone l'le postoje komplementarni antikodoni.RNK. tada enzim peptidil-transferaza {koji je do tada katalizovao stvaranje peptidnih · veza).· vrsi se ·njihovo odvajanje .. :' · ·. polizomi). .·. Pod pojmom geriska ekspresija {a~~vnqs~. koja je. . prelazi heterohromatin (kondenzovan). pozicioni ··· . Amplifikacija gena podrazumeva da se odredene DNK sekvence nakon' replikacije nalaze u znatno vetem broju kopija. . nivoa transkripcije. da je u' regionima ·aktivnih gena.e stvaranje vise identicnih polipeptida. jer se koristi ista iRNK.oiavanje).' podleze posttranslacionoj niodifikaciji. Kada se na A mestu nadje. Hemijska modifikacija histona. U toku razvoja maze doci do selektivne amplifikacije gena u odredenim tkivima ili celijama..·.. . Postoji veliki broj. · · ·~ ·p'ioces metilaGijeje reveiZibilari. koja je sama Ger je ugradila aminokiselinu u polipeptidni lanae) otpusta. Oni se obicno nalaze na udaljenosti od 80-100 bp ribonukleotida. Preraspodela ·gena (pozicioni. dodatnom spiralizacijom {superspiializacijom)' koju omogucavaju proteini {histoni) koji se na odredeni nacin vezuju za DNK . . (nastaju nukleozomi). :. u : zavisilosq·. Za translociranje . pri cemu se .· ·. U prvom stupnju dolazi do vezivanja nave tRNK za slobodno A mesto u ribozomu.' specifrcne enzime :demetilaze (koji. Sledeca faza translacije je elongacija (slika 29). samom D~K molekulu.. . Time dolazi do raskidanja veze izmedu tRNK i polipeptida. ribozoma (poliribozomi tj. hromatin disperzan . .okviru DNK'n.1)-globinske lance hemoglobina·u jedrima centralnih neurona su 100% metilisani.finalnr .e amin.(e~hromatin). da·taj prot~in sinte~su. dodaje vodu na . Ovaj vid regulacije uocen je kod valjkastih crva (Pseudocoe/omata) i nekih vrsta insekata. Na primer geni (specificno . podrazumeva s~ da 1i ce taj gen · · -·~··:. dok ribozom ne naide na jedan ad stop koqona (UAG. . Ukoliko se histonima adiraju funkcionalne grupe (acetil. gena}. dok je kod neaktivnih gena uocen kondenzovan hromatin {!leterohrom~tin). ·Acetilacijom ili· fosforilacijom histonskih proteina.utice na steperi ekspresije gena. Tr~ci stupanj predstavlja translociranje (pomeranje) ribozoma 'za jedan kodon duz iRNK.ribozo.vrstu ·.Ii ce odredeni gen biti aktivan ili ne i kada ce· se vr5iti.:od ·polrebe···za ne~im proteinom·'koji preihodno !Jlelil!... ' 8 .' predstavlja jedan:od mehanizama regufacije genske ekspresije. · u .. izlueen_van celije (npr.· a na' njen6 mesto dolazi . ·u dodt~ma je zapaiena amplifikacija gena za rRNK. Re.gulacija genske aktivnosti na niv..obliki hemijsku prirodu. a za njih se dir~ktno vezuje faktor terminacije translacije koji je proteinske prirode.vrsi selektivna genska ekspresija: Euhrom~tin (djsperzan). medutim nema podataka da je zabelezen kod sisara. · .. UAA. dolazi do pojaeavanja aktivnosti g~ria.CHJ)::azotnim:bazama.vr5e eliminaciju metil grupa).{tRNK koja na svom 5'-CCA-3' kraju nasi kompletan polipeptid koji je u fazi elongacije sintetisan). . u.odredenu . tj. Stvaranje peptidne veze katalizuje enzim peptidil~transyeraza. . eliminaciju (gu~itak) ili amplifikaciju •{urim. Sada se upraznjeno A mesto pon~vo puni. ·. se stvara prva peptidna veza izmedu karboksilne (-COOH) grupe metionina i amino (~NH2) grupe nov.·Medutim · ::.' Heterohromatiriizacija je kondenzacija hromatina. zl~zdane celije) ili ostati u sastavu celije. ··: ' Regulacija genske ·aktivnosti maze se vrslti navise naciria (slika·31}:·Ti nacini se odnose·na·hemijske promene sa . Ova pojava je· narocito znacajna za diferencijaciju celija plazmocita koje produkuju antitela. nego u parentalnom DNK lancu.cinilaca koji uticu na to da . umesto amino grupe... Kao takav. fosfo).genetskog ·materijala.nje faza tenninacije {slika 30).

.... ~. . .. .:.. -· • • • • • • . Hemijske modifikacijeii::-~. . ... :.: .. . .. . .. :~. . ' FOSFORILACJJA METILACIJA ·_. ··DNK i histona · -~0'... . ~:-~: ..:·. ..\":. · • modifikacije . "·... :_~ -' - .. :· . .' .j . ·:-~"": DNK:.. _-:-· _i._: ••.:. .:. :!:'!' ·: :!·-~_ ....:·· :: .·' · 3 0c~ ._~! -_ .. ....• . . .... ·. .-:·.. ~- ··. :.. ·.~ ...·. ..: ~ · ·\.~... .. · ". o.. ' . ' ... . . : : .. :...·..... ._":·:.. ·· METIUAQIJA: -~' :. : . . ... ·:· . .. . ··. .histona: .I...:• 0 •• :'o ... :· .· :'!-~---- ~ACETILACJJA. ::· ~< :...(:. • modifikacije . ' · . . ... ~ . : smetl-~ . 0 ~. --:~..: ·"·· . .¥~#.. . . ...}:j... . :...t]idJ.. .":.....f-:H Slika 33 ~ Putevi hemijske modifikacije DNK i histona ~ 0.·•· . . ~ .: .. . t.. .: • • • u .. .:. ···' .. . tri· . CITOZJNA .:·.' .fiji· . . :! .

· vise·grupa transkripcionih . Prva klasa su geni produktori {GP). Regulacija genske aktivnosti n_ nivou transkrip~ije . Na ovaj nacin se pojacava ekspresija specificnog gena.· Postoje·tri grupe· transkripcionih faktora. koji su po hemijskoj prirodi proteini. . REs elementi se. Kada se in vitro kulturi zlezda~ih c~lija .:i Prema postulatima Britten~a i Oavidson-a.: ~- . Pod obradom krajeva se podrazumeva dodavanje CAP strukture na 5' kraj i sinteza poliadenil. . dolazi do njene modifikacije. kao i neki od brojnih transkripcionih faktora. "zavojnica-petlja-zavojnica"-"he/ix-/oop-he/i. Specificni transkripcioni. ali se celije medusobno razlikuju i diferenciraju zbog intenziteta transkripcije gena specificnih za te celije.u tome . Gl sintetise iRNK-aktivatorni molekul (AM). 12.su. U procesu splajsovanja. cAMP itd. I . E. Drug a klasa ge~_a su gen~ ·receptori (RG). kao i za odredeni deo zivotnog ciklusa. Prisustvo opstih . Da bi se gen integrator aktivirao. REs elementi su odredene sekvence koje odgovaraju na prisustvo signata· (hormoni. lnducibilni faktori se vezuju za REs elemente.dojke doda luteotropni hormon (lTH9 .Repetitorijum 11. Drug a grupa cis-elemenata su pojacivaci (enhancers) transkripcije· Oni se ':najtesce nalaze uz\. TATA). Regulacija genske aktivnosti na nivou post-transkripcije Nakon sinteze iRNK. a . . Gl se aktivira tako sto se razne indukcione supstance (iz celije ili okolnog tkiva). Ill). faktori su precizno deterrriinisani za . faktori rastenj~. ali se mogu naci i u okviru kodirajuceg dela gena. senzornog gena {SG). 11.. Promotor predstavlja mesto za koje ce se vezati neka od RNK polimeraza (1. Zrela iRNK koja ucestvuje u procesu translacije je jako labilan molekul i podlozan raigradnji. vezuju za senzorni gen. "cinkovi prsti"~"tinc fingers" (riletalo-proteini koji sadr:Ze dvovalentne jone cinka i u regionu koji se vezlije za DNK obrazuju pr5tolike tvorevine). zavisi od aktivnosti gena produktora.x" (vezuju se za DNK sa delom koji podseca na _ zavojnicu) i "leucinski rMsferslus"-+"leucine zipper" (sadr:Ze veliku kolicinu leucina ikao polimeri se zatvarajusli9no rajsfersiUS\J i na taj nacin vezuju za DNK). I • • . koji kada nagrade kompleks sa ?ktJvatorsklm ~ole~ull~a •. To su transkripcioni faktorisa homeodomenom (sastavlje. pri cemu se primarni transkript znacajno skracuje i ·prelazi u zrelu iBNK.transkripcionih faktor<Lustanovljeno je u svim tipovima eukariotskih celija.o?~~ nisu bili aktivni. Prema hemiJSkOJ pnrod1 akbvatorsk1 molekuh mogu blt1 prote1n11h iRNK-aktivatorni molekul. Veliki broj gena kod eukariota je transkripciono aktivan.vezivanja za RNK polimeraiu 11 na promotorskom mestu. ~ RE~ ·elementi su od naroeitog znacaja u procesima embrionalnih indukcija i diferencijacije celija. fiziolosko ili patolosko stanje. pri cemu stepen aktivacije gena.sio wse pojacavanje transkripcije. koji se aktivira fosforilacijom preko ATP i zapocinje transkripciju. . . . ali i za PIK.. zatim CMT box i najblize. na: cijoj m~trici se sintetise iRNK i sekvenc~ ovih ·~en a cine ~!ngl~ s~~v~nce. do .Humana genetika .odno ad gena u sastavu . a uz pomoc snRNP dolazi do iskrajanja introna (nekodirajucih sekvenci) i lepljenja egzona.trans-elemenata podrazum~va·. vrsi aktivaciju gena produktora. kod eukariota postoje cetiri klase gena. CMT. Tada senzomi gen aktivira gen integrator. • . Najdalje od kodirajuceg region a nalazi se GC box. Njihova u)oga je pojacavanje intenziteta transkripcije i sinteze iRNK. abrade k·rajeva i isecanja introna. . i"njeno vezivanje za promotorske boksove · (GC. genu integratoru (GI). · indukcije sa odgovarajucim hemijskim signalima (molekulima). Nakon njihovog . tek nakon •. ·regulatomih· proteina koji · ~e kontrolisu inicijaciju transkripcije. . D. a to su TF 11 (A. neophodno je prisustvo cetvrte klase gena. B. razlikuju od pojacivaca jedino . ' . Poznati su .opsti transkripcioni faktori i deluju na RNK polimerazu 11.odredemi tip ·celije. F. . Jrans-elementi' su podeljent i prema prostomoj konfiguraciji molekula u cetiri klase. promotora. akti~lraJU g~ne prod~ktore k~J~ preth. On se nalazi uzvodno od gena i sastoji se od nekoliko vrsta sekvenci.me~anizmi stabilizacije iRNK i kao primer se navodi stabilizacija hormonima. Taj iRNK aktivatorni molek_ul se sintetis~ ·na treeoj klasi gena. a to su opsti. jer su vezani za histonske proteine . Treca grupa cis-elemenata su REs·: (responsible elemimts) :elementi. Oni omogucavaju dovodenje HNK polimeraze ll (koja sintetise ·~ iRNK). . specificni i inducibilni faktori. . Prva grupa cis-elemenata su promotorske sekvence. U klasu inducibilnih transkripcionih faktor~ spadaju regulatorni proteini koji moraju da · budu aktivirani delovanjem hormona ili nekog drugog molekula. . koji locira receptorski gen i vezujuci se za njega.faktora. interferoni). lj. hormoni. . : Pod pojmom ..DNK-+"hefix-turn-he/ix"). Postoji-oko? proteina koji. kodirajucem tegionu nalazi se TATA box. Ovaj tip faktora vezuje se za poja~ivace.3tnog repa na 3' kraju primarnog transkripta . koje po hemijskoj prirodi mogu biti peptidi. tj.promotota . U cis-elemente spadaju specificne sekvence koje omogucavaju i modulisu gensku ekspresiju. i deluju tako sto pojacavaju intenzitet transkripcije. H i J).. pri cemu pojacavaju intenzitet transkripcije.. stvara se preinicijacioni kompleks ·(PIK). Ovaj kompleks gena predstavlja komplikovanu kaskadu procesa. · Prema danasnjim :gledistima u kontroli ekspresije gena ucestvuju delovi molekula DNK (cis-elementi) i transkripcioni faktori (trans-elementi).niod identicnih regiona koji se vezuju za .

P:~oM~N.l~·~~.. Slika ~~- ~aktori koji uticu ~a biodivei'Zitet . :...J.. . ~ Slik~ 3S~.~l..s1p~yENCI . ~ ~ ..-.. · ·:·· . ~:~ ~-: DNK ·... .·~Nf. . .-:--r. .. · -. ..E··. .. ... .. ~-··· · .. ··.. . Slika 34. .. :· · · .'· ..: · : . · • ·~ ..• ·· ·· .. · .. .ti: . ~~ -~ '• ..... ..Ef~kat genskih mutacija na feriotip ~maat~~ .~r=.Opsta svojstva genskih mutacija .E1 . .I .1 TR~:.:. ...

·.
.· · Human a genetika - Repetitorijum
. . .

.

·-·-··--

· -~~· -·;:

.

. prolaktin), on deluje tako sto akti~ira sintezu kazeina, glavnog proteina mleka. Nakon dodavanja prolaktina, zabelezena je oko 100 puta veta kolicina kazeina,_ .n~go kod _ ~el!ja koje nisu_tretirane hormonom. Oodavanje istih prolaktina, delovalo je .tako sto je tri puta povecana transkripcija gena za kazein; sto" nije u korelaciji sa kolicinom produkov~nog proteina. Zakljucak je da su iRNK u prisustvu prolaktina 'stabilizov~ne i da su mogle duze da se koriste u procesu transla.cije. U procesu translapije otkriveno je vise.. regulatomih mehanizama, koji ucestvuju u odredivanju intenziteta genske ekspresije. Regulatijom translacije moze da- se vrs! sele~cija iRNK na cijem modelu te se sintetisati polipeptid. Nakon sto je polipeptid sintetisan dolazi do rjegovog posttranslacionog obradivanja . .Ova vrsta obrade odnosi se na hemijske i geonietrijske {konfo'rfnacione)promerie molekula koje obezbeduju specijalizaciju ·njegove funkcije.''Kao · prime~:- navodi se · obrada ·· primamog .: ]anca ··preproinsulina · (prekursora insulina). lzmolekulapreproinsulina:moraju .da se-eliminisu 23.aminokiseline da bi presao u molekul proinsulina. Proinsulin se sastoji od tri lanca (A, 8, C) i da bi presao u aktivnu formu insulina, neophbdno je da mu se prethodno eliminise C lanae. · · .. · · Regulacija sinteze proteina ne zavrsava se ovde: Stvoreni proteini mogu se koristiti ili odmah razgraditi u zavisnosti od trenutnih ~potreba . celije; 'njenog..metabolickog: pqtencijala i potreba..~rganizma u celini. .Brojni drugi faktori nakon toga odlucuju o sudbini proizvedenih'proteina: Na primer, neki proteini da bi mogli da se transportuju dalje moraju da se vezuju za specificne transportere. Ako ih nema proteini ce odmah podleci dezintegraciji. Stvaranje i razlaganje bilo koje materije u celiji naziva se turn-over. ·

'13.1ipovi genskih mutacija
. . .
~- -

. . :.

·~·

.
•". · 1 ·

Mutacije predstavljaju promene u genet.s~qf-!l ril_a}?_rij~h._!,Za·-razlik~;od _ rekoJ'!lbiQacija koje 'oznacavaju samo -razmenu, kombinovanje postojeceg nash~dno~fs~·~rzaj~'(sllka;34)~~,-~,;t-;-<;,~;,~~,l;,,;;,;,;".,_ . :. · . . . .·.. · . . ·· ·Mutacije ·su izvor novih gena, pri eemu mogu bi~ stetne:po·orgaqiza01.;(obolje_nja),ili.korisne (znatno.:rede) za evoluciju • - _ nastanak ·.•. .~~~·:· ·· · vrste ·'(slika ·-35):' Jecina -od teorija ;specija~i)e}:j~ J~~(rJ~J~.4}:Jili.ita_~lje:;.uslo'{iiet()groman.~ biodiverzitet::i • novih vrsta (slika .36):.Ukoliko se ·na .divljem _{normalnom1~prv6~tv~ienorii.f9enri;ikoji je .siroko·iasprostranjen •· :.:,· ::,_ . · ... · u prirodi) genu dogodi mutacija i pri tome .on ~pred~ ·unovLgeii;·~takvamutadja~se·:oznacava kao direktna. Ova • :- · promena je reverzibilna, ali je,njena frek\fencijaznatnQ .rrianjapdJrekvencije.:-di[ektnih mutacija; Jedna od klasifikacija > ,,-. · mutacija odnosi se na tip celija ·!J :kojiiri_(()~~::ria_st~ju ~(~l!k~-:~!) :?;fako;:s~:3prna.tske ·.-rnutacije nd nose .na'one ·mutacije :• koj~ su nastale . · telesnim celijamcfmekog-·6rgariiziria;:qca'6:-:takv· :ne1·prenose :se' ila potomstvo.U tom slucaju . ·· u e .. . organizam,.-nosilac •.somatske~mutacije;jef·.rno~~ik~{uk91iko.ose ,:s()r:na.ska ,.Jllutacija ,dogodi ·:U embrionalnom .. t . . pe ~iod_u );'je r:jed na ,celijska i~i~ija:¥~~~-: rn.~fa<;!j~rf#;d~g~i~ne :jK,aocnaj~igfedniji ~primer, rnutacionog ,mozaicizma;' ~ :' -. za',;bojti: ,ociju~;mo~ejrrfati;~u ;<luzici 'smedi .i pia vi pigment,-: ili: . . , ··, ·: , navodi ~e J)oja :ocijli .kodi;ooveka:-:'Coyeld<ojkje:;mqzajk'z m ·• ·.moze'.imati:oci-razliCitih boja.--U~oliko je·mutadja:lokalizovana:u germinativni_ celijama, onda ·se on a uvek prenosi na . potomstvo i oznacava s8,· ~~9·9~,r.Tr,l!.~.Ci!iY[l.~ ,VJ.~Ja~ij~~:i;()v,e;_!!J.~!~cij~;-!,l~,~,taj~}JPfl?C~Su gametogenezE;! i znacajne su . _ .. . sa ~;v.oJu,tivoe _ e. gle~ista,,_·p~s '~bo~f.r~D9~~~utacije ;;~? ; ou91JC~-:fi~.E!Ff1cije~.¥5!fuili.m.tr~~ mczaic! _ tack .mogtL d? _ _ . nastanu i --~ - toku 'rane .embnogeneze - kada~: za'.p6sledici.J rriogu1mati :·abribrmalni .,f~notip, ~indrome i1i sindrome sa ,,:_ . . . ..ublazenom :tenotipskom simptomatologijom. Kliri!cka s!ika takvih pacijenata .zavisi direktno od celijskih linija .koje stf . ·_ · c zahvacene· mutacijana; . odnosry~:-P?stei,de~~-i iljutacija..,: ~oy~~m~~Qll~~~J~~-C.~,::~, ~,!~P~-JTay-Sachsova bolest), ·._ ·. ·· subletalne•(hemofilija) ' iti_' reae·,~ijabifnejmozaicizam~za':,boN;.~ij4)~:;f~fk~d~; se : ~nogu- podeliti na domiilantne (nasledena od jedrlOg roditelja, jedna'gamitura mtitiri:u16g gena:··ispoljavajii'se'tiheterozigotnom obliku) i recesivne .(~asl~d~ne qd oba ro,ditelja, ·dve 9an:Jit~re fl:!Utiranih gena, isp~ljayaju se u homozigotnon1 obliku) mutacije~ Mutacije ... "._ mogu)ezultovati tizickirn:ili hemij~~im limenar),a _: ~ien.efickOg ·iflatelijala:;\U:iavl.s'ri_~st(od :velicin·e·;oNk:zahvacene' .mut~cijom i/Hi intenzitetom' p()s(edica ' date:'lfnitaclj~;-~ 6ne~mogh;iia:btidu1~pod,eljeni:na :·genske :(mikrolezije}.:i ; ,,: ;-.;·. •: .. hromozomske (makrolezij.e)mutacije ·<·:,;·~;;.~ .;: ~i,;,::.<:.~:;·g~·:'t"Jc;,.;c:,#?,J:~~! :::::-r:t::s,~":;f.,~i~''~v(;'l:~x~· :.;- .:· ·, .· :.;. . , · : --.. . . ' ·:·· · .Generalno gledano mutacije ·mogu d~ dov~d~ d·o;sintei~~'iz~~~}~n6~;-~ ~~t;~:n6~~~f~n~cio.naln6.9 ;rot~ina -~·,·'•:::,:. .krajnjoj liniji z· ustavljaju sintezu proteina.:'Genetske greske:mogu .biti"sup~titucije;·. delecije ili insercije. ·. :·· ,, ,·.. •. ·:~·:, . a Slipstitucije su one mutacije koje se karakterisu · amenom 'jednog bainog.:para nukleotida :drugim.: Supstitucije se . z mogu dogoditi po tipu tranzicije i transve!f:ije ·{siika 38). Trarizicija :je ·.oblik.supstitucije;· kod koje dolazi za~ene purina, · purinom _ (A-G ili G-A) ili ·pirimidina_ pidmidinom· (C~T ili T~C). Tranverzija je oblik supstitucije, kod koje dolazi do zamene' pt.iriria pirimidinom {A___;T, G-T, A-c, G-C) ili pirimidina purinom .(T-A, T-G,C~A, C~G). Bazne supstitt.i'cije se klasifikuju'i_ prema fenotipskoni efektu {aminokiselinskoj sekv_enci i.r polipeptidu} koji uzrokuju i 'mogu biti ·misens, · n~risens, neu.tralne i tihe. Misens . (missense) mutacije su one koje dovode do ugradivanja pogresne aminok_iseli_e u polip.eptid, Nonsens (nonsense) mutacije se n
. y .

.. ~ . .· · . '· < ·...'. ·

::_. ·_.-:_:~.: -:,._, : : .~ ::, :.·

.. ···.··:· ..

·:

.m:u

··-

do .

10

.~ ...
·: ·

,..

' ~

:·.

.

.. ; ,.

~

':..:

.. -...... ·, ..-, .... ~ ..

·l-

..

..

~8~~- . .

.,._

•'

1 ::.: . - ~

-~

.·· :

..

.-:~·

.;

':•'·:

: t-

--~~-:~
_ ..:..]j,'
""~.:.:_

..,;"

....,~

fh(,~

~~·:.r:
'•.
- ,~

Slika 38 - Klasifikacija point-mutacija
-.I;
i:
:"'!

.'

..·.!

: ;

.· :-

·: .'

. .·:

·,

Human a genetika- Repetitorijum javljaju kada se mutiran kod za odredenu aminokiselinu, transkribuje u jedan od stop kodona (UAA, UAG, UGA). Ovakav tip mutacija dovodi do prerane terminacije transkripcije i uzrokuje sintezu kraceg polipeptida, pri cemu duzina polipeptida zavisi od mesta na kome je stop kodon lokalizovan. Ukoliko mutacija dovede do izmene kodona, prf cemu se aminokiselina, zamenjuje sa aminokiselinom vrlo slicne hemijske prirode (Leu-l-lleu ili Lys-l-Arg) onda se govori o neutralnim (neutra~ mutacijama. S obzirom qa su supstituisane aminokiseline vrlo slicne hemijske prirode, ova izmena nedovodi do promena funkcije polipeptida~ Tihe (silenQ mutacije podrazumevaju promenu koja dovodi do remecenja sekvence kodona, ali se kodira ista aminokiselina. Ukoliko za primer posmatramo da je kod za lizin 3'-TTI-5', i ako dodje do silent mutacije na ovoni kodu pri cemu ce se modifikovati treci bazni par u 3'-TTC-5', po tipu tranzicije, opet ce se ugraditi ista aminokiselina u polipeptid. Delecije su genske mutacije koje dovode do gubitka nukleotida, pri cemu se remeti sekvenca gena. Frameshift mutacija uslovljava pomeren okvir citanja i dezintegraciju kompletne sekvence aminokiselina u polipeptidu. Kod insercija dolazi do umetanja jednog ili vise nukleotida u sekvencu gena. I insercija ce uzrokovati frameshift mutaciju, jer se time gubi okvir kodirajuce sekvence divljeg gena. Posledica insercije ili delecije je sinteza nefunkcionalnog proteina.

14. Mutageni
Stopa mutabilnosti kod coveka iznosi oko 10-10. Mutacije su spontane i mogu biti indukovane faktorima sredine i nastaju i pored dejstva repair-mehanizama (mehanizami popravke). Faktori (agensi) sredine koji mogu biti fizickdg;·hemijs'kogilibioiosko!:r pcfre'kia,--:nnogu·prouzrokovati mutacije, nazivajuse mutageni. Uocena je pojava da purinske i pirimidinske baze postoje u oblikuketq-enolnih izomera (tautomerija). To znaci da citozin i adenin na polozaju 6 sadrie amino (-NH2) grupu, koja moze preci u imino ( -NH-) grupu, dok kod guanina i timina koji na polozaju 6 sadrie keto grupu moze doci do izomerizacije u enolnu grupu. Posledice tautomerije se ogledaju u toku replikacije, kada dolazi do neadekvatnog sparivanja azotnih baza, i stvaranja mutacije po tipu supstitucije. ; · Fizicki mutageni koji su najcesce jonizujuca zracenja koja mogu biti talasne (X"zraci, gama-zraci) ili cesticne (elektroni, alfa-zraci, neutroni, pozitroni) prirode. Jonizujuca zracenja deluju tako sto usled velike kolicine energije koju poseduju, jonizuju molekule, pretvarajuci ih u slobodne radikale (visoko reaktivne cestice), koji prouzrokuju ostecenja DNK molekula. Ta ostecenja indu~uju greske pri sparivanju baza u toku replikacije; sto uzrokuje baznu supstituciju. Takode mogu .izazvati raskidarije:estarskih veza (izmedju ·secera i fosforne kiseline), stvarati prekide na DNK molekulu i onemoguciti ekspresiju gena (transkripciju) .. UV-zracenje koje nije jonizujuce prirode spada u klasu fizickih mutagen a. Ono deluje na celije epidermis~a ·Gerima malu prodornu moc) i na nivou DNK tih celija izaziva · stvaranje. pirimidinskih dimera (dimeri timina), tako sto slabi dvostruku. vezu izmedu cetvrtog i petog C-atoma timina, omogucavajuci..stvaranje dimera izmedu. dva ·susedna .timina,. umesto ·komplementarnog vezivanja sa nasuprotnim. DNK lancem: Osobina dimera· timina je da zbog stvaranja ·praznine (gap) sprecavaju replikaciju DNK i dovode do . p.ogr£:..,SO.OQ.$pari:v:a(lja_baza. U. slu.ca.iu'citozina naisl91TJ:POioz~ju dolazi do hidratacije, pa nastali produkt nije u stanju da uspostavi vodonicne veze sa guaninom, pa se DNK heliks despiralizuje. ·Visoka temperatur<fkiaslfikuje· se i<ao · fizicki mutagen, sto se eesto zanemaruje. Vazno je napomenuti da prilikom suncanja izlozeni deo koze pocinje da trpi ostecenja nakon jedan minut. Medutim jos je vaznije. istaci da mehanizmi. opravke .stupaju· u dejstvo nepos red no nakon toga, tako da konacno DNK ne trpi bitna ostecenja izuzev, ako nije koza izlozeria iiuzetno jakim i dugotrajnim UV zracima. Posebno kozakoja ima dosta melanina ima i bolji odbrambeni mehanizam protiv suncanja. Hemijski mutageni imaju tri nacina delovanja: transformacija baza, ugradivanje analognih (slicnih) baza u toku replikacije kao i umetanje akridinskih boja u sekvencu DNK molekula. · Najpoznatiji hemijski mutagen koji vrsi bazmi transformaciju je azotasta kiselina (HN02) i vrlo je snazan mutagen. Deluje tako sto transformise aden in iz amino u imino tautomerni oblik. Adenin se u ovoj situaciji transformise u hipoksantin, koji je komplementaran sa ·citoziriom (ugradice se za vrenie replikacije) i ovom prilikom doci ce do supstitucije po tipu transverzije {A-l-C). Po istom principu· deluje i etil-metil-sulfonat, koji transformise guanin u etil-guanin. Etil-guanin je komplementaran sa timinom, pa ce se u toku replikacije naspram njega ugraditi timin, a nakon druge replikacije, naspram timina adenin: I u ovom slucaju susrece se bazna supstitucija po tipu transverzije. Hipoksantin je poznat kao jedan od faktora ubrzanog starenja. Uoceno je da osobe sa prirodno visim nivoom hipoksantina u proseku krace zive. Dobra je stvar, sto se na nivo hipoksantina ipak moze uticati farmakodinamicima. Mutageni koji su po hemijskoj prirodi vrlo nalik nekoj azotnoj bazi' (analogi azotnih baza), mogu se ugraditi u toku replikacije na mesto normalne baze. Anal,ogne baze se pogre.sno ,sparuju i na taj nacin povecavaju stepen

11

I,

1· -r~· .J?N~J . · 6· '''t"•O"!Jll_ ' 0 .··'d.•·..r .:..Strukturna formula pirimidinskog dimera ---~ OIREKTNA REPARACIJA PlRJ i\110INSKJH DIMERA . 01\1-: ~olim•ruzo um.. ___ .. ..·..·· ..-.-~~ ~-· -·~ }j '\ ~: timin " . .Ce nuklootid 'ispru.. m· .g~_8l~] -~· B..: · ....~ ] .: . • :.:.. 0 ' P9r'....: ~l ~ =0 Ill REPARACIJA POSLE REPL1KACIJE · + "Mismatch" reparacija +.E~:f~.PPo o 8 Jr. ~ · N ·.. ..Tipovi reparacije DNK molekula Slika 40 .. . c::l ~JEHANlZM~_ REPARACI..·:.~""'··-:_ ·-~i·. ·.. ·.. " i'i-11 SOS Slika 39 .- +- N<:=:<>=o 0 11 Cll.. .. ·rsocanje n~kl•otid• .TE ..• .... t.Rekombinativna rcparacija .C .i Slika 41.~:. ...:-. r~ DIREKTNA (IN SITU) REPARACIJA Fotorcaktiv. .~ . .:. CH....:·'_·. ~ 'C ! .She ma reparacije pirimidinskog dim era lSECANJE BAZA :.. •..C···.~~.a cija ( fotorcaktivira)uci enzim) ·. . tlmm . N-11 =o c CH _... !.·. ' CD oc· L. .... . l::l' ..9 .• _~.•..c .....H 0id 0 ~· '6' p0 oD o o p 0 o fl' "] J• 5' ' ·.......~· ·· '" ' + 11 Dealkilacija lsecanjem baza (alkiltransferaza) ~ 1 REPARACIJA PRE REPLIKACIJE + + lsecanjem nukleotida : ~ ':>: · .. . . . : Sfika 42 ~ Ekscizion·a reparacija · !:~'=: ro.. o"· : (' . ·· ··· . ..""" " ~L. (· H 0 . . ... . _i..J !l"J :• 0 .· ··.'·_.• _· . DIMER TIMli'iA : ~· -·· ·· · .· .. ...· · · . l.. .ruje o~~ lig>za ...ffi' . . .. ... . !..-·$~:8 -~_.. . ib'. . + :· . '? . · )-J\N§. -· .... ·.·. ~: UY Zl'accnje ...~ 4 VT•. ' .·~n p$. .... . : . nr-!i<~r~toliaia ..... : ~~.. ·.~J ~ i!.

· 12 .taj nacin mutageno.(ctimeri.. zbog raskidanja glikozidnih veza (kojima su povezani secer i azotna baza). ana proverava da li je korektan nukleotid inkorporiran u polinukleotidni lanae i ova~va .000 ugradenih baza. nastalih delovanjem UV-zraka (slika 40).pirimidinske. Uloga UvrC proteina je da omoguci precizno .dimere odvij_a se u mraku. Nakon sto se kompleks ·UvrA-UvrB. potreban je enzim. timina -:nastaju pri delovanju UV zraka). Kod citozina uocena je deaminacija (gubitak amino grupe). Direktna:reparacija se·odvija:i kada seodstranjuju. Evolutivno se razvio veliki broj reparacionih mehanizama (repair mechanisms).· . koji se· u toku :repllkacije ponasa kao adenin i sparuje sa timi~<?fTl· D~?!kJI~ciju vr5i enzim alkil-transferaza. koji se vezuje za DNK i uz pomoc ATP-a se translocira dui: lanca i trai:i distorziju. UvrB i UvrC. Zapazeno je da kod Escherichiae coli mutacija gena za 8-subjedinicu DNK polimeraze Ill znacajno povecava mutabilnost sto ovaj gen cini genom mutatorom (MG). sto dovodi do distorzije · heliksa. · 15.isecanje distorziranog dela lanca.l'rova!eRtn~g.. direktnu reparaciju navodh:.. Jos jedna od promena··na·SNK·melekulu ·je . C-C. veze za distorziju. purin-pirimidinskim baznim parom ugraduju (insertuju) u DNK sekvencu i dovode do frameshift mutacija. pri cemu se citozin transfonmise u uraciL Frekvencija deaminacije citozina izr10si oko 100 baza po genomu dnevno.kih veza · (endoriukleaza) sa obe strane lanca oko lezije (zahvatajuci i nekoliko korektnih nukleotida) (slika 42). yrsr p_otr~gu 'za distorzivnim lezijama (ostecenjima) i nakon sto je pronade vrsi isecanje fosfodiestars. a nastali gap se rekonstruise udruzenom aktivnoscu DNK polimeraze l i DNK ligaze: Eksciziona . aktivira se enzim DNK-fotoliaza (prisutan je kod : .· · · Akridinske boje (proflavin. Podaci kazu da se dnevno iz DNK molekula svake humane celije izgubi oko 5000 purinskih baza. Nakon~sto dode do obrazovanja pirimidinskih·dimera. isece ostecen region (oko 13 nukleotida oko jednog pirimidinskog' dime:ra). Ovaj proces naziva se depurinacija. ona postaje osetljiva prema endonukleazama koje je isecaju uz pomoc proteina UvrC.'izmedu dva susedna-timina (slika 41): Vezivanje DNK-fotoliaze za pirimidinske. koji se vezuje za UvrA-UvrB kompleks. I ' . Ovaj gap se popunjava udruzenorh aktivnoscu DNK polimeraze I i ligaze. Kod prokariota postoji ekscizioni reparacioni mehanizam koji se sastoji od tri proteina UvrA. DNK polimeraza Ill u toku replikacije ugraduje jednu pogresnu bazu za 10. Nakoil sto se lanae isece DNK helikaza ga odstranjuje iz heliksa stvarajuci prazninu (gap). tako stci uklanja alkil grupu (u ovom 'slucaju metil grupu) vezujuci je za cisteinski ostafak saaiian u ·sopstveiioj ·a~inokisefiiisk6j"s'ekverrci:·-oa·-bj·se·izvrs1tcr'dt:alltil-acija·jedn-e·azoti-tc baze. . pri cemu se Sp?ruj~ sa guaninom i time dovodi do bazne supstitucije po tipu transverzije (T-+G). kao i pored nje moguce je da dode do pojave greske (mutacije) u normalnoj sekvenci DNK. · · : . sto zilaci da k13da ugradi nukleotid. T-C). koji svode stepen mutabilnosti na najmanju mogucu meru (ko~ sisar'! oko 10·10 ) i ispravljaju nastale greske (slika 39). pridodate na azotne baze. distorziran lanae se uklanja delovanjem DNK helikaze.Repetitorijum mutabilnosti (broj mutacija).Human a genetika. akridin-orani:) se ibog slicnosti u velicini sa.. ·· · · : • ·: U bioloske mutagene spadaju neke vrste virusa. svih organizama). kojLraskida kovalentnu vezu. dolazi do stvaranja distorzija (iskrivljenja).ezivanja -9v.haze .· · · :: .-prom0dja-. koja blokira replikaciju i ekspresiju gena (transkripciju). Nakon sto se izvrsi depurinacija. Tipican predstavnik analogne baze je 5-brom-uracil koji se ugraduje u DNK molekul na mesto timina j cesce prelazi U enolnu formu. Liz koriscenje ·svetlosti plavog del? spektra. Nakon sto se u molekulu DNK formiraju pinmidinski dimeri (T-J. koji imaju sposobnost da se ugrade u humani genom i time poremete normalnu sekvencu gena.razlicite: alkil-grupe. Mehanizmi opravke DNK molekula U toku replikacije. koji se nakon reparacije inaktivise. koje z_ posledicu dovode do sinteze nefunkcionalnog a proteina.akcija naziva se jos i samokorigujuca (proofreading) aktivnost. Jedna od · najcescih situacija je metilacija guanina na poloi:aju 6. Kod Escherichiae coli se obrazuje kompleks sacinjen od dva molekula UvrA i jednog molekula UvrB.susedne . Enzimski kompleks koji se sastoji od vise enzima. Reparacija isecanjem (eksciziona repa:racija) . . Direktna reparacija Kao primer za ·.e korekcija pirimidinskih dimera. Nakon sto se . Pored nekorektnog: sparivanja ··baza DNK je jako osetljiv: prema naglim temperaturnim promenama. delujuci na. na mesto azotne baze dolazi hidroksilna grupa.e·. Medutim ovaj enzim ima 3'-5' egzonukleaznu aktivnost.v.

Humane nasledne bolesti asocirane sa ~efektima sistema repar:icije preosc-tljh·o:st t~h•ngiffUtsi.le•·n•• pi..\RACIJA 1'0!'-U: REPLIK.Podela postreplikatorne reparacije {: ~:: .\CJJA .Reparacija posle replikacije ''MISMATCH" REPARACIJA ._ ~·G ._·:..: r-fi • H AU • fi.Mismatch reparacija ·".·•· Slika 45 ...lja genetlekog matcriJ-"ID hornologih 4«..· . fl -.n:scnt'!_Slllr{ ..dvajanja hornologih hrornoz.AP reparacija J~EP.. Slika 46 . Slika 47 ...uC'mij• Xeroc.C'- 3.oma u anafa~l I rne j otiCke. ''~IISMATCW' REPAR..mi ku>..:. __ . ··· :· IIU'-· Slika 43 .A < .· ..STA e~roe~e~ \ - E~:zoDukluu U:\J..ff. lf!tlkemijeo brcino.. · · .Faktori genetickog polimorfizma ·· Slika 50 . .. CROSSINGOVI!R. . . E?--: ~.. .. 0 ~5~..~u Li~ua pep11Rjava pr:uninw JNYftYjr ait i 0 & 'Otli-=~~ll~ e . :~ ~ .'"' s•gn~enata hornologlh hromozotnn... .:. · " j ·. .I Aui1oi. r Komblnacijc genotll:.\CIJA po1rrino spannr b•u • 2...KOi\IBli'IATIVNA REPARACI.kog rnateriJala garneta se prl · · · oplodjenju nalaze u xlgotu. Slika 44. Rf.llt:ite komblnaclje hi"OrnOXoi'T\a u yametlma nast•ju slu~ajnorn kornblnac::ljom raz.:· : ~~ ..\CJJE ..O~obine vezanih gena . .J..m5!1W+ti~~~M1.deobe . AMFJMIKSI. . rzraCf'nje nlkilinjuCi ·~et•si limfunti ~rcinomi Uloom~n· ~ indn•n' F~\nc•nli limfn m i kukcornije ..\ pilimidindiiclift\Cri medilike.-· Raz.. ···'··o \ : .n) __..•tlluinu!'r ·. ~: }~/" • ~:. "" IN.e fl'!clDnnmi .. I..JA ! . u profad I mejotiCk• deobe Slika 49.\P Mf.Verovatnota nastanka genske mutacije ~- Slika 48 .an 0:"\K l""limcor.UEPAUACIJA .\"I C ..-tthlr IIIC'Ip•rnw biii7. ~:.. .' ···...l..Bolesti uslovljene defektom reparacionih sistema VEZANI GENI ltif!W!dJH&etiMiit4ii*!ttJi. SOS REPAR. · Rekomblnac....

Kod coveka postoje 22 grupe vezanih autozomalnih gena i jedna grupa gonozomalnih · vezanih gena. UmuC. vec se ukljucuje.povecanje transkripcije preko 15 gena odgovornih za replikaciju.Humana genetika .·UvrA.esor. dok -~e. jer su onemogucene reparatorne sposobnosti do produkata ovih gena. proofreading aktivnost DNK polimeraze je znacajno redukovana (slika 47). Svaki replikacioni blok Qedinica replikacije-replikon). protein (suprimator SOS sistema)-je kodiran od strane LexA gena koji blokira ekspresiju RecA. ukljucuje se proteazna aktivnost RecA · si m gena: Proteaze neutralisu LexArepresor i brnogucavaju sintezu velike kolicinereparacionih enzima SOS sisterna.toga AP endonukleaza odstranjuje AP mesto i nastali gap rekonstr~isu DNK polimeraz~ I i DNK ligaza. Da bi reparacija bila ·uspesna ·mora da postoji mehanizam koji prepoznaje koji od polinukleotidnih lanaca nasi ispravnu informaciju. dolazi_ povecane stope spontanih mutacija. SOS sistem omogucava sintezu reparatornih enzima (proteina). Kada dode do aktivacije SOS_ ste. SOSsistem i rekombinatorna reparacija su tipovi reparacionih mehaniz_ma koji se odvijaju posle a replikacije (slike -44 i 45). hromozoma. zato sto SOS sistem · nije uvek aktivan. i nastali gap remodeliraju DNK polimeraza I i DNK ligaza (slika 43). ' · . Mutl. novonastali lanae je manje metiliran. Ukoliko dode do mutacija na lokusima MutH. SOS sistem Kod Escherichiae coli uocen je poseban mehanizam. itd. •. Fankoni·· nemija i Xeroderma pigmentosum (mutacija gena koji obezbeduju a reparaciju nakon UV-zracenja. odstranjuju se delovanjem enzima DNK glikozilaze. nakon .). ukoliko dode do mutacije MutO lokusa. Blumov sindrom. se desava. Sto su geni udaljeniji na jednom hromozomu to je veca mogucnost njihovog 13 .genetickog. Mutatori · Mutatori su mutantni geni koji povecavaju stopu mutacije druglh gena. susednih gena. jer ona kao novosintetisani lanae nosi gresku nastalu u toku replikacije. po potrebi. .. Regulatorni. jer adenin-metilaza sporije vrsi metilaciju nego sto se DNK replikuje.) u molekutu DNK. Mismatch reparacioni sistem preferencijalno iseca nukleotide iz nemetilisanog (novonastalog) lanca. ostecenja stvara signal koji indukuje .materijala izmedu homologih ·. majcinog i ocevog.(regulatorni protein) koji suprimira (ne dozvoljava) transkripciju seta komplemenata SOS sistema: Ovo. koji su neophodni za hitnu reparaciju DNK.a. iseca se AP mesto. koji raskida glikozidnu vezu i time stvara AP mesto. prenosi se autozomalno recesi~no) (slika 48). Znacajno je spomenuti i MutS i Mutl proteine koji su zastupljeni kod svih organizama.· MutS. stanja hromatina.Kod prokariota je z~pazeno da se markiranje osnovnog lanca vrsi putem metilacije. pri cemu enzim adenin-metilaza· vrsi metilaciju na polozaju 6 svih adenina koji ulaze u sastav GATC sekvence. dodatno potrebnu zbog temperaturnog soka. Vezani geni ponekad mogu u procesu rekombinacije da se razdvoje. Medutim. Takode.· baze sa otvorenim prstenom itd. Kada se udvoji DNK molekul. a Mutl vrsi protragu za jednolancanim prekidom na DNK nastalim u toku replikacije (nick= prekid na jednom od dva lanca DNK uzrokovanom nedostatkom ·fosfodiestarske veza): Kod prokariota MutH vrsi isecanje nemetilisane GATC sekvence novonastalog lanca. a koji denaturise proteine celija. termin vezani nije apsolutan. Odasiljanjem ovih signala aktivira se RecA protein. osobe su oko 1000 puta osetljivije na UV-zracenje. Najpoznatije bolesti koje su uzrokovane mutacijom reparatornih lokusa su Ataxia telangiectasia. Krosing-over Krosing-over -(crossing-over) je proces ra'zmene. ~ . g·eni _koji . UvrB. koji inaktivise repr. rekombinacije . i to je dodatni faktor pojave polimorfizma (razlicitosti) (slika 49): U okviru humanog genoma. lzmenjene baze (hipoksantin. nego zdrave osobe. uzrasta. Nakon. pojava ozbiljnih ostecenja koze koja se razvijaju u kancer koze. Najznacajniji faktor je medusobna udaljenost vezanih gena. · Mismatch reparacija Mismatch.su linearno rasporedeni u okviru jednog hromozoma prenose kao "vezani geni'' (korelativni geni) (slike so·I 51). koji reaguje na temperatumi sok. Enzim AP endonukleaza vrsi prepoznavanje secera.. a to' da li i koliko cesto ce se razdvajati zavisi od . geni se slobodno kombinuju u potomstvu. brojnih faktora (udaljenosti gena.i " 16. pola. MutS se vezuje za nekorektno ugradenu bazu. nakon cega se gap rekonstruise delovanjem DNK polimeraze 1i ligaze (slika 46).- .Repetitorijum reparacija se ukljucuje i u slucaju rekonstruisanja apurinisanih ili apirimidinisanih nukleotida (AP). pri cemu se ne mogu ispraviti pirimidinski dimeri i bolest se ispoljava kao preterana pigmentacija koze.

. tllomplftnwH'Ibmo umeCu i pove&uju •• J..Rekombinovana.. .Nastanak heterodupleksa Slika 58.... . .. ...skirn 4 . j ...·-·.I ~ Crossing-over u mitozi NEMA REKOMBINACIJE -\< .Cenl hartel . 00 Slik<.'~'·-~' .·-.· \.....'> ..:_·. it I d i1 I I I I I I 11 11 I 11 I I "': · I 11 I I I II I d I I I I j I .·· . I I 11 I I 11 I 11 I I I I I 11 I I 11 I J I I I I I I I 'I' t .. ~ 1 d II I ti I If I I I I I I I! I I' I 11 I 11 I I I I I I I I I I I 11 I I I Ill I I I I I I I I I I I I !1 I I I 1 I j 1 I 11 I I I I I I I I I I !1 I I I I •ndonukleau u•eca po Jecian I~ illi:ffiiliiliiiilllllil·iiiiilif DNK l .. ...··=-·.J l I I I! I I I 1 lllllllllldl l•ncima late •rijentaclj• :.U. ·· ~~ ..hromatida '..:. pavazuje slabod.s. '· . r \ -=··. "...U... .Tok genetickog krosing-overa Slika 54..= 0"*' neojednakl cr~ssing heterodupleks .tif!iri4*?5iF · .. ...~: .' V ..l.U.I . - ....:~:i:... \!!J!\JI!! liilliillllil .. ·.LOO vrednost Slika 52 • Morgan-jedinica geneticke rekombinacije tr I I I I 1 I I I I• 11 I ! I I 11 I I I I 1 1 I t I I I I I I ..' ~~ \! . .. I I I I I I 11 I I Ill """"'~''''lf'!!ill''"'"' p.l. .I I! I I I I I I .f11 1 mo~ulav ~. Slika 57 . .L.strin.!!I•!III!!I!!I!!It!!I!I~.~~ ­ . ...~ . "._ .. ..'.. !. I!..U. · 1 d d I I 11 I i l l 11 I l l d I l l :. ~ $1Zffl1101ffii ~ w:o :t~ !.. ap...... • •. -~- . .· ..l.''.. . ft•Jednaka JtSH (razmena ••~trinskih hronuatlda) . •: ...! ~ ! 1 .J. ' ' Fa .... .J.. +s• x .riv::~nj• I I I I I I' I I !I I! I' I I homologih hromo~em• .._ I I I I I 1 I I 1 1 --'=.. ·.tid- 11 I I I I I I it .llUl.Tok genetickog krosing-overa Id I I I I I I..Razmena sestrinskih hromatida .LL.1 Ill . 'I I I I I I Uga:~:a ... . I I I I I I I I l l I ll!!jll!l f · . .·:..Holliday fo~macija · Slika 56 . I I ~I I J-~.LJ.:~1:. .. ~:~. ·'~~-i..I I I I : : : : : : : : : : IJ) 1i I I I 1.: •f .'.. . .n• knlj•ve hra. .' HOLLIDAY STRUKTURA REKOMBINACIJA ·:·. 3 .UJi I (.· .Ufti !tOM 1cM -1Mb Fizlcko ra5tojanje izrazeno u baznim parovim~ Slika 51 . . Slika 53.!!! ~ '..· .. ~: ' .• .:--!.~55 .

. ·.. . pri eemti ce posle odre~enog vremena razliciti molekuli DNK razlicito migrirati.fragmenat~):· Restrikciona .:. (slika 52) . hromatida). homologih .~restriktaze}-su . . kombinovanjem vise DNK ·!Jlolekl... preko poprec~ih . deobe (mejoze). PCR.metilaze) 'testrikcionih •·. . · • .. -. . Molekuli DNK koji nastaju... · ·.. ·. (tetra·da.. sto je d.profaze .)<ada se·citaj4. . ..(kod . deobi postojL55 hijazmi po jednom '·· .. . _.m da je. nastaju·Jepljivi ~rajev.hromatida. 3.ticne.duiinai 'Cistoca·'DNKimol~kula. .nasprar:n: dnigog· (spajaju ·:s~ homologi parovi) i foriliiraju ··· · ·· sinaptonemalni kompleks. pa se tako uocavaju segmenti DNK. da..' / .mejoticke .~~f~~~~. repair-sistemi koji ih opravijaju (sli. . onda se dobijaju dve rekombinovane hromatide. . . -[ .~ . lzracunavanje procenta rekombinacije posluzilo je u preciznom mapiranju gena (linamog raspore_da gena na hromozomu).. pa se aktiyiraju. · · .. ·Sinaptonemalni ·kompleks ·sastoji se od tri trake proteinske prirode.~5:is'~3~ smeru) :od. : ·. .·sPC!Sobnost.. PCR (polymerase chain reacfio.... ___ ..---·--··---·· ___ . gde god se pojavi GMTIC .tJ.humanih hormona i drilgih proteinskih sup.1\~~1aJiajve'tli"'pnmeril[~·:jOO~stenju. .kros irig~ /::·[(-:{.lla TazliQitqg po~klq_Uz.·.:tOOP.diplotenu se vrsi segregacija .jmdonukleaze:il ' bakterijskim. .su::iden. · · .. :pri cemu odredena sekvenca DNK ne mora u 14 .· ·dvolancane -prekiq. j>Dtr]oC :fe$triktaia ~nazi_vaju himerni (uslovno · .{pomocw enzima 'DNK.preko ·centralne.' . ·.. to znaci da 1% rekombinacija odgovara ·Je?noj jedinici 'mape._ ·.i:Z'balcterijskih'celija. ·- . . koji su .· ~.·.·Repetitorijum razdvajanja u toku procesa krosing-overa. .. uyodel')ja ·(introdukcije) virusnih genonia u . · · ·Osnovne tehnike .orga~Jizamamedusob'no.genom::-Ovi·'enzimLre-gistruju:·palindtonisk.·-..ence :{koje. .: .endoriuk~eaze. . . 54r Presecerii < . .krst.je~uocen.mo1ekula:{slika:59).·.opisano).~:a·zasniva se ·na . ---·--. ~ .iestrikcionjh :~.coveka.Spqsobnosti :..e .n) ili reakcija lancane polimerizacije se.·:s~: :•• upotreba··.... . 1. : : >c.::.kroz gel. .~ "-:~· · · .. . Humana oenetika. biologije:.· polinukleotidni lanci. koji je puferisan (u blizini katode) se nanosi .:(rariije ".u:·DNK ·molekulu: .estriktaza::bakterije.· Restrikcione ·. receno~ :rekombinO'varii ili ~ibridnl) ·oNK niolel<uti.:celi]amajmaju·:ulogu.DNK na gelu nevidljiva..-' ·. rastojanja izmedu gena na hromozomu.. . -~aktenja za ·...::::: .~ · .. istog smera . "· . ·kontakL'Homologi ·hromozomi · se ~ jxJstaYijaju jedan .' pri cemu je jedna intaktna (nepromenjena}.se umecu u nesestrinsku hr~matidu delovanjem DNK-Iigaze.e.• . -~---------. hromatida:.molekularnoj genetici. niti koje povezuju sekvence nesestrinskih . hrcmozorriu):· Dakle J<rosing-over... .ov_elo cto revoludje u . a.. ~.. kloniranje]ena:i sekVendranje 'DN!{.::a .: bivalent) · (slike · 53 i. Ova krstolika formacija naziva se Holidej (Holliday R.to e:e·se taj molekul brie kretati ..· (naelektrisanih) ·molekula da se krecu u elektricn6m poiju od negativnog ~a·pozitivnom · polti ct~lektrode ugelu ili 'drugoj. . ·· ~ ~.·. · . _-----·. nesestrinske::hromatidei'.tii:e i~ vitro amplifikacija.. ::·.rriejotickoj .. : ·. '!f.'nalaze se nekorttplementami lanci i nazivaju se heterodupleksi. koji obraZuju distorzije.. kpji se :uz ·pomoc 'ligaze mogu spajati sa · kompleliu~ntarnim · krajevima DNK razlicitog porekla. . ako se desi u pravcu istok-zapad. .• .9el-elektroforeza.d::sopstVen ih:'.· .korLdlplotena:d:tiimitozi . Ukoliko se segregacija (razdvajanje) Holidej strukture dogodi u pravcu sever-jug.~.~spojenih.::i\ : ··. molekularne . ::1?:"·: ~estrikcione endonukleazej njihova-:primena·u rnole}<ularnoj :genetici . se oni ·priblii:e i .ka 57): u. · Razdvajanje korelativnih gena desava se u pahitenu .5alla·se:na.pahitenll :a:zavr. .' u ·onim · d~lovima hromatide . · · .:. sintezu".nu kleotida:. .uzorak koji se ispittJje i nakon toga se ukljucuje struja.:·:· :·. .s obziro.:zapocinje·.>. ~ }f.:. .-·. · · = . jer se na ova] riacin -mogu kombinovati genetski materijali bile ~ojih. . Krosing-over se odvija :·. .~/..::..O.delimicnog::razdvajanja sinaptonemalnog kompleksa· zaostaju'hijazme.· koji imaju·· . Da bi doslo do ··razmene· genetickog ·. Na gel.::selol.zapocinje.. .. . · ..upotrebljava kada se :Zeli odreqiti . Jedinica ·genske mape je jedinica . pa se hijazme jasno uocavaju .:.'od .. ··~ se -nas1edliju'po. ·.jedan polinukleotidni lanae u obe . ··. '· .OOO . .speci.' hrornozoma. overi koji 'Se desava 1zmedu·sestrinskihhromatida. ----·-'"'··-·---. ···- . .T. Ovakva formacija izgleda i<ao .tako:.:~:~r:·:~·.: :· ·. 'Dva l>oj~~a'je'. pa se ovom metodom pos.) struktura (slika 55). hibridizacija.----.~:na .:Nakon-.4-8 . .".... ..sekvenca ·(humani :genom seee na· preko. Morgan · (M) je jed. ciji su "kr.· --· . ·· •·· ··~ Gel elektroforeia ·se. .(RSH~ra~mena·sestrin_skih:.. . Sto je relativna molekulska masa riekog jedinjenja manja. endonukleaza.1 . koji ima ·afinitet prema DNK.:'.. · · s~edini (slika 60). ~~:: :. tacno'·'odr:edenim~::mestima:. a n malim kolicinama..: . trake. 1c~=1% rekomb~nacije) .sa ~olicinom rekombinacija izmedju lokusa.·.:. -::~i. a ·druga rekombinovana ·(slika 56).njihov : · ·.. .sta-nci~Enziril 'ECORI izolciv"i:mizE.:medutim mnogo je ·· :(·~>i · redak i uoceno je da se povecava·nakon :stetnog ·delovanja·spoljasnje sredine (slika :ss). bojenje se koristi etidijum-bromid.:Nakon::Sto:Testriktaze:::izvrse:sece·oje.inica koja oznacava procenat rekombinacije (1M=100% · rekombinacije.Restrikcione . ·.aci dvolancane DNK. koristi)adaje DNK·za ispitivanje dostup. ..~ .endonukleaza: . dobijaju se· dve niti. ·. . ~ ' ·: . pri cemu su dve ·· · · · lateral ne :trake·spojene:. ·...:pojednoj. ' ~ .mesta. proizvodnju lj. · .u kojima se desila rekombinacija..·:. .· is: o:~thit~hpikem~~~~i~t~!Ji~g~~::". Broj jedinica genske mape je·u direktnom odnos~....ficna...m~sta . '. : ~ ' · u regionu:hijazmi...da:: prave. : .·/~:.~]w~~~j:~~.:. .sto·. ·----.~~~~\:"?.'Se:·stite :metilac_ijom..preseca ..materijala izmedu homologih · hromozomai :potrebno·je.coliseee DNK. · . . a sredisnji deo jednolancana DNK.i.:mendelskim pravilimai-jm~dstavlja_ju polimoifiiail:i•restrikcionihfr~gmenata~~-:'i:t. ia .. ...·· · . . se ~ ..~da ih ~astf~.. enziml izolovani :(oko'300 ':Vrsta).·.formiraju fizicki .

. ~· .dlrektna ·.n· i. ~ . Ri<Jlaski rnat~rijal u k(omc rrlijc S2 jcdrom: . Slika 52. 'slika 64.!li huk:thlt' ~lu7nk•~i.......B~jerfje etidijum . !· ~ ii .. Slika 63: FISH metoda . DNK analiza lzvot·i DNKza aualizu .·..~ . ·.:~~ · · ·.. ·:"' . · na· ~= ·~ .t f'UJ•(-ornik.... .i ·!'·:.. ~ iDl ~..:.Ll" ~~~-.Southern blot metoda .u medicinl.~:~?:..· ' ~~~ - -~~ ..•. . ·.JDI\I~"'I:is:jlll' Cildus l : . : ·: ' >~:"t: : ~-~ ·~ · -. Gel-elektrofore::z:a.~~ -~~- nslr.: "-!!. ..daDi'\~ '.eO. Slika 61.. .:a D~~ Cikhu 1: n..~si!~~~{:tM~t.. 1 !:.J _ :i .:- . .' t~~ . metoda ..PCR metoda ..:: .lndireJctna ·-·'.. ..··i . .. ~!.~}~+~J.-sm: lt"Crt•r~li ~{E .f~S$~f~::l~~~~~~~?~~*~~~~~~~~.. ... . . ·.. mikroorganizama · .. ~l!llom ·.. ·::. ~ ·''.! rC"Ic..sinteza novih /I j ' lanaca ..poligenske bolesti ··. . • ·· •·. FISII. : f'. J. . .' ii.t" tnl:. · .i~~::Jl4~?l~· ~. . .: .:_? ..:: .: !I ~ -polimerizacija DNK .. . ··.Primena molekulamo bioloskih. .r./ancana reakcija polimerizapije' mo!ekula DNK Southern blotting ili test hibridizacije 1. Ciklu• l: -1 no<>le~a•t. .a l. .Gel-elektroforeza ·I knren di:.~j:• . Hibridizacija situ. test hibridiza~ije hrom6zomskim Hi in ·· . .lzvori DNK za analizu PCR..· .:· ' ' Genska terapija· i · farmakogenetika . :1 Si: . antnionsloJl 1«nust. .. • Detekcija genoma · .f.nJe"Dl'\~ . Primena DNK amaliza.u medicini . : Geneticka :predispozicija za '·' .'~ . ..fluorc:scentna hibridizacija i11 situ ~ . : ...~E..P.~ :.Siika 60 ... bromidom .r.DNK otisak ..·.. ..denaturacija DNK .~:. ' ' :... '8molckt.:. . '·· su ~"' hnrlonsL':e r-t"Skc.. 2.. ldentifikacija osoba.·.UV prosvetljavanje . \ 2 mu1ckul.hibridizacija prajmera ·: i• ·· ~~ '•: 3. .. .J.· . .:' ~~:'\ Slika 59.~~?:.

1 . 72°C. ~. hibridisation) (slika . ·· -. Naime.markeri ·na povrsini ~ . sto ima znacajnu ulogu za utvrdivanje srodnosti.._ _ -. On se zasniva na vestackom formiranju dvolancanog polinukleotidnog lanca. . kl~novi prvon. .-pa ·se metoda miziva. ..~e vez... koji se sad a nalazi u znacajnijoj kolicini i kao takav mnogo lakse podvrgava drugim metodama ispitivanja.uje uzstvaranje · ~?pija ili .~qD9:iJ_ ~~:.koja _ ugraduje u bakterijski genom. za DNK polimerazu. ' -._ : .·6elija. koji je ·izolovan iz termofilnih . kojrse rialaie van hrorriozoma. uz pom· e: ~ektora (preno~i~ca)::Taj yektck mora da bude kompetentan da ude .Human a qenetika. a ·nakon toga se u fazi odmotavanja (annea/ing-zagrevanje i hladenje DNK u cilju odvijanja dvostrukog heliksa i indukcije kombinovanja sa komplementarnim fragmentima tj. . Prajmeri su komplementarni vezujucem regionu. dok ·optimalno delovarije.}. · · : · . Enzim Taq DNK polimeraza je termostabilan enzim -uer je ovo svojstvo od kljucnog znacaja za proces). _pa .·:_ -~.-·fra·grneli. a nakon tog vremena dobija se 1os kopija DNK molekula..(kao -j na hromatimi' interfaznih jedara). :·. ._' · · _ · _ --.~%t~~i~ii1f~:f'}'t' i --. ..ti .. Plazmidi su 'cirkularni DNK molekuli.. PCR se zasniva na modelu replikacije.isecanje DNK restrikeionim · enzimima. Danas postoji vellkt . koje ce DNK polimeraza I degradirati i ponovo popuniti no vim nukleotidima.<~.potJcu :od . sadrie oko 100 gena i zasebno se nasleduju. Da bi se ova metoda izvela.a najcesci vektori su bakteriofagi.\{N()~ir~n~~ k~o · ~iolo. neophodno je imati radioaktivno obelezeni marker koja se specificno vezuje za odredenu sekvencu nukleotida. k-onirimje ·· l sadrii neki strani gen. /'. . · : _ ..~~~.s~. Bakteriofagi su o .ne' iseca)ve6 se . . i _. Koriscenjem metoda molekulame blologije doslo se na ideju da se izvesne nasledne i turri_pypgene anOf!l?. sa jednolancanom radi6aktivno obeleienim ·: genskiri{ markerom/. ~lonoyt Sve C:hJe IJ~d~k~g ~rgan~7m~ :~~C:l!'9.~. .boja -kojima:·se.razdva}aju . umnozavanje.dobijeni restrikcioni . baktetijski virusi koji zivotni ciklus ob.ot metode .. Nakon sto se zavrsi ciklus dobijaju se dva molekula DNK koji je ogranieen prajmerima.. ov~ metodeje.nske:friembrane.anje gena.~~P~9"-~IXJ9.rn.. koja~·:pronalazi : 6dg0varajlfci f' ' komplementami region.~~~. ukoliko je oko ~jih sint~tisan kapsid.· .·:_'_• _Je~noJaJ~~~~ bhzan_cJ ?u .se._ P!?!~~loJumora) celije. DNK se u prvom stupnju denaturise na oko 94 oc.' receptori.Mibridizacija se .-:. dodaje smesa heksanukleotida koji . ' za ispitivanje 'hibridizacije protein a sa .: .ili Roirnidi {koristi:se r~strikcioni fenomen da bi se strani gen ugradio.~iq~0~£r~Yi.uzorka.62). . Marker se moze pripremiti nick-translacijom. _Da -: bi se · prajmeri produzili neophodni su prekurskorski mol~.ce sintetisati novi lanae probnog segm'enta (koja u sebi saar:Ziradioaktivno obelezerie nukleotide).6eliju.~~I~f!jff6l~~!~*~~i~1~~f~1~t~J~~~l~*j1i{. metodeJ klonir. joni magnezijuma.:gel~elektr~forezo.bakterija. denaturacija (blotting) i prenosenje fragmeriata mi nitrocehilozne .antitelomrdok ·se kod dot-bl. hibridizuje se sa njim i nastali hibrid se moze pstanoviti autoradiogiafijom. · denaturise ·i inkubira sa markerom. pri proceni komplementamosti izmedu DNKIDNK.? · ::. Kornpleks vektor-gen: naiiva se himenii '(~ekornbiryovani) DNK molekul._··.DNK.ovom metodom se ispituje hibridizacija DNKsa RNK.-vrsi .avljaju ·u_ bakterijskoj celiji. a joni magnezijuma katalizuju vezivanje nukleotida. · uslovima inkubira'.9P_Iode~~lB~liJ~.• . :Medutim pojam kloniranja najcesce se vezLije'uz ·molekulan16 bioloskEi. medutim. : -. Ptva fa_~· . plazrnidi .{xi cemu . membranski . su n:ia. • 9 u . · · ·. . Ciklus se ponavlja 30 puta.na metafaznim hromozomim~·. . c moze :ispitivati . obelezavati razni hromozpnii.transformrsane (monoklonallio ' . ::_el~ktroforeze . Taq DNK-polimeraza).Repetitorijum da se klonira (slika 61 ).pase zato kaze da suti.' .:-~-"~~~'.· · · · ·:.W~2~Q~~~~4li'. "koji· sl:l pmthodno radioaktivno obeleieni. Western biotsluzi . pri cemu enzim Taq DNK polimeraza ~mplifikuje nukl_eotidne lance.rezultati se . pri cemu se u reakcionu smesu dodaju svi neophodni molekuli (nukleotidi. ·::-.FISH'(f/uorescent in situ.:~: . pri cemu oni determinisu-koja sekvenca ce se amplifikovati. -_ se . .mogu.: _· •.blot.llijersaniraju _ _ p~menom genske terapije (slike 64 i 65). nukleotidne sekvence itd. prajmeri. 15 .63). _. Test hibridizacije se koristi .kuli (dNTP). U sledecoj / fazi se vrsi ekstenzija. DNK!RNK i RNK!RNK.: . Jedna od metoda hibridizacije je Southern blot (slika ..:. Norm~lno ll prirodi. : ·· ··· -broj fluorescentnih. su genet1ck1 klonov1: CehJe -tu mora po JeQnor hrpotezr . -. a narocito se koristi u evolucionoj biologiji. Kozmidi su modifikovani plazmidi.-·~. · .a .· . prajmerima) dodaju prajmeri koji se vezuju za matricne lance i sluze kao' vodice za DNK polimerazu.P9sle.pr~"~-~j!Q. pri cemu dezoksiribonukleaze nasumicno prave jednolancane prekide. pri cemu. : _ ·.se vetuju za DNK i ·obrazuju plajmere·..istovetnih uzoraka (slika 66).fluorescentnim bojama.eki ·_o vektora). pufer.i pojam ·izu~etno j~--~~r?~o-~astuplj~p:ig~frTii. Postoje modifikacije PCR metode koje obezbeduju ponovno obnavljanje ciklusa amplifikacije. ·~-g~na se vrsi uz pomoc bakterijskog cirkulamog genoma. . Slicna metoda :~ So ut~ em blotu-je_ Norther'n . .J~?~~.Jedne mahgno . spajanjem komplementarnih lanaca dve razlicite nukleinske kiseline. koja ._:y}:/-)·-· Kion!~a_nje j~ pojam k~ji -.i1Jl . pr~vlj~..miorske eelije.filtere inajl6.jSri ~emu ~ogu da tigrade svoj genom (a sa njim i strani gen) u bakterijski. ispoljava na . -DNK se :u ovakvim. Danas se koriste .DNK. Komplerrientamo vezivEmje-prajmera se vrSi na 50-70°C.. : .•. : . u n.astale maligne celije.. Marker se obelezayp i tako sto se razdvajanjem oba lanca DNK na odgovarajucem mestu..ocitavaju u vidu t~~ke manjeg ili veceg intenziteta.se DNK sekvenca ..-keri-'obelezeni\ ' .: ' .

-: -~ -. ..- ~ ~ :. :.... RNK proteina ...· .. -~.: . i~t. : ·.J~' ·. . ·•_ j .--.::::--.. : ~~-:-. . <.. .zbedio ~rodukt • .-...: :: '·-· ...: .pije ·> ! • · : ~ ~- . k~~::<··:_. .~-~ :~: " ''~ · · ·.Osnovn~ nacela genske tera.. . .. . _ . . .·· . .•.. .'·_:..Olac.-. Uvodjenje ekstra kopije gena da bi se : : : .. _.·· .. . CILJNA INHIBICIJA GENSKE EKSPRESIJE: Kod maligniteta.· ..:_: .· ·. ... ... .:··-:-. ... : . . oOrift-.' -~..~ .. CILJANO UBIJANJE SPECIFICNIH CELIJA: · ...i.. . .· ~ ~ -~ :::_r~:=·_-:· ~ .._ :~. ..·>· .domlnantno~egatlvnlh mutacija ....ili RNK . - . infektivnih bolesti (postoji nov ili neadekvatan genski produkt) Na nlvou: DNK .. .Kod maligniteta Slika 6S.W: .-· .. /.. :_:·· :·:< ~_...Kod.:.... " . :-~·..: . . . ~-. KOREKCIJA CILJNE MUTACIJE: .· ...~·': ·.. _.L ··:· . . ----~:. -.n llflm. sHka 68·-'Efape c~. .· Na nivou DNK...· :~ ·.·... . ~~...::.~:~~-. : Edin. .-. : obe..... ~kotsl:a . :: . ~jf:i~:/: ~-~ ..bur:. -··· ~ ..~··." .\~0~t~~~.t·· ....u~l<69 ~ikiusa :. .• :. '• GENE AUGMENTATION (GAT): .:. . _ : .

U interfazi'se vr5i priprema ia sledecu deobu. odnosno replikaciji i genskoj ekspresiji.miverzalna.sto se jednolancani DNK hibridizuje sa prajmerom. Maxam-Gilbert metoda zapocinje markiranjem (sa 32P) 5' kraja jednolancane DNK. G+A.t.--T. coli): koJa r~pl~kaCIJam vlastltog genom~ vrs1. principu.ifs1Erdica··ne'\7e~ivanjapbkleotfda·(A. zato ·sto bakterija ne metabolise strani protein. Sastoji se ad tri faze: G1. proteinske .Human a genetika. S.!PU.iverzalnosLu. 20. U G1 fazi se vrsi priprema za replikaciju i sinteza proteina. ·moze da zapocne nov ciklus celijske deobe. produkti lucenja drugih celija.akn gen i vektor po principu komplementarnosti hibridizuju i delovanjem DNK ligaza obrazuju himerni DNK molekul. vec ga egzocitozom deponuje van celije . koje se razlicito obraduju da bi se svaka azotna baza modifikovala i mogla pratiti u nastavku procesa. sad a bakterija pored sinteze sopstvenih proteina. cilju dobijanja korisnih . koji su uglavnom. S obzirom da je kodirajuca.. Kao tipican primer genetickog inzenjeringa navodi se ugradivanje humanih gena u bakterijski genom u . .dovodi do stvaranja genetskih hibrida (ukrstene DNK). na kojoj se vidi da velicina fragmenata odgovara udaljenosti od pocetka prajmera do mesta gde je prekinuta sinteza novog:lanca. Posle modifikacije baza vrsi . Nakon sto se izvrsi elektroforeza . On je podeljen na interfazu i deobu. kozmida i .diet~m*e veze. prisutan u ONK fragmentu.o . Genetski modifikovane (GM) bakterije se kultivisu na hranljivim podlogama u Petrijev)m soljama nC! specjficrioj pH i temperaturi (37. jedan kraj ce biti obelezen sa 32p Qer se vezuje samo jedan atom radioaktivnog fosfora za samo jedan kraj-5'). To prvenstveno podrazumeva sintei:u RNK ·.m~sto. Pozicija fragmenta na autoradiografiji odgovara polozaju baza u fragmentu DNK.iln.~u· bakterijski. 1 replikaciju uvedenog gena.C) radi pracenja svake baze. Najpoznatije su Maxam-Gilbertova i Sangerova metoda. pre toga •je potrebno stvoriti •himemi (rekombinovani.Jgo.duzina fragmenta odgovara udaljenosti mesta preseka od kraja lanca koji je markiran radioaktivnim izotopom fosfora.· -c.umnozavanJa (kloniranja) vrsi selekcija klonova sa himericnim DNK. Bakterije obrazuju kolonije i sekretuju plak (talog) koji se sastoji od korisnog p~odukta.. sifra· 1.. G}'"je•ta ·da ce 3<: dobiti onoliko fragmenata DNK lanca koliko je puta taj nukleotid (koja nije nagradio fosfodiestarsku vezu). prepoznajuci ga kao svoj.5°C). zapocne na tri razlicita nacil!a. Kompleks domacin-vektor se tako sukces1vno u~n~zava. . Himerni molekul se~ sada nalazi u bakterijskoj celiji i podleze svim osnovnim procesima. molekuli ONK se odvajaju u cetiri grupe. ~PI. gena ili nekog dela DNK. dri. odnosno transfera gena iz jednog organizma ·u drugi. U genetickom inzenjeringu · koristi· se· delovanje: restrikcionih: endonqkleazarDNK ·ligaza l specifi~nih vektora (bakteriofaga. Za ·ovaj postupak koriste ·se restrikcione endonukleaze :· · koje' ·za·secaju"V~ktor i -gerr·na··tacno· 'O'd reuenonlmestu . .hormona.) (slika 67). Celijski ciklus Vreme koje obuhvata period izmedu dve sukcesivne celijske deobe naziva se celijski ciklus (slika 68).. Na celiju uticu brojni faktori rasta. Sangerova metoda zapocinje tako . Da·. koji je odgovoran za sintezu drugog lanca u prisustvu nukleotidnih prekursora i ostalih faktora. Uz pomoc ovako dobiJenlh produkata form1ra]u se genske biblioteke. jer u toku procesa ne postoji 5'-3'orijentacija lanca. patako lanae DNK ne maze da raste. sintetise i protein koji je produkt.i autoradiografija.6i. ugradenog gena.Repetitorijum vektori koji mogu da ugraduju velike sekvence DNK i nazivaju se YAC (yeas~ artefi~ia/ ~~romoso~e) i BAC (bacte!!a~ arteficial chromosome). Prvo. koji se sastoji od tog gena i vektora. pa se na taj nacin ocitava poredak azotnih baza. Jedan od cetiri dezoksiribonukleotida je markiran sa radioaktivnim 35S.pa .se njihovo odstranjivanje iz smesa (da ne bi smetale) i dobijaju se cetiri alikvotne grupe (G. Ova faza je ujedno i najduza faza celijskog ciklusa i celija maze da je.. kodirajucem . sprovodi se autoradiografija. Geneticko inzenjerstvo Geneticko inzenjerstvo je ·skup metodologije koja . Princip genetickog inzenjerstva se zasniva na cinjenici da nukleami genom svih zivih bica. Nakori elektroforeze. jer se na ovom polozaju vrsi graderije 'fosfo. . sekvence DNK.A+ T. dok drugi kraj nece biti obelezen.. · · 19. Nakon markiranja. pokazuje:·un. hibridni) DNK molekul. U reakcionu smesu se dodaje mala kolicina 2'-3' didezoksinukleotid trifosfata (ddNTPs) koji nem~ju 3' QH.produkata (insulina i ostalih . 16 . tj. pa se nak~n . kao i ·u istovetnosti u mnogim · procesima.ak ·se formira.{-palindromske· sekven~e )~-£tvar·aj~J. interterona itd. Secenjem jednolancane DNK na dva dela.''P.· ·· plazmida}:> bF sem·ekF·humani::gen· ugradio. kao i ekspresija gena i replikacija DNK. · · Sekvenciranje je odredivanje redosleda nukleotida (sekvence). Vektori se uvode ·u celiju domacina (E. ~eyijht. proteina koji ce ucestvovati u replikaciji (enzimi replikacije). da zapocne diferencijaciju ili da ude u stanje "mirovanja" u Go fazu. G2.. u zavisnosti 'od delovanja signalnih mehanizama.

..- -~·cri:~· .~~~ -~.Faze mitoticke deobe ..···.~·--~ . __ piTnwjatilb inlt-rl:u:a :~t:_~ r ~~. Mejoza ~k ." Slika70. . . I I ~ -- ·.J~olus b•-omozont . . ::i:. . .... ::1$f_-~ ._ _ .·:--. -·..-...~< ' ''~ r tt~: r-.' '...--· .Faze mejoticke deobe ! ...."~:r(:r\(~) . '{. Slika 69. ··.·· ··.' i. nui. .----... :~-~ ~.. ~. ~::­ ~.::~... Mitoza ·: ... rw:tubi~:~ii~~i$~:< . : . ·..... · . .... : jed•·ova mtmbrana . ~ it-t.

Nukleolusni regioni iseezavaju. U ekvatorijalnom delu citoplazme dolazi do · konstrikcije (suzavanja) citoplazme i obrazovanja deobrie brazde. U G2 fazi celijskog.tP. • . moze uociti centrozom sa dva para centriOla ·kojr cediii"kraju p· afaze zauzeti · PRiazaj ·na ·suprc5tnlm 'fJdloViirr~f't~iije.d interfaze ili se interfaza ne uocava. as obzirom da redukuje 2n na n·obelezava se kao redukciona deoba.·· · ·.moze bit~ mitotska i ·mejotska.telofaz~ (slika ..pif: cemu ·:. ' ' •. kao i unutarcelijski faktori ukljucujuci i nukleame.pa se dobijaju dve cerke celije sa diploidnom strukturom hromozoma. U anafazi mejoze I celi hromozomi razdvojeni na mestima ~oji~a. pa izgleda kao da :se polovinci'njih izgubila.Jiozu~ Na taj nacin:nastaju. u telofazi mejoze I se vrsi reintegracija jedra· i eelijskih: cirganela.as.. uz cifokiriezu. ali se za · razliku odmitoze u mejozivrsi redukcija diploidne (2n) na haploidnu (n) hromozomsku garniti.jE:ldra se. Tokom telofaie dolazi do ponovriog organizovanja jedrove membrane uz pomoc fragmenata EPR-a.Jru. kao i onih ~oji okruzuju same centriole (asteri) . :. putuju na suprotne.lika ove deobe je da se odrfava · konstantan broj hromozoma~ tako sto s~ broj hromozoma udvostrucuje pre deobe. ciklusa dolazi do zavrsetka sinteze proteina koji ce uvecati celijsku masu. i odlikuje se dodatnom · spiralizacijom i pomeranjem. deo prb6esa'koji' nazivamo g· metogen·eza.fi . U interfazi se vr5i udvajanje i centriola koji ucestvuje u stvaranju deobnog vretena u procesima celijske deobe mitozom ili mejozom. Mejoza je deoba karakteristicna za polne celije.ko krajeva koji su povezani za unutrasnju nukleamu membranu. a i onih koji se povezuju za kinetohore hromozoma {kinetohomi mikrotubuli).·..i mogueu meriJ. . lz tag razloga se mitoza oznacava i kao ekvaciona (ujednacena) deoba. sr~ini :celije obrazujt{ekvatorijalmi ravan: U . dok sintetska aktivnost eelije biva svedena na najmanjt.se akumuliraju i spajaju u·. ' . · Mejoza je slozena eelijska deoba.d..iJaza profaztf mejoze I.mpl~ks.tenu se hrpmozomi jos vise skracuju i zadebljavaju. a i proteina neophodnih za proces deobe. se ··sada hroniozomi koji se sastoje od dve hromatide postavljaju u metafaznu 11 deobnu ravan i u anafazl :11 :deobom centromera r povlacenjem hromatida-sada hromozoma sa se ' • • ~ ' o • t . metafaza. Metafaza mejoze I se odvija identicno metafazi mitoze... Celijska deoba kod vecine eukariota . o~tajli spojeni preko hijazmi.eo. su' bili spojeni hijazmama. da. anafaza i telofaza (slika 69). Metafaza je najkraca faza celijske deobe :i karakteristicna je po tome sto su hromozomi maksimalno spiralizovani. ~igoten.. 9ezinteg~se: . Mitoza se sastoji iz cetiri faze: profaza. smesteni su u ekvatorijalnoj ravni. sac a. Odvija se u dve etape: mejoza I i mejoza 11. pnblizavaju·. u citoplazmi. Proces sinapsin1nja naziva se sinapsis i ·hromozomi koji su sad a jedan blizu drugog obrazuju sinaptonemalni ko. dok· se·he formira deobna ploca koja sa obe strane .Se. l. se uoeavaju hromoneme (hromatinski konci) koje su spojene sa unutrasnjom· nukl~arr}ol')'l m~l')'lbranom :· U zigo. sinaptonemalni kompleks delimicno .: ' ' .hrornqzomi.redukcione. izuzetno' . kojim se postize konstantnost u prenosenju genetickog materijala na buduce cerke eelije.wat~ijU~najdu7i.telofaza...'. udvojeni hromo~omi od kojih se svaki sastoji ad·po dve ~romatide. anafazi dolazi do . · ..s.se postepeno smanjuje i · uzrokuje citokinezu :{podela:citoplazme): kod biljaka~dolazl do formirahja fragrilozoma.koji ostaju. nastupa .ekvatorijalnom . aparata ili'EBR FpredstaVIjaju vezikule·koje. opJ>. Pahiten se odlikuje po tom~ sto se formiiaju tetrade {bivalenti) i dolazi !.dye '6erke ceiJjei :koje. dfaza::. 70). predstavljaju mesta genetickog krcising~vera: ·Dijakinezis :je· posfednj. Take hromozomi dobijaju jos jednu hromatidu (sestrinska hromatida) koje su povezane centrom~J"9rn.:sinapsiraju 'pre. Duzina deobnebrazde . metafaza.. polove celija. r-·l?astoji se od mejoze I i mejoze 11. Profaza mejoze I je · n najkomplikt.polnih (spermatozoidi.Humana genetika . Mitozom se dele somatske (telesne) · celije. a· afaza T . U blizini. sto . a glavna od.Ieptq.i pocinju da . U 5 fazi se vrsi replikacija DNK i sinteza histonskih proteina i proteina hromozoma. :.poreklom od Goldzijeybg.~!tan proces..sem . lzmedu mejoze I i mejoze 11 postoji kratak perio. i 'pocinju.Fragmozomi su. Kada eelija pod delovanjem faktora rasta dostigne restrikcionu (prelaznu) tacku. hromozma ·'pr~ma ·periferiji jedra. 17 . U·diplotenu se zavr5ava krosing-over.'jajna celija). R~zdvojeni hromozomi migriraju pr'ema ·polovima eelije i kada dospeju do polova eelije.nose identicni nasledni materijal u jedrima. pri o cemu ovaj proces omogucavaju motomi proteini i ATP. d centriola do centromere. akumulira ·celi. diploten i · e o dijakinezis. segregacije {razdvajanja) hroriiozoma kontrakcijom niti deobnog vreteha koje vode .hromozome) i fragmentaciju jedrove membrane. ·rmormiti ·dEmo no -vreteno:·ueobno · r vreteno se sastoji od mikrotubula koje se pruzaju ad jednog do dnigog centriola {polami mikrotubuli). Mejoia ' 11 se desava tako . . U toku profaze mitoze dolazi do spiralizacije hromatina i obrazovanja hromozomskih struktura koje ~e postepeno skracuju i kondenzuju.P. : Replikacija je.. tada prestaje njena osetljivost na spoljasnje signale i celija napreduje uS fazu. oahi~IJ. u~ :nestajaiije nukleolusa (koji su bili zakaceni za . a pri cemu se u obe deobe opisuju profaza. Spoljasnji biofaktori deluju uglavnom tako sto se vezuju za membranske receptore i signalnim mehanizmima dovode do ekspresije specificnih gena. aeabe~ . odnosno sve . · Hromozomi koji se sada okvimo nalaze na . formfranja nukleolusa i ostalih organela. o: • ~ • I · .regionu·celije t krecu se pretna·zidcivirila·celije.la prqc~s~ kro~ing-overa. zbog pns·ustva celuloznog zida:. U toku :teptotena pocinje spiralizacija hromatina . . a jedrova membrana se polako dezintegrise na molekule .ten •. homologi hromozomi .Repetitorijum prirode i neophodni ~su za rast i diferencijaciju celije. koje .. pri eemu je bitno napomenuti da su najvazniji ani koji ce izgradivati deobno vreteno (alfa i beta tubulin}.

.! Slika 71 .'! /'~ Slika 73 .. .. .:. .spermatogeneza Sg -~ : · Scl .'n) .~':. sz /:nJ · . Gametogeneza . _. .Metafrte I Metazoe ·.. .nja u toku oogeneze ·Spermato·geneza ·..Endokrina regulacija ·' ~ i · - ..oogeneza • pocetak y=· Aktivnost oogeneze. (-.. ovulacija .Podela gametogeneze Slika 72 .embrionalni period Og 2"ii· i~ .. .. . Gametogeneza .' .· -..· . ~ ... :.J ~- . '.. mirova.' Rm-iMMfi&itrt!Mf3Wati!! nasti:ivak sazrevanja u ciklusima .Spermatogeneza . . Std (n. · Gametogeneza fonniranje visokodiferenciranih polnih celija.. rn: ..• :: . sperm~togeneze : Slika 76 .·regulacija ~ . 0. l' r Slika 74.-· 2ri iri zn· in · ·· ·iJ· t 2 fa:za razmnoiannja: ' mitotske dcobc gonlja: stadijum mirovanja -diktioten · ·~ rodjenje - ·polna zrelost f>_l- ... L. gameta • izogamija • anizogamija • oogamija ...) I Gj)-~· (Q) . · : ·.. .:/{ ~ . ...' (il> . -·.Aktivnost"qageneze ~aze.:.. : :~ ·~· ~~fll· ~ :. .Oogeneza • . .. / . ..oplodjenje ~ metafaza 11 .kraj mejoze I · . . Sell . .

razvijanja defektnog potomstva. a kod zena jedna ootida (koja je sposobna zaoplodenje) i tri sekundarne polocite. penetracija spermatozoida kroz plazma .i.Human a genetika. · : • . Na suprotnom polu celije nalazi se centrozom i jedro. akrozomska ' reakcija spermatozoida u genitalnom traktu zene._ i : . Vitelogeneza (stvaranje zumanceta) je proces kojim se sintetisu materije bogate energijom. jer se u njoj vrsi replikacija DNK molekula. Oba tipa gameta imaju haploidnu garnituru. Kao proi~vod telofaze 11 se dobijaju cetiri haploidne celije. Da bi se. a sitnija je primarna polocita (polarno telo). oogeneza . .naglasiti ~ d~ ·su gaineti' osetljiVe . Nakon mejoze 11 nastaju kod muskaraca cetiri spermatide.spermiogeneza normalno odvijala'. Faza rasta ~dgovara interfazi celijskog ciklusa. U akrozbtnu . a . koje se nalaze u vratu i · sintetisu ATP.itiVne niaterije Li :serrieoim kanalicima obezbeduju Sertolijeve celije. ..kada 11apusti pasemenik tj. 21 . dok se.ljutr. vec se one znatno razlikuju uvelicini. potrebne za rani embrionalni razvoj.• . Oogeneza se odvija u folikulima jajnika. .Kod coveka proces ovulacije . Spermatozoid definitivno sazreva! postaje pokretljiv.celije preme1 ·uticajima spoljasnje sredine (npr. zapocinje u fetalnom periodu. Spermatogeneza je proces formiranja muskih gameta (spermatozoida). Na racun Gold?ijevog aparata ilastace akrozom. a intenzivno se r. Faza sazrevanja obuhvata prolazak muskih i zenskih gameta kroz proces mejoze.(deo .se n. . a kod zena oogonije i zajednicka karakteristika muskih i zenskih gonija je okrugao oblik sa krupnim ovoidnim nukleusom. prethodi oplodenju (slike .· ' . .. · . naziva ·se spermiogeoeza.apoptozu (geneticki programirana celijska smrt). 22 . celijski ciklus je precizno kontrolisan putem kontrolnih punktovana kojima se kontrolise prethodno odvijeni proces i ukoliko postoji odredena greska ana se ispravlja. staros~o doba. ) .· nastanka visoko diferenciranih polnih celija (gameta) iz nediferentovanih germinativnih celija. . . U fazi rasta se spermatogonije i oogonije povecavaju i prelaze morfoloski u primarne spermatocite· i primarne oocite.. . zonae pellucidae i plazrn-a. Da bi spermatozoid dosao do jajne celije u Falopijevom kanalu (tuba :uterina). ' ~ :: ! . izbacivanje seklindarne oocite iz tercijarnog ·folikula jajnika.Spermatozoid ima i dugacak bic koji je mikrotubularne grade. faze dolazi do smanjivanja volumena · nukleusa•i njegove kondenzacije.! .tastavlja za vreme reproduktivnog perioda jedinke .vrsiti_t~zlaganje cummulus oophorus-a. a ako ne moze da se ispravi celija ulazi u . Oplodenje se kod sisara··odvija u ampularnom delu ·jajovoda. . • .· neophodan je normalah motilitet (pokretljivost) (slika 79). I na spermatogenezu i na oogenezu uticu brojni fizioloski faktori 'kao sto su hormon.menstrualnog ciklusa). • .' centrozom i jedro nalaze na jednom. • • . pH i brojni biohemijski faktori. Spermatogeneza se odvija u semenim kanalicima testisa. Proce~'s ukome se spermatide tr'ansformisu u spermatozoide.. :. Krupnija celija je sekundarna oocita.od puberteta do menop~uze i ~mdropauze (slika . 'celija· s~ · polariiuje. aiL ima identican genetski sardzaj kao i oocita. ·. Gonije imaju 2n garnituru. Kod zena se uocava qa nakon mejoze I ne nastaju dve morfoloski iste celije. .nuklelisa·i da bi se·diferencirale u spermatozoid potrebno · je da produ kroz fazu spermiogeneze. · . koja ne ulazi u diferencijaciju definitivnog zenskog gameta i ne ucestvuje u procesu oplodenja. : · ·! . • . oocite i . zato sto se u njoj vrsi jos i previte!ogeneza i vitelogeneza.. dok grupa Lajdigovih celija vrsi sintezu androgena (inuskih polnih t16hnona) ·(slika 76).. kod muskaraca to su spermatogonije. ductus epididymidis. Muska i zenska gametogeneza se sastoje od tri faze: faza razmnozavanja. a Goldzijev aparat na drugom pol.. . membra nu. . Kod muskaraca nakon mejoze · I nastaju sekundarne spermatocite (dve celije). odlaze na suprotne polove celije. U toku: ove. funkcionalnirri jedinicama testisa (slika 72). 18 . :. Oplodenje se sastoji od nekoliko etapa: kapacitacija. Spermatide su loptastog oblika i .. prolazeCi kroz niz morfo"fizioloskih modifikacija.J7: i 78). proces tormiranja zenskih gameta Uajnih celija-ovuma). mitohondrije rialaze u vratu spermatozoida . · I ·. : . Faza rasta je znatno upecatljivija kod zenskih gameta. 74 i 75). pri cemu se obrazuje diploidni zigot. ' . . . . spajanje pronukleusa (jedarnog sadr:Zaja spermatozoida i ·sekundarne oocite) .· pri cemlLse mitoh9ndrije. aktivacija oocite. ili u slucaju mejoze oogeneze samo jedna jajna celija i dve do tri polocite. Oplodenje Oplodenje (fertilizacija) je proces spajanja muskih i zenskih h~ploidnih gameta.membrane oocite i heposrednb tmiogu'citi oplodenje. zracenje) i da njihovo ostecenje moze doves. ·Takode treba . . a energiju za njegovo pokretanje daju mitohondrije. . . . . . . ' . : ·. funkcionalnim jedinicama jajnika (slika 73. . J . coronae radiatae.71). tako da se hromozomska garnitura udvaja.tl do inf~rtil!teta (neplodnosti) ili. . koji se nalazi · u na glavi spermatozoid a. tj. a kod zena sekundarna oocita Oedna eelija).Gametogeneza Gametogeneza je proces .a!$z~ ' hidrofit}cki enzimi kojr ce . faza rasta i faza sazrevanja.. U fazi razmnozavanja dolazi do intenzivnih mitotskih deoba primordijalnih germinativnih celija koje time postaju gonije. celije . temperatura.Repetitorijum haploid nom strukturom.

.·' · .Tok menstrualnog ciklusa Oplodjenje kod sisara i _coveka u jajovodu .~.. ..j ·~":~::: Slika 78 .~:!) :~. fT:3'\:-1~·:. -"~ Oplodjenje i brazdanje zigota . ..? . ·....I. ·~--··~---.~-----~ .:c~.-J. .cJ..:~-1.: ..·· :. Meristrualni ciklus f.. ~:--._ .• ..: . dnn .~~~~~~ '>~ .-. ~- ····--'-·-·--· Slika 77.I :...":--'""·...Proces oplodenja ·-..iLD ~=---~.'···~·-·-- hipofiza . . ·-···: .. :LH ·- ---·•:"'.. t....""O ~. -:-'~.:~·· -:'-:::. Menstrualni cik/us J. :.Endokrina aktivnost u toku menstrualnog ciklusa · ..: . :· . Slika 80 . : .. • neophodna kapacitacija sz...... :~~ll$J:-~-i(~l~~: •.~-....~~--------.. .. ·.:!. .- .Brazdanje zigota ... <:-!"•• -..' ovarijum m·uladja '~i:f¥1~~~~J~~~{. i..~ ·~ .• r ' ...proksimalni deo Milerovog kanala .- ·-iD· ·... :..··_ . Slika 79 ..

posledica kineticke akcije repa spermatozoid a.celiju biti utisani putem metilacije ili iranskripcionih faktora. Od ienskog nukleusa stvara se zenski pronukleus . Konacno nakon sto se embrionalne celije'svedu na jedan put diferencijacije one ce postati unipotentne (npr. Prve dve celijske deobe su uglavnom determinisane sadriajem iz citoplazme oocite koja sadrzi iRNK prethodno sintetisanu upravo ·u ovu svrhu. biofaktorima u citoplazmi oocite koji poticu od majke i sadejstva. sa oko 200 razlicitih · celijskih populacija kod coveka i oko sto biliona novih celija (slika 80). Ona pokazuje brojne regiorie koji sadrie odredene supstance. Medutim. U glavi spermatozoida nalazi se i centrozom koji ulazi u citoplazmu jajne celije i omogucice stvaranje deobnog vretena tokom prve mitoticke deobe oplodene jajne celije ili zigota.- Humana genetika . tokom ranog embrionalnog razvoja blastomere postaju manje. specifican raspored organela. oocita 11 nastavlja mejozu 11 i zavrsava je. diferenciraju i·time . Normalan proces oplodenja vrsi jedan spermatozoid.omnipotentnih postaju'multipotentne celije. ce kasnije davati ·sve manje i manje razlicitih celija kako diferencijacija napreduje. interakcU~ (komul)ikaeije) izniedu blastomera (celija) kao i razlicitim drugim signalima koji dolaze iz organizma koji se razvija i taste. . ali da bi on mogao da oplodi jajnu celiju. sto se uglavnom odnosi na prve celijske deobe. Nakon oplodenja. Geni koji ce biti neophodni za sintezu proteina odredene diferencirane celije-ce se konstitutivno (stalno) transkribovati. Od zigota..iz. Ova reakcija sprecava polispermiju (prodiranje vise spermatozoid a u jajnu celiju). Mehanizam : di{erencijacije embrionalnih celija ··se objasnjava regulacijom genske ekspresije i regulacijom embriogeneze. pri eeinu se iz akrozoma oslobadaju enzimi spermolizin i hijaluronidaza. Nakon formiranja zigota nastupa njegovo brazdanje mitotickim deobama i postepeno razvice novog organizma.neuron a geni za alfa i beta globinske lance hemoglobina 100% metilisani. nastupa brazdanje. jedne jedine celije'. nakon kratkog vremenskog i_ntervala. U momentu kontakta jajne celije i spermatozoida. dok. Vrh plazma membrane spermato?:oida se fuzionise sa plazma membranom jajne celije. diferencirace se samo:u eritroeiteili neurone. Ovaj dogadaj je pocetak ontogeneze buduce jedinke koja traje do smrti iste.).. Za zavrsetak mejoze 11 neophodno je da dode do oplodenja jajne celije. nastace. Jedra blastomera ce pokazivati razlicitu aktivnost gena. razlika izmedu diferenciranih celija je ta sto svaka vrsi biosintezu specificnih proteina koji celiji dajli funkcionalnu i morfolosku specificnost. Celijskim deobama . to bi znacilo da ce sve celije vrsiti istu ulogu i biti morfo-fizioloski istovetne.Spajanjem muskog i zenskog pronukleusa nastaje nukleus. jer nervna celija ne sintetise hem_globin. kolicine RNK itd. o Vee je receno da u procesu diferencijacije veliku ulogu ima citoplazma jajne celije. · · · · 19 . Citoplazma je vazan faktor koji determinise aktivnost jedra. .organizam. Dakle celijski razvoj ili diferencijacija je determinisan sadrzajerri naslednog· materijala. je . Pre oplodenja citoplazma jajne celije nije ni hemijski ni fizicki uniformna. To znaci da ce u jednom stupnju razvica blastomere ·diferencijacijom dati veliki broj razlicitih celija koje i dalje imaju sposobnost diferencijacije (multipotentne celije).1a do i kroz omotace jajne celije. multicelijski . Spermatozoidi se takode transportuju do mesta oplodenja uz pomoc cilija i ritmickih kontrakcija · misica zida jajovoda i kontrakcijama uterusa.000 spermatozoida koji ce prokrciti put svojim enzimi11. Spermatozoidi koji nisu akrozomalno odreagovali nemaju mogucnost da se spoje sa plazma membranom jajne celije. Determinacija i diferencijacija embrionalnih celija Zigot koji nastane u procesu oplodenja. Jajna celija tokom ulaska spermatozoida otpusta glikoproteinske granule koje obezbeduju odvijanje kortikalne reakcije. potrebno je oko 10. . ·koje se nalaze u vratnom regionu spermatozoida. za _ . a proces se naziva miksis. a celokupan proces koji obuhvata · navedene promene naziva se kapacitacija. 23. . celijsku polarizaciju i reakciju na signale iz spoljasnje sredine. Zigot ima osobinu omnipotentnosti. koji. pri cemu se celije nakon svake sledece deobe smanjuju i na taj nacin nasle~uju kvalitativn·o razlicitu dtoplazmu zigota. nastaje aktivacija jajne celije.. Akrozomska reakcija spermatozoida nastaje kada spermatozoid dobije signal da je stupio u kontakt sa celijskom preprekom. odnosno zapocinje brazdanje. itd. postepeno pocinju da se menjaju. Tako su kod central nog tu . ulazi u mitotsku deobu. pa zatim otpusta nuklearni sadrzaj koji ce formirati muski pronukleus. bas zbog razlicitog delovanja citoplazme. S obzirom ·da svaka covekova celija sadrii isti fond gena. inkluzije. obezbeduju svojom energijom gusto· napakovane mitohondrije. kao i neki drugi enzimi koji olaksavaju penetrabilne sposobnosti spermatozoida. Konacrio diferencirana celija maze se dediferencirati malignom transformacijom. Motilitet.Repetitorijum Spermatozoidi se u kontaktu sa polnim kanalima iene aktiviraju i time postaju mobilni. Celija koja je diferencirana osposobljena je da vrsi odredenu funkciju. dok ce oni kojLnisu specificni.

'"' .le· '....: .. ·..itnost hromozomskih aberacija -:. . . ...'. ....~.'•' NUI\in:i...Klasifikacija numerickih hromozomskih aberacija ·. :1' '· -?:- Aberacije hromozoma su prisutne: ··.·""'-:-r•lf. . Cl 5.. .... {2n -1) TETRAZOMIJE (2n + 2) PENTAZOMIJE (2n + 3) !l-S~X .X}lli...Xi( ~ Slika 81 ..... . ~ . ~·- ·. · SB.1 fi:O)..!­ ... ..r 47~~0-: ~-. : .. .·.X-~.· ..~ ~ '-:· ~~... . . . .v'''"'· : 49.. ..-'~:. '· .: .. •. . . . IGO..~ ·~ MONOZOMIJE .Prist. .XXX 4'~' ~Pr~rv . npr. .- ..JOIDIJE (4n) TETRA r - -~. !'!': ~ ..t . .. Slika 82 . ... ..RICKE ABERACIJE HROMOZOMA • POLIPLOIDIJE TRIPLOHHJE (3n) ·.) • 0./ .:.. ·... • ANEUPLOIDIJE TRIZOMIJE (2n + 1} 4-L)I.6°/o J~ . .0/o kasrlih spontanih. •• • . pobacaja : ~ ~-~ e 4-5o/o mrtvorodjene:dece . novorodjencadi e 60°/o ranih spolitanih pobacaja . .· 48.. ... ~~ -:~:· :: ~..

Tako ce jedinka postati mozaik za broj hromozoma. ' .blastomere-u sebi nositi aneuploidiju~ Faktori koji dovode do navedenih gresaka u mehanizmima deobe. pri cemu . drugacije se n~ziva Patau sindrom. se naziva i Edvardsov sindrom. Jos jedan od nacina nastanaka je polispermija. . Kao posledica oba slucaja. To je pojava da us led .Repetitorijum 24... Desinapsis je pojava da se sinapticki kompleks rasformira pre vremena. jer on a nastaje u postzigotnom stadijumu. ne formirajuci hijazme. a samo 10% dozivi prvu godinu. itd.J najcesci uzrokspontanih pobacaja (slika 82) . kojaje nastala od.. ' .000 novorodene dece. Ucestalost u populaciji je n - .normalne blastomere biti normalna. Nerazdvajanje je uzrokovano asinapsisom ili desinapsisom.na rani m stupnjevima razvica. . multipnim anomalijama.nepca. Pod pojmom aneuploidija se podrazumeva povecan ili smanjen broj pojedinacnih hromozomskih parova. a ukoliko se radi o gametu. razdvojen hromozomski par u metafaznoj ekvatorijalnoj ravni daje univalente (pojedinacni hrbmozomi). pri cemu se sa staroscu majke statistika menja u korist povecanja ucestalosti. a aka se radi o gametu (koji je dizomican n+1). Trizomija hromozoma 18. a drug a u manjku. infekcije virusima. Asinapsis je pojava da dva hromozoma ne sinapsiraju u profazi prve mejoticke deobe. Poremecaji u sastavu i funkciji deobnog vretena jedan su od najcescih uzroka aneuploidija.). tkivo placente. - . (47. Najcesce numericke aberacije autozoma su trizomija hromozoma 13..blastomere biti aneuploidne. pri cemu ce. polidaktilijom. autoimune bolesti.se posebno naglasava.i $tarost -roditelja~ og~otovo m~jke.aberacija a~tozoma Kod coveka postoje brojne numericke aberacije autozoma. 18 i 21 .od ·6erki . srcanim ma.XY+13).8elij~ · koja je ostala uskracena za dati hromozom je monozomicna (2n-1) ukoliko se radi o somatskoj celiji. U sredinske faktore spadaju razne vrste ]onizujucih _ zracenja. a rede pentaploidni {5n) organizmi. nesto manje oca. sto nazivamo anei. toksicne i ktiniulativne (nagomilavajuce) supstance. Prema novim istrazivanjima ustanovljeno je da je starost majke. rascepom usne j . a nakori oplodenja zigot je monozomican (2n-1). Poliploidije su aberacije kod kojih dolazi do umnozavanja celog seta hromozoma. · Trizomija hromozoma 13. Kod coveka poliploidije nisu vijabilne (kompatibilne sa zivotom). izuzev monozomije X hromozoma. StO Se oznacava kao poJipJoidija. Etiologija (uzrok) humanih poliploidija je raznovrsna. dok ce on a linija koja je·nast~la od abercmlne. srcanim malformacijama itd. Aberantni hromozomisi. (47. Etiologija numerickih hromozomskih aberacija Numericke hromozomske aberacije (hromozomske mutacije) su poremecaji koji se odlikuju odstupanjem od karakteristicnog broja hromozoma za vrstu (slika 81 ).Human a genetika. Monozomije Gedan hromozom u paru nedostaje) autozoma nisu vijabilne kod coveka.postzigotnog nerazdvajanja . · Geneticki faktori se odnose na pojavu da u porodici postoje zajednicke pojave vezane za proces nastanka aneuploidija: Tako je uocena je predispozicija za vremenski neadekvatnu podelu centromera (anafazno zaostajanje) ili greske u stvaranju deobnog vretena. Tako ce nakon odredenog vremena. Celija koja ima jedan hromozom u visku je trizomicna (2n+1) za dati hromozom. pri cemu dva spermatozoida oplode jednu normalnu jajnu celiju. .. 25. dok se kod nekih vrsta biljaka javljaju kao korisna odstupanja. pri cemu se stvaraju diploidni ili triploidni gameti. kao . Naime. Etiologija tetraploidija . ·Ucestalost ovog sindroma u populaciji je 1/12. Odlikuje se mikroftalmijom.ama kao i malformacijom :bubrega itd. Fenotipska ekspresija numerickih. . Druga grupa hromozomskih aberacija su aneuploidije.XX+18}. Fenotip se odlikuje malom telesnom tezinom. dode do aneuploidije u jednoj od blastomera. pa take nastaje triploidija.. - . tetraploidni {4n). Ove aberacije mogu da zahvate pojedinacne hromozome.jedna Jinija celija.su najcesce trizomije. ali se ne vrsi deoba (supresija deobe). Ovaj tip mutacija maze nastati kao posledica endoreduplikacije (replikacija DNK bez deobe) u gonijama. 20 . na taj nacin sto se DNK replikuje. Normalan sadri:aj naslednog materijala naziva se euploidija. Sve tri trizomije su rezultat nerazdvajanja hromozomskog para u toku anafaze celijske deobe. pri cemu ce oba univalenta segregacijom u anafazi biti privuceni na jedan pol celije. Tako se mogu dobiti triploidni (3n).· .Jploidijorn kaO j CeO hrOniO?Omski set. sve one celije koje su nastale od abe'rantne . ukoliko dode do nerazdvajanja odredenog hromozomskog para u anafazi mejoze (I ili 11) ili mitoze jedna od celija ce imati jedan hromozom u visku. on sa normalnim gametom obrazuje trizomican zigot{zn+1) :{)ruga . vrlo bitna za dobijanje zdravog potomstva. Medutim i poliploidija se maze uociti kao normalna pojava kod nekih populacija humanih celija (hepatociti. osteoklast. su p6deljeni na sredinske i geneticke. Oko 50% obolelih umre u prvih mesec dana postnatalnog zivota. Jos jedna od pojava koja je vezana uz pojavu aneuploidije je i mozaicizam (miksoploidija). on je nulizomican (n-1). multiplim anomalija. zbog prevremenog razdvajanja hijazmi.

uzroci ·: ·: BALANSIRANE iA. ~tt..· ! .~•tto• CIIIQIIII:IIU.· in~e~iJ~ :-:~:. --~. . ·-~~ -# i:_li··~ ~~ :~..duplikacije · •.ij~· .-. riestabilan ii deobi celije ~ "ring sindrom" ~ac.:::~i:~Ij~j1'. .:i~~.:~ ..- .·· -~ ' • . .· '· ..."'.(:.....~utt..t~ -~'J!(·~­ Jri.. . ~~-: ::. t:.. ~. !.Nastanak i podela delecija Slika 86...Podela strukturnih aberacija hromozoma Slika 84.. ..: ....~ +:~k~. ~.~: .~ :.inverzije Strukturne aberacije .r ...EtioJogija strukturnih aberacija hromozoma ..:.~ ..parcijalne monozomije Prstenasti.' Duplikacije ~ parcijarne trizomije · ---~~.' De/ecije..:·:_: _.i:..-~:~.: . ... .ring hrompzom ~-~~ ..:.. ~~:. : • INTER hromozomske .. " :.· .· ..}.staj<uije u ~as tu · .: Slika 85 .n4c_.ij~ : :·~ · . .~~ l~. · ~-- terminnlne intersticijnlnc ·: · ...·.Ring-hromoz6tn .translokacije .~ ~~.. ·:. .. hromozomski • 'NEBALANSIRANE ' .Duplikacije · .delecije . .~-~~t Slika 83 .~:·: :~:~t Uzrok: .duplikacije ..PREKID na hromozomu/hromozomima :.t..:_ trar1St9kac.Tipovi strukturnih aberacija INTRA hromozomske .~:eo. -~. 0 ' ' ii \ . Slika 87 . -~·-: . / :· ' T..::.t!"ca · Oup~_. : · .· -~ .:--.

Balansirane aberacije su one kod kojih ne dolazi do gubitka ili povecanja broja gena zahvacenih ·aberacijom. 15.visina...ucicen •:poremecaj ~ vezan -:za . je najcesca humana autozomalna aneuploidija. 9. pri .. · Najcesce·:. . 8. sindromom imaju duzi zivotni vek (oko 30-40 godina) u odnosu na obolele od prethodno navedenih sindroma.a bomologor:n · hromozomu ispoljava: u fenotipu. duplikacije i izohromozom.· · sestrinskih hromatida ring-hromozoma.deletira ·sredisnji region. Nepravilan krosing-over podrazumeva da se homologi hromozomi asimetricno sparuju.prekidima jednog . jer se stetni· recesivni aiel n. iz razloga sto osobe sa ovim . pri kojima dolazi do promene uobicajene grade (duzine. srcanim manama (od kojih najcesce umiru). Ova pojava se naziva pseudodominacija. a 10% dozivi prvu godinu postnatalnog zivota. sto ·znacL njegov gubitak u toku deobe. DO tome sto i?. 20 i 22.strtikturne aberacije. ' ne maze da se veze . to. 7. . ' Trizomija hromozama 21.je k'!rakteristican . a drugi duplikaciju. Najveci broj (95%) obolelih ad Daunovog sindroma imaju prostu trizomiju 21. cetvrtog i petog prsta leve ruke . 12. koja se uocava da ide neprekidno duz dlanske strane drugog..000 novorodencadi.) .·'Mog·u~se··p'odeliti 'na·--stabilne ·(aberantni'hromozom -rrorma!:a: prolazi naredne deobe) i nestabilne (aberantni hromozom podleze novim prekidima u narednim deobama).Repetitorijum 1/6.Human a genetika . Nastanak ring hromozoma uoeen je n·~ svim ·hromozornima. ucestalost se povecava sa staroscu majke. : . Najpoznatiji delecioni sindrom je Cru du chat (maciji plac) sindrom koji nastaje delecijom krat!~f>9'--~ra~3 . Nebalansirane strukturne hromozomske aberacije .do prekida na hromozomu i gubitka odredenog segmenta (slika 85). na . Delecije (del) su nebalansirane strukturne aberacije u toku kojih . mC)nja telesna . nastanka novih prekida na ring-hromozomu. Da bi doslo do insercije (ins). Postoje dva tip a delecija. Ove aberacijesu uvek stetne za nosioca. Ujedno . tip su ·• terminalne delecije~ koje podrazumevaju prekid.patogJuomozoma.XY+21) ili Daunov sindrom (sindrom mongolbidne idiotije).' Nebalansirane aberacije se odlikuju gubitkom ili povecanjem fond9 genetickog materijala.. treceg.enotip. .za niti deobnog vretena. · dok su oko 5% obolelih osoba nosioci translokacionog oblika mongoloidne idiotije..i gubitak del a jednog od kraka.n? jednom ·mestu . insercijom segmenta jednog homologog hromozoma u d·rugi ili · ukoliko je jedan od roditelja nosilac balansirarie.i grade prstenastu strukturu nazvanu ring-hromozom. karakterislican plac koji podseca na maukanje i ponekad rnentalna retardacija. Drugi tip su .~led lica nosioca podseca na maciji lik.dolazi . Ked coveka su ustanovljene jos i trizomije 3. spajaju se mesta. · · Duplikacije (dup) su aberacije u toku kojih dolazi do udvajanja odredenog segmenta hromozoma (slika 87). . a treci obezbeduje ugradivanje tog segmenta u drugi homologi hromcizom.<ukoliko dode dorazmene.rezultat nejednakog krosing~overa . ali su one prava retkost u populaciji take da se njihovom proucavanju ne pridaje veCi znacaj od osvrta na pojedine slucajeve. su . celije iniaqe ideritican ririg-hromozom>Medutim. neophodna su tri prekida na homologim hromozomima~ Ova . lntersticijalne delecije uslovljavaju -gubitak. Kod coveka usled nepravilnog krosing-overa izmedu segmenata za ~-lance 21 .ocuvarije.dode ·do :riormalne replikacije ring-hromozoma nakon · deobe obe cerke-. del a nekog kraka.• intersticijalne delecije. cemu IQ varira od 25-50. 16. U slucajevima insercije jedan od homologih hromozoma dozivljava deleciju. S obzirom da su telomernLregioni zaduzeni. znacajnija je podela na balansirane i nebalansirane hromozomske aberacije. onda' dolazi :do nerazdvajanja· stO ce .. coveka . 19. ili aka je jedan od roditelja nosilac balansirane strukturne aberacijEL Delecije aiJtozoma su uvek stetne za nosioca i letalne su u heterozigotnom stanju.p:-. 26. Deo koji se izgubi ne sadf'Zi centromeru. ·ring-hromozoma je Iaka mentalna retardacija .· vecom sklonoscu ka leukemiji i "majmunskom brazdom" (dermatogliD. Treba napomenuti da osobe koje imaju Daunov sindrom uzrokovan translokacionom trizomijom ili mozaicizmom imaju znatno blazu varijantu prethodno opisanog fenotipa. Medutim. njihovim gubitkom krajevi aberantnog hromozoma postaju lepljivi sa teznjorii da konjugiraju.. Fenotipski se ogleda u mentalnoj retardaciji. · · Ring-hromozom (r) nastaje kada dode do deletiranja oba telomerna regiona na hromozomu (slika 86)..stetne posledice · manje. Aberacije. Ukoliko . rasporeda genskih lokusa) hromozoma nazivaju se striikturne abera·clje'(s1ik!F83T8il) . ·prema . Udvajanje maze nastati nejednakim krosing-overom.je i najbolje ispitana od svih ostalih aberacija.(47. kojima su se dogodili ·prekidi: Delecije· f)astaju kao. koje nastaju dvostrukim. Sto •se . Sto je ring-hromozom veci (deletirani segment ·je manji) .Ucestalost u populaciji je 1/700. pa •nakon. U · nebalansirane i strukturne -aberacije spadaju delecije.linearnbg integriteta·hrcimozorna. prekida isecaju ~egmeht jednog homologog · hromozoma. · Oni se spajaju .i nes~o. 10. neartikulisanom govoru. Oko 30% obolelih umire u toku prvih mesec dana. .tome gde nastaju. Prvi.postojanje . za . (5.:. mongoloidnim ocima.od kraka hromozoma. iing-hromozom. f. a povecava se znatno sa staroscu majke. hipotoniji. pri cemu do·greske najcesce dolazi u mejozi majke. Postoje i slucajevi mazaicizma koji su zastupljeni sa oko 1-2% obolelih. sredisnjeg. ·.u buducim generacijama dovesti do .

~.:~~~. ..~li.'·... .ft~~s~:... : q . 11 H Slika 89 . . ..~.. .~ti~~...• q q Slika 88 ..~f~~R~~....J ··-··-·~·.~ ~­ ~ . .Recipmcne translokacije --~· - . .. • nosilac ima NORMALAN FENOTIP .ifi:~i Slika 90 .·~... ~·.Nastanak izohromozoma · Inverzije: pericentricile paracentricne. ... ' ' ~eciprd~ne translokacije r10i-in:iini hromozomi homozigotna translokacija _. ·~·-· · lzohromozoin .. ..Nastanak i podela inverzija · · ····......P ···.~I:':~..

nositi je~an normalan i jedan h.a . Ukoliko se kvadrivalent razdvoji alternativnom · segregacijom jedan garnet ce sadrZati normalne hrornozorne.: Tran~lo~a~!ie _su posebna grupa strukturnih ab~r. pa grade inverzionu petlju. Balansirane reciprocne translokacije su .s~ _. segment ogranicen prekidom se rotira za 180°.rani garneti. Kao posledica susedne~2 segr~gacije .Jer. pri cemu ce svaki od njih i kao i kod susedne-1 segregacije.. ~emu ~e centromerq nalpzi izmedu prekida. Jedan prekid je na p.~u ba!ansirane translokacije. jedan balansiran sa inverzijom i dva nebalansirana aberantna gameta sa delecijom.k.deo.~:1 tipovi segregacije kvadrivalenata. Reciprocne translokacije nastaju.!skaraca koji imaju azospermiju (odsustvo spermatozoida) ili oligoastenospermiju (smanjen motilitet i broj sperrnatozoida).prer~~po:dele. Uocena je pojava · da se: pericentricne inverzije cesto javljaju zajedno sa nekirn aneuploidijama. lnverzije Ukoliko dode . lnverzije mogu da deluju u pravcu srnanjivanja fertiliteta. Ukoliko se dogodi susedna-1 segregacija oba gameta ce biti nebalansirana.maze .prostornu konfiguraciju i nakon replikacije postaju izohromozomi koji su metacentricni jer su nastali od dva ista kraka. Paracentricne inverzije su one koje ne dovode do promene pozicije centromere.trj . do promene polqz~ja centromere u okviru hromozoma. a takode su znacajne u evoluciji. najcesce nastaju u G2 fazi celijskog ciklusa.>. nasled_ng~ materijala jednog hrornozoma u drugi.kada dolazi do obostranog transfera genetickog materijala izmedu dva hromozo. Nakon mejoze 11 nastace jedan nqrmalan garnet. U. narocito sa .dicentrika. On~ .oitima. U tok!J mejoze homologi hromozomi ne mogu da sinapsiraju praviln<. : tok~ . Reciprocne transloka9_ije · : : ·: · . 22 u . Nastaju nepravilnom (poprecnom) podelom centromere i u prvom stupnju su telocentricni hromozomi. a nastaju nakon prekida i preraspodele dva nehomologa hromozoma ili dva · homologa·hromozoma.segregac~e.. Nakon krosing-overa nastaje dicentrican hromozom i acentrican (bez centromere) fragment koJi.sa .anafazi .onjugir. lnvei"Zije se nasleduju ·PO mendelskim pravilima. tj. trizomijom 21 i trizornije polnih hromozoma. jer ce u svakom od njih jedan hrornozom biti normalan.. segregacije: alternativna.bn. Jed~m hornologi par je norrnalan. dok kod zena izazivaju infertilitet ukoliko su izm~dju autozoma i X hromozoma.Repetitorijum hemoglobina dolazi do nastanka defektnih oblika hemoglobina Lepore i Kenya. Segment ogranicen prekidima rotira za 180° i menja raspored genskih Jokusa i centromere. Ouplikacije su fenotipski manje stetne od delecija. Oni brzo menjaju . a·drugi je nosilac pericentricne inverzije. U toku profaze I dolazi do sinapsiranja oba para hromozoma izmedu kojih se desila translokacija i formiraju kvadrivalent (krstasta struktura). ·..irnati 2 hromozoma).do ..da . Nakon sto se naprave dva prekida.do promene normalnog rasporeda gena u okviru hromozoma onda se takva aberacija naziva inverzija (inv) (slika 89). Nakon mejoze 11 nastaju cetiri gameta. 27. ·dok'je odnos fenotipski normalnih potomaka i potomoka nosilaca inverzije 1:1 . J<od covek~ su . zbog specificn0g ponasanja hromozoma sa reciprocnim translokacijarna. pri.romozom sa delecijom usled translokacije. jer ce . U toku zigotena dolazi do sinapsiranja dva homologa : para.l. · · 28. od kojih je jedan norrnalan. uoeene kod infertilnih m!. lzohromozomi (i) su specificni hromozomi koji imaju duplikaciju jednog i deleciju drugog kraka (slika 88). dok ce drugi garnet biti balansirim. prH:emu remeti normalanredosled genskih lokusa. Kvadrivalent se u anafazi I maze razdvojiti na tri nacina: 2:2 (dva hrornozoma odlaze u svaku celiju).nacina .dolazi. a drugi na q kraku. od kojih svaki ima jednu aberantnu hromatidu sa delecijom. Ovi hromozomi imaju dve centromere.acij_~ .(umesto uzduznim) deljenjem centromere. lnverzije su balansirane aberacije.qg _vretena . ali u toku mejoz~ dolazi do stvaranja aberantnih hromozoma.dobijaju se nebalans. dQ.uoceni 2:2 i . lzohromozomi nastaju u anafazi 11 mejoticke deobe poprecnim .:~ojih dolazi. jedan balansiran·sa inverzijom i dva nebalansirana pri cernu svaki od njih irna deleciju i duplikaciju odredenog segmenta. divergencije gena. a (sli_ka 90). . 3:1 (u jedn!J celiju odlazi sarno jedan hromozom) ili 4:0 Gedna celija nece . zato sto u toku njihovog nastanka ne dolazi do gubljenja ili udvajanja segmenata genetickog materijala. sinapsiraju gradeci inverzionu petlju. susedna-1 i susedna-2 segregacija. vec samo do njihove preraspodele duz hromozoma. lzohromozoml mogu biti i dicentricni. Ukoliko kvadrivalent podlegne 2:2 segregaciji postoje . ne . i ponovo se inkorporira u hromozom. Postoje dva tipa inverzija. oba hrornozoma biti translocirana. pri cemu dicentrik daje dva hromozoma. jer obezbeduju dodatni geneticki materijal koji je sposoban za nastanak novih funkcija. Hemoglobin Lepore i Kenya uzrokuju nastanak jake anemije. jer je fond genetickog m materijala konstantan.gubi~... pa rnorajli na specifican nacin da . a drugi biti deletiran.Human a genetika . lnverzije mogu biti i pericentricne ukoliko dolazi.

. .. • . : Akrocentricni hramozomi (13. · Centromwric fus...Najce~_ce moriogenske bolesti kod coveka · I .·. _ __I Stika 92. • • •• .og X: . . distrofija . .i . .~~ovat mfii~i6na 5 pma 1 na mJsJcna a ro IJa ...Spinocerebelarna ataksija Bi~eno va/B:~. • I . : ..~ologe · · : · ...n._. ~ . . .: .. . .ion . . ..... ·. ·.~ ~.. l I· !• · '.------------------·---.' Normal Rob. to :· · : . .. 1 . ._. ..Sind~bn1_~r?gi_l....-~ ._..22) • Homologej. .15.'. o• . . .f.. ... __ .. .tida: Hahtigtoriova hdrea Fridraj~ova ataksija · . j ~ • ' •. : . . . . l_ :~~ ~----~ ~:-~:~--C~~-:~ =--~J-~-~~-~~---····-.:· .. .a bolesti fi b"r"Oii::-·· -::---· ·--.. ·~ ·· .· .. . . . . .· Nosilac~ormalan fenotip. ... · ~ ... -~ :- ··• D~tekc1ja _ q_ ogenskih m... • .--·--·i -· ..lrt~onian tr. . 1 1• I· Hemoglobinopatije Fenilketonurija Hemohromatoza i 1 1 Bolesti ekspanzije· trinukiEio.. .he..--. :' · ..: . ~ -. .ansloc::~tion chromosome Slika91...Svojstva Robertsonovih tr~nslokacija .21 ._ n r-: ··c-i~ti~-r. 14.

Problemi sa ovom aberacijom nastaju u profazi mejoze zbog nemogucnosti pravilnog sinapsiranja. ukrstanje nogu. onda se radi o heterologoj Robertsonovoj translokaciji (slika 91).pa ce nakon oplodenja normi:llnim g·ametom .Miot9nicna distrofija je autozomalno-dominantna monogenska bolest. Gen. Monogenske bolesti . Ove bolesti su jako retke i javljaju se sa ucestaloscu ad 1-2% u populaciji . jer se radi o balansiranoj aberaciji i pored toga sto je izgubljen nasledni rnaterijal na p . pa ukoliko se izgube sa dva hromozoma ani i dalje postoje na ostalim akrocentricima. Kod nosioca heterologe R. a nulizomican ' za 14. a to su alternativna. nade neuobicajeno veliki broj CAG ponovaka. Nastali hromozom ima jednu centromeru. demencija. susedne~2 ·segregacije .toku deobe {minutni hromozom). paranoja i generalno propadanje centralnog nervnog sistema. translokacija) ili submetacentrican (heterologa R. onda dolazi do sinteze proteina hantingtina koji je naden u celijama centralnog nervnog sistema. 23 ·~ . nilna Hantingtonova e .za miotonicnu distrofiju se nalazi na hromozomu 19. Utvrdeno je da ukoliko se na genu koji se nalazi na kratkom kraku 4 hromozoma (4p16. . Najcesca incidenca nastanka heterologih Robertsonovih translokacijazabelezena ~je kod kombinacija 13q:21q i 14q:21q. dok se cetvrti minutni hromozom izgubio. oba gameta bice nosioci nebalansirane aberacije. Postoje tri nacina segregatije trivalerita (6 razlicitih tipova·garneta). Jedan od njih sadriace hromozome ·14q:21q i)4.21). U toku.trizomije· 21 . ·dok ce oplodenjem balansiranog gameta nastati balansirana Robertsonova translokacija. On se sastoji od dva normalna hromozoma i treceg koji je translokacioni hibrid prva dva. Robertsonove translokacije (centricke fuzije) nastaju kada se translokacija vrsi izmedu dva akrocentricna hromozoma.3). .nastaju •nebalansirani gameti. Kod homologih Robertsonovih translokacija nastaje jedan metacentrican hromozom. . Klinicka slika_je sledeca: postepeno pogorsavanje kretanja. dok je kod . biti monozomican za·21 sto dovodi do smrti plod(!. pa ce njegovim oplodenjem nastati plod koji ce uginuti zbdg iiionozoniije hromozo'nia 14. a zatim se spajaju prekinuti segmenti i nastaje metacentrican (homologa R.. Monogenske bolesti (single gene disorders) se nasleduju preko jednog gena. pa ce njegovim oplodenjem· normalnim gametom nastati translokacioni Daunov . Najveca incidenca pri nastanku ovog tipa translokacija uocena je kod 21 para hromozoma.2%. Ukoliko se translokacija vrsi izmedu dva homologa akro'centricna hromozoma onda se oznacava kao homologa Robertsonova translokacija. a drugi nosilac balansirane Robertsonove translokacije (14q:21q). · zbog . sindrom.2-6. cisti~na fibroza. pa ce njihovitn oplqdjenjem nastati translokaciona trizomija 14 i doci ce do letalnog ishoda.-· .. . . 21 i 14q:21q.Repetitorijum 29. Robertsonove· translokacije nastaju tako sto se na jednom akrocentriku prekid vr5i ispod centromere. horeja). Ucestalost reciprocnih i Robertsonovih translokacija je 1:500 novorodjencadi. grcevi lica i udova. Jedan ce imati hromozom 14. U toku anafaze I ne dolazi do razdvajanja. Nakon mejoze 11 jedan od gameta bice nulizomican. a drugi dizomican za hromozom 21. ·kaja na sebi nasi dva para kratkih p kraka se gubi u. Nakon pojave obolele osobe iive 10-15 godina. a biti nulizomican za 21' . Robertsonove translokacije : . propada[lje intelektualne funkcije. · · ·· ·· 30.dati trizomican zigot za 21 hrom'ozom.2). a centromera drugog hromozoma. U altemativnoj segregaciji nastaju dva gameta od kojih je jedan normalan (14. :. · . Prilikom susedne-1 segregacije.Humana genetika . ~emofilija itd. Duchenne-ova misicna distrofija. miotonicna distrofija. sto ce kod ljudi nosilaca homologe Robertsonove translokacije za 21(21q:21q) uvek usloviti nastanak potomstva sa translokacionim Daunovim sindromom. .. Drugi ce blti :mol')ozorriicar:i za 21 ·hromcizoni.otenu profaze I formirace se trivalent koji ce se sastojati od hromozoma 14. Ovaj gen kodira enzim protein-kinazu i ukoliko se na 3' kraju kodirajuce sekvence ovog gena nade veliki broj CTG sekvenci. dok aka se _vrsi izmedu dva heterologa akrocentricna hromozoma.(slika 9. dok je u 5% slucajeva ovog· oboljenja uocena pojava bolesti oko 25 godine duv. pa se formira struktura pod imenom trivalent. Osoba koja je nosilac Robertsonove translokacije ima 45 hromozoma i normalan fenotip.kracima. jer ovi hromozomi sada cine jedan. Drugi""ce imati hromozome 21 i 14q:21q.· Hantingtonova bolest (horeja) je monogenska bolest k6ja se nasleduje autozomalno-doininantno. . Najpoznatije monogenske bolesti su Hantingtonova horeja. . ·Njena ucestalost u populaciji je 1:8000 i cesto se javlja sa Hantingtonovom horejom. ana drugom iznad. To se objasnjava take sto se u regionima p kraka akrocentricnih hromozoma nalaze geni za rRNK. Oplodenjem normalnog gameta nastaje normalno potomstvo. Bolest se ispoljava tek oko 35-40 godine zivota. razvoja multiplih anomalija i mrtvorodencadi uoceno da je ucestalost 2. Garnet koji sadrii dizomican 21 ce nakon oplodenja sa normalnim gametom. doci do letal ne aberacije usled monozomije 21 hromozoma. Nulizomican garnet ce nakon oplodenja sa normalnim gametom. translokacija) hromozom. susedna-1 i susedna-2 segregacija.spontariih pobacaja. translokacije 14q:21q u zig.

1 • !· . NORMALNO lie. . .T GGT GTT . _ :. . IQ .' Distribucija'.... Sliki96 ~ Disfriblicija tazlicitlh koeficijenata inteligencije u populaci..·i - -···.. ·" .· ' ··-.. ...a 0' L ..: .__ ~ .... . ~~-­ ....VaJ .. .· .'. i ·_. F: ..... --. :. \ _ _ . -t-:•. lie ..·. .. ·· ·!. . 0 "' 0 . . : .-.Gly.Be.V:al . -· T ATC ATC TTT GGT GTT .<<: · . . . : ::·~~-~ ~'"'-· ~ .. · ](1) .. .·~·~-::. .. -~ ..· > .. ·:. .my. ..._ . t ·.. a . Slika 94 ...-..~ ~ - . ~: :_. I.. .. .JA -. Slika 95 .razlicitih tele'snih visi. .lie.... Slika 93 :. ~ ' . . .. ..cisticne fibroze . . T ATC AT· -.~ Phe _"..a .oa ~ 'J~p~r~ciji .. i · :~r. _ .Disenova misicna distrofija ·. ' .. ..· . <: ..t .....· -· • = : . ·.: -. ----~------------------------------~~~~ f . . Nastanak. · \ DELECI...

Ukoliko se zeli proceniti rizik za dobijanje bolesnog potomstva usled · autozomne ili X-vezane dominantne ili recesivne bolesti..Hum ana genetika . hronicni pankreatitis. polipi. . koji zajedno 'za faktorom: koagulacije IX omogucava normalno zgrusavanje krvi. . ondase zbog n~mogutnosti primene mendelskih zakona koristi empirijski rizik. ':··•!•.ina..gena koji determinisu·:neku·. hiperholesterolemija. . uslovljena od strane Cinilaca·spoljasnje :sredine.. Multifaktorski~ se ·nasleduju·kvantitativne osobine kao sto su visina. diabetes mellitus. Boles! nastaje kada dode do delecija odredenih kodona na genu za distrofin. koji je ujedno i najveci humani gen (2. CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) protein ima ulogu da vrsi skladan transport jona hlora kroz membrariu. depresije itd. Kada je· ovaj protein muti ran on ne postoji kao membranski protein. obim ekstremiteta. arterijska hipertenzija. multipli otoci usled krvarenja. Postoje dva tipa hemofilije (A i B) ~ Hemofilija ·A je najcesci oblik ovog oboljenja i · nastaje usled nedostatka faktora koagulaeije VIII. dok je najcesca uindoevropskoj rasi. onda se to lako izracunava na· osnovu zakona mendelske genetike. Veliki kqrak na planu ran. kome vise gena UZ uticaj spoljasnje sredine . miotonija (stanje u toku koga se misic sporije relaksira nego uobicajeno). koeficijent inteJigencije itd.•• ·'> ': : . ·: od 32. . katarakta. shlzofrenija. . secerna bolest. je . pa ce rizik ·ia r?danje . .og. ali napreduje u znatno blazem obliku i zivotnivekobolelihjeduzi. tresenje ruku. Ucestalost bolesti je 1:2500-3000 u populaciji. U preko 70% slucajeva cisticna fibroza nastaje tackastom (point) mutacijom gena koji se nalazi na kratkom kraku hromozoma 7 (7p31). 31. kada se radi o proceni rizika za nasledivanje multifaktorskih poremecaja. Klinicka slika: postepeno razvijanje misicne slabosti.omozigota. Cisticna fibroza je autozomalno-recesivna monogenska boles! (slika 93) . To znaci da se geni koji odreduju oboljenja nagomilavaju (agregiraju) u porodici. vrsi · nagoinilavanje stetnih recesivnih h. poremecenom crevnom peristaltikom i atrofijom testisa.. Medutim pored uobicajenih oblika. rak. Duchenne-ova misicna distrofija (DMD) je X-vezana recesivna monogenska bolest. a ukoliko dode do vece povrede osoba umire us led masivnog krvarenja.. Multifaktorsko ' nasledivanje·. Kod hemofilije tipa B dolazi do mutacija na gehu za· faktor koagulacije IX. onda se kombinacijom odredenih istih · gena (zbog zajednickog porekla).ucestalost od svih bolesti i cine preko 60% svih bolesti. Varijanta misicne distrofije je i Bekerova misicna distrofija (BMD). ~tkrivanja naslednih bolesti omogucila 24 . ostalih :srodnika. artropatija. slabost srca (cor pulmonale). autizam. Klinicka slika: konstantno·lako krvarenje u zglobovima i misicima.u . tireotoksikoza. .-. vrsi determinaCiju neke·osobine. procenu . poremecaji u sprovodnom sistemu srca. godine usled kardio-respiratornog zastoja. rascep usne. · · · · · · ·. Ukoliko dode do inbreading-a (ukrstanja u srodstvu).• tip nasledivarija. koji se ustanovljava na osnovu posmatranja u. zbog nepravilnosti u prenosenju (odstupaju od mendelskihzakona) i zbog brojnih uticaja spoljasnje sredine koji nisu jos dovoljno prouceni. Kod multifaktorskih bolesti uoeena je osobina agregacije. . pri cemu ~e deletira sekvenca koja ce kodirati fenilalanin.cestalosti Qolesti kod . (slike 95 I 96). Multifaktorsko nasledivanje . alkoholizam. a njena ucestalost u populaciji je znatno manja 1:40000.· ': · . . Prevencija naslednih bolesti Prevencija naslednih bolesti podrazumeva postavljanje pravilne dija'gnoze. kqjq je.llF508.prognoze i nacina lecenja bolesti i utvrdivanja rizika ponovnog javljanja bolesti u· porodici. Medutim. gust sekret u alveolama. bronhiektazije i sterilitet kod muskaraca. vec ostaje u cistemi EPR-a.i zavrsava se letalnim ishodom oko 18. osobinu. . . bronhitis. Uloga distrofina je da povezuje aktinske i lamininske filamente u misicnoj celiji i njegovim gubitkom dolazi do distrofije (smanjene . usporeni i otezani pokreti ustajanja. Klinicka slika: postepeno razvijanje slabosti u misicima. Joni hlora se nagomilavaju u ekstracelularnom matriksu i u epitelnim · sredinama uslovljavaju gust mukus (sekret). · .Repetitorijum dolazi do patogeneze. postoje i bolesti koje se multifaktorski nasleduju (slika 97)~ Ove bolesti lmaju najvecu . ·. Ovaj gen kodira integralni transmembranski protein koji je jonski kanal za jone hlora: Mutacija (delecija) se najcesce desava u regionu . :Ovo ·znacr da je·.· tei. Takve bolesti su kardiovaskulani~. vrlo slicna Disenovoj miodistrofiji. Klinicka slika: hronicna boles! pluca. hronicne infekCije respiratornog trakta. Javlja se sa ucestaloscu u populaciji od 1:5000.5Mbp) i lociran je na X hromozomu (Xp21) (slika 94). Hemofilija se prenosi X-vezano recesivno i fenotipski se odlikuje nemogucnoscu zgrusavanja krvi..ishrane misica). p~fomstvC! sa predispozicijom za multifaktorski poremecaj biti veci ukoliko je veci broj clan ova porodice nosilac nekog· pomenutih oboljenja: Multifaktorsko nasledivanje je tesko pratiti.delimicna kontrola ekspresijer.lumbalnapogrbljenost Boles! se javlja izmedu trece i pete godine zivota . Alchajmerova boles!.

.:.. ·. Rizik se povecava ukoliko je aficirani..~:'"'-"'.. '~t.. ·.· ~A_R.c:7~ {.. Rizik se povecava ukoliko je tdi oblik malformacije ili bolesti 4.(1959.ciQ~~.. 1. .Osnovni pojmovi o multifaktorskim bolestima '/~.&.:on••""""• ..~~~(:i..:·.hroinozom ..¥-~~ .~'1'~ Layon ... Rizik se povecava ukoliko postoji vise obolelih clanova porodice 3..lot·•·- .Porod(c.lnaktivaqij~ X hromozoma ~ -. -.e. ~»C"..lnaktivacija X - #i~r~~­ ~ij:..:.pola koji je redje aficiran posmatrano u opstoj populaciji Slika 97 .C!~jj~. ·.~ B~i-r &Bertr~m {1949~) . Rizik od ponavljanja predstavlja prosecni rizik ili empirijski rizik koji ce biti razlicit u razliCitim porodicama 2. . (!...X .) .:...~ .~.!)Y?._ ... Slika 98 .. ._.l_:. . ~·\..:v:~l-·ol' .ili bolesti veci u populaciji . ~ .. ·::L":· -~~-~ J~~ ~~~7~~~-~ . 5. .+..~ z.. .. Rizik se povecava ukoliko je ucestalost malforiT1...'l.Russell & Ohno."iJ. ... !'~~.~f~a.Mary to je.

autozoma). Muskarci sa polizomijom Y hromozoma {47 1 XYY) .i .biti :uzrokovan. onda govorimo o 4 ili . mali testisi. ·. (75%). oskudna kosmatosUica..Statisticki iniaju 50% sanse da rode bolesno potomstvo... Klinefeltermf-:: sindr..isto tako moze nastati•proksimalnom delecijom Xq11.Jnozenastati:.:::t:. Ove metode mogu posluziti u otkrivanju 70-ak genetski uslovljenih poremecaja (poremecaji nervne cevi.koristi se . .<. · a•najcesce .:y . Kod zena je zabelezena polizoiriija·x·hromozoma.dcibijaju .. XXXX 49.tehnika Southern blot. . · sterilitet. se .). krupni zubi i evnuhiodna grada u celini.:. lnaktivacija X hromozoma zapocinje na stadijumu blastociste (1000-2000 blastomera).DNK.Xbromozoma. pri cemu jedan od X hromozoma prestaje da odgovara na transkripcione faktore . koje ·· mogu znatno ili neznatno da uticu na fenotip nosioca. amenoreja (odsustvo menstruacije). fakultativnom ·heterohromatinizacijom u Barovo tela (slika . XO javlja se kod osob· zenskog pola (u nekim slucajevima i kod muskaraca) (1 :2500) i a predstavlja jedinu vijabilnu monozomiju kod .sindromu.deobi oca: Neki autori. 7.poremecaja. Mehanizam inaktivaCije X hromozoma 'Jnaktivacija X hromozoma podrazumeva.uglaynotn zdravo . poremeeaji. XXX 48. moguce je utvrditi da li plod nosi neku hromozomsku aberaciju ili gensku mutaciju. uglavnom dobijaju ·zdravu decu. nerazvijene sekundarne polne karakteristike. .Repetitorijum je prenatalna dijagnostika.f.. Najvaznije i najcesce aberacije polnih hromozoma su: Tarrierov 'sindrom.': XXY~ A8.:~ jeJ :·1000. pa se tako moze utvrditi da li plod boluje od neke od ovih bolesti i ako je potrebno savetovati blagovremen abortus. jedan od roditelja nosilac balansirane strukturne aberacije i ukoliko je prethodno deterodeno·sa odredenom·hromozomskom anomalijom.odreduju intenzitet fenotipa obolelih.sindrommoze . zenski tip pubicne kosmatosti.". Da bi se mogla dokazati odredena genska mutacija (tackasta mutacija. insercija ili delecija) . pigmentni . :.nervne 'cevi. a duzina zivota je normalna:Jarnerov sindrom moze imati ·i svoje·mozaicne forme. pfl · cemu postoji vise varijanti kariotipova kod takvih zena (47.vezani za·X-hromozom u porodici. Utvrdivanje pola ima veliki znacaj kod X-vezanih recesivnih oboljenja. Poiizomije nastaju usled gresaka u mejozi I i 11 jednog od roditelja. . . Aberacije·polnihhromozoma. fenilketonurija. tako da se ovim omogucuje specificna inaktivacija X hromozoma koji je poreklom od spermatozoida. lndikacije za primenu prenatalne··dijagnostike su sledece: majka starija od 35 godina (veta sans a za radanje dece za trizomijama . Metodom amniocenteze (uzimanje plodove vode) koja se vrsi u 16-oj nedelji trudnoce.· . .hipoplazija (nerazvijenost) noktiju. Tarnerm• sindrom ima kariotip 45.muskarac.< .. U toku oogeneze oba X hromozoma su aktivna. hemofilija i dr. nevusi · (mladezi).i inaktivise se heterohromatinizacijom.:u . Fenotip polizomija ispoljava se mentalnom retardacijom.coveka. delimicno blokiranje ekspresije gena na X hromozomu zenske osobe koji je nasledila od oca. hemofilija A. delecijom Xq21 . stitaste grudi sa siroko razmaknutim · bradavicama.· L:Klinefelterov. ·:. spina bifida. disfunkcijom ovarijuma. ' . Polizomije Y hromozoma su zabelezene kod zatvorenika u veceni procentu. .Humana genetika. nerazvijene sekundarne polne karakteristike. Fenotip · · ' · obolelih:·se·· os!ikava ·. . a. porodicne hemoglobinopatije.muskompolu). a javljaju sa ucestaloscu 1:1000 muskaraca.mozaichim oblicima koji.Ucestalost ovog sindroma u muskoj populaciji :· :· :. ~ 34. kloniranje i formiranje oligonukleotidnih proba. Pretpostavlja se da visak Y hromozoma izaziva ·asocijalno i agresivno ponasanje. kao i pol ploda. ' . anomalije srca itd. .. pa zato ima odredenu prednost nad amniocentezom.u.potomstvo iako je statisticki rizik 50%. Kod zena sa Tarnerovim sindromom ne postoji mentalna retardacija. . nizak rast kose na vratu. . · . Bitno je napomehuti da'. pri cemu je rizik 100% za dobijanje bolesnog muskog potomstva. Klinefelterov sindroni. vec u prvom trimestru trudnoce.na sledeci ··nacin: mentalna·'retar'dacija : {ne mora da · bude izrazena). a ponekad somatskim svojstvima karakteristicnim za Daunov sindrom. naboran vrat. dok su u toku spermatogeneze X i Y hromozomi inaktivni. nego u obicnoj populaciji.{poiizomija.XXX.. koje odreduju kolikim ce intenzitetom biti izrazen fenotip obolele zene:(maze postojati·menstruacija i·normalna razvijenost mlecnih zlezda). Nakon sto se X hromozom prvi put inaktivise sve celije ce pratiti matricu inaktivacije istog X 25 . ·. · Sindrom nastaje uslecl nerazdvajanja hromozoma u spermatogenezi. poremecaji razvoja .avilnog:formiranjasinaptonema!nog kompleksa i prekida mejoze u profazi · · : . sterilitet.47. dugi ekstremiteti.:-u'J:f•ll :niejotickoj'deobi majkei r mejotickoj . navode·da.hr-omozemc:. enzimopatije.om~~:-ukoliko '.kao:pbsledica:nepr. Metodom uzorkovanja horionskih resica se mogu utvrditi hromozomopatije...':ima::kariot!p... a i terminalnom delecijom Xp.. .xxx:x.. Klinicka slika je ·sledeca: nizak·rast (nanizam--+1 00-125cm). ':XXXY > 49.y.98) . . · 33 .J\Iinefelterovom:. anencefalija. lnaktivacija X hromozoma predstavlja genomski imprinting (otisak). politbmije X u zenskom polu i polizomija·Y.·: · ··· ·· I kod muskaraca i kod zena uocene su strukturne i numericke aberacije gonozoma·(X iY hromozoma). fragilniX-hromozom. XXXXX).nastaje ·zbog ·. .iako .

. ..~ ...' ... y HROMOZOM ~ ..•. Slika 102. " ~o.i. .. :.Diferencijacija gonad a •. -~ ~- Slika 101 -Diferencijacija polnihodvoda . ~~. aktivnlh gena •sF gen kod XXX iene: •• • ~~ lmm'".~· .· :~..xx. ' ..~~t...Qx .. ~~r: .. . . ·} ·7:'.. .~ ~-~.&iB:x..Ji. : -~ (®~i" . ..: · '*. ·• Tasti!i 1:1.. c. ANJENA E I~SPRES I ..Parcijalna inaktivacija X hromozoma .8 (a ne 1:3) ..~u· i ~. .. ..~~ · .· · Diferencijacija' pola ·..· .·. ~.-. • OBAVEZNO AKTIVAH: · lnak.Y hromozom. .. . ~r...:~ i. . .·· · ·~· ·-- ..f_· . YC1V=:""· : .~.~-.... · ~ · ' ... : . :-~::.. ..~~-. .INAKTIVACI. ..... Slika 100 .~_:.~.:.· . : ~· ... . .¥:~ ~ Slika 99 . . ~· ... ..pojedinl reglonl' na 'xp I Xq IZBEGAVA. =S.: .• · -· . .. centar (XI C) PAR • Si'r. .. . - ...JA eF· . ~·-•pnrcd""' . IC. ....._ •.IU . ·~ .. :~.IU · dokaz· razli~::t~~· ~ xo .. ~i~v ~ ..~..

koji deluje tako sto indukuje transformaciju indiferentne gonade u testis. ali ]e on suprimiran. prek9 :svojih·j:}rodukata. Kako kod muskaraca (SF1 i SOX9). Ovaj stadijum se naziva stadijum indiferentnih gonada. Na polozaju 9q nalazi se jos jedan gen koji je bitan za diferencijaciju pola.Repetitorijum hromozoma. Kod_iena su na X hrornozomu \JSta~oyljeni specificni geni DAX1 (DSS). psiholoski i socijalni. neophodan je i SOX9 gen koji se nalazi na polozaju . · Rezultati eksperimenata sa .J:le!~ks-3. a i gen za anti-Miler hormon (AMH) .p61qzaju')(p21 nalaii se DAX1 ili DSS (dosage Na ·sensitive sex reversa~ gen.an..P450 aromatazu koji omogucava · sintezu steroidnih hormona. Kod zena takav gen je WT1. Reverzija pola Reverzija pola je potpuni nesklad {z~ razliku od hermafroditizma koji je delimicni nesklad) izmedu genetickog i fenotipskog pola. · Prvo ce se eksprimirati· SRY~ gen.. Prema n6vijim podacima im1ktivacija X hromozoma vrsi ·se pomocu metilacije DNK.31.fenotipski. da je gen koji determinise pol coveka SRY (sex determing region on Y) gen. · -·. Medutim u odredenom momentu indiferentne ·gonade pocinju da se transformisu i diferenciraju u pravcu koji imgenotipski pal odreduje.mer:ja · f.13 i Xp22. Oa je prethodna tvrdnja tacna dokazano je kod osoba koje imaju nedostatak jednog alela ovog gena. zenski fenotip (75%) ili hermafroditizam i·kratak zivotni vek. .mkcionisanje tog ·X hromozoma. vec postoje odredeni geni koji su aktivni (slika 99).aktivirajuci ·gene ·kojr· kodiraju · enzime ·~za sintezu · test~sterona . XO). Y) lokusa na kratkom kraku jednog X 26 . To su geni na lokusima Xp22.diferencijaciju ovarijuma.g3 -! savijajuci ga za BOo . Medutim ukoliko se na X hromozomu pojave dve kopije DAX1 gena.ciji ce proizvod. razlikujemo pet'vrsta determinacije pola: geneticki. koji se. Svaki ad ovih tipova razvi)a se samostalno ili u sklopu sa drugim poremeeajima diferencijacije pola.zato sto njegova. SRY postoji kod normalnih muskaraca i kod XY zena. momentu imaju istu konfiguraciju gonada (slike 100 i 101)..TDF aktivirati SF1 geri. a potom ce proizvod SF1 gena indukovati sintezu AMH i testosterona: Kod zenskog 'pola do difer~ncijadje indifer(. i time se transkribuju dajuci specificne produkte koji ce izvrsiti diferencijacijo testisa. Zato je ovajgen DAX1. a ne postoji kod normalnih zena. sprecava se diferencijacija testisa i determinise diferencijacija ovarijuma. ali ce veliki procenat obolelih ·z. koji · uslovljavaju . 36.gen za enzim .:Gnf~rmaciju .fhigh ·mobiJity:group}. tako i kod Z. XX muskarci. Takve osobe imaju sindrom kampomeHcne displazije. da bi se normalno odvijao proces diferencijacije testisa. gonadalni. Geneticka kontrola diferencijacije pola Kao i vecina osobina coveka i diferencijacija pola je uglavnom geneticki determinisana. slican TOF-u (takode sadrii HMG).>mozom. doslo je do reverzije pola.17q i kodira transkripcioni faktor. a gonade ce se ubrzo n~kon diferencijacije degenerisati. Takvi su npr.ena postojef autozomalni geni koji'ucestiluju u normalnoj diferencijaciji gonada. ovarijumi c sei"formlrat1. Postoji tacno determihisan· redosled ekspresije prethodno navedenih gena.ukolikoje gen za SF1 deletir.Da bi se. us led postojanja SRY (sex de terming region . koja ucestvuje u formifanju Barovog tela. despiralisuci . odnosno DSS dobio ime dosage sensitive sex reversal.000 muskih novorodjencadi). ali karakteristicno je da X hromozom nije 100% inaktivan. koji se nalazi u distalnom delu kratkog kraka Y hromozoma (slika 102) ._ . koji se prvi repliciraju i k~diraju antigene krvne grupe Xg i enzim steroidnu sulfatazu. · misevima pokazali su da . i nalazi se na polozaju· 11 p. TDF protein deluje tako sto se vezuje za odredeni deo DNK lanca preko svog segnre·nta ·t<oji·je··-oznaten ~kao · HMG-. XO muskarci i 46. alije za riormalno fi. Medutim. Time se postize da odredene sekvence ONK dolaze u kontakt sa udaljenim transkripcionim kompleksom. jer ukoliko postoji samo jedan X (45. a one su 46. XY iene. U sustini TDF se ponasa kao transkripcioni faktor. br~ja kopija (doze) u kojoj se nalazi. XX (ucestalosLje 1:20. Centar inaktivacije nalazi se na proksimalnom delu q kraka X hromozoma (Xq13) i u njemu se nalazi genski lokus koji ce zapoceti inaktivaciju. normal no formirali testisi pored SRY gena.!ntnih gonada u ovarijume dolazi us led nedostatka SRY gena i njegovog proizvoda TDF.i ucin·a~ zavise od . neee doci do razvoja nadbubrezne zlezde. 45.·.SRY gen produkuje TDF (testis differentiation factor) protein.-.ema biti ·sterilan. Transkribovanjerri ovog gena dobija se jako velika RNK. neophodan drugi X hromozom. Barovo tela se kasno replicira u S fazi. Na osnovu eksperimenata na misevima kod zenki je utvrdeno prisustvo proizvoda WT1 gena u genitalnom naboni.oslikava u multiplim anomalijama kostano-zglobnog sistema.. I kod muskaraca' postoji DAX1 gen. ekspresija. zbog ·e ubrzane atrezije (propadanja) folikula.of.·blokr·~ .Humana genetika. Kod ·~ena je za diferencijaciju ovarijuma potreban samQjedan X h~<. To je SFt (steroidogenicfactor 1) gen koji kod_ira·transkripcioni faktor SF1 i deluje u Lajdigovim celijama . Na osnovu ispitivanja osoba koje imaju·reverziju pola doslo se do otkrica. Postoje tri varijante reverznog pola. 35. Kod muskaraca koji imaju genotip 46. U toku embrionalnog razvica i muski i zenski pal u jednom.

.. ·"..~~~\:·· . . ~ i .:.-..46. . infantll1zam (amenoreja.~--. ---. :..nadoblastoma !11 Slika 103 . ' . . . . .. ": .. ... _'.FENOTIP: z.GONADE! ovarljumi =)DISGENEZA ..en:ski __=.Kllnefelteru.uTAC~ GENA ZAc::::__l! RECEPTOR ZA TESTOSTERON (Xq) 1 1 ! . • HROMOZOMSKA KONSTITUCIJA: • GONADE: ov:uijuml • POLNJ ODVODI: 'XX. ..!. niiJ n•st.mozo.Y ~. . -... . •g~nska muatclja (210H.. ..:. . P450 cito~rom) .. ...46._nema telesne odllke Tumerfl . sterilne) ~ autozom (akroc:entrlk.nepravilan crossing over u mejozl oca . .-. XO muskarci Slika 104. : ~ XX muskarci -~ 1:2D..I l I I LUC~NJE M~~KIH POLNI_ HORMONA H lz uve6arie KORE NADBUBREZNE ZLEZDE .DDII XYZENE . XX i 45. ' : I HIPERPL)tZIJA (adreno~genitalnl sinilromJ: -~-~.. ~ .L'. . .POLNI ODVODI: zenskl • FENOTIP: ienskf...avlsl od autozoma '-.. : ': .Adrenogenitalni sindrom . .GONADE: testis! (plodnost ?) .' Sli~a 105 -Sindrom ~estikularne feminizacije .. .· 2n OSS ~ dupllkac:ija s¥9 ~ delecija xo muskarcl S~Y . VAZNO: 0zbog ~. FENOTiP: muikl..._~.i\l· ~ ZENSKI PSEUDO HERMAFRODITIZAM KONGENITALNA .. .18.1izcivan i l . delecija ill tatkasta mutacija S:P. .ADRENALNA .. _·: :~~~ ­ .• \ ~. . 5) • reclpro~na tran~lokacija ~-') '-.FENOTIP: t. . . ~R.------___ j i . . .:..~.. ' . ··&~.. .. Y X hr. _. : Slika 106 . . XY i:ene MUSKI PSEUDO HERMAFRODITIZAM TESTIKULARNA FEMINIZACIJA -46 0 XY • GONADE: testisi • POLNI ODVODI: odsutni . sterilnost . ./~t. GONADE: testlal 1 bez spermatogeneze . -I ' i i~nski · • FENOTJP: maskuli....ameno_reja..nema Barovo telo · ...

~I~. • •· . ali su mu spoljasnji polni ergani nediferencirani (slika 105)0 Kod muskaraca pseudohermafrodita. . koji nastaje 1. pa time i blokade njegeve . pri cemu se i SRY lokus translocirao Heterologa Robertsonova translokacija je najcesci razlog nastanka XO muskaraca. . takode dolazi do razvitka ambivalentnih {neodredjenih) genitalija (slika·106)o Jeda~ od -primera zenskog pseudohermafroditizma je adrenogenitalni sindromo On nastaje usled debalansa hormona kortizola. · . Pravi hermafroditizam ·nastaje us led genskih inutacija na ·sxs genu (X hro~ozom). a i menstrualni ciklus kod vecine pravih hermafrodita. dok su ostale odlike slicne odlikama zastupljenim kod Klinefelterovog sindromaoZa razliku od njih 45. • . specificnih· oblika pseudoherafroditizma kod muskaraca je sindrom testikularne feminizacije. maze javiti cri ciu _ chat sindromo Takode je utvrdeno da ovaj tip reverzije moze nastati usled mozaicizma.. a razlicitog su polaoNije ni retka pojava da pravi hermafroditi imaju mozaicon~ .: .X0/46. a pal muski. koji dovodi do pojacane sinteze prekursora androgena.· · ·: Ova glavna tipa promena koje vode nastanku tuinora na genskom .: .~o~~t. pri cemu je fenotip jako raznoliko Javlja se kript~rhizam -·{nespustanje·· te·stisa ·~u -"shotcirri] . postoji i ovarifalrio Hestikularno . : . sto je u nekoliko slucajeva i dokazanoo Kod 46. na hiperprodukcijuo Do sad a je nadeno vise od 100 27 . postoji mozaicizam 45.)()'.a. porerileeaj se oznacava kao cista gonadalna disgenezao Ova pojava je uzrokovana delecijom dela Yp. a mozese javitii Tarnerov sindromo Uoce11a je:i perzistencija (edriavanje) Milerovih kanala.karakteristika. to je procentualno cesci turner. Ovakve iene se prepoznaju po izuzetnoj zenstvenosti ·i nedostatku aksilarne dlakavostio U slucaju zenskog ·pseudohermafreditizma. u kome su prisutne i XY celije. ! . Ovaj sindrom nastaje zbog nemogucn6sti vezivanja testosterona za receptore.kaskadu poremeeaja koji konacne vode ka tumoru)o Protoonkogeni mogu da budu aktivirani ili izazvani. . koji su predodredeni da budu dizigotrii blizanci. nezavisnih uzroka.q%_. XO muskarci su opi~anL u samo desetak slucajeva (slika 103)0 Javlja se usled reciprocrie translokacije izmedju Y hromozoma i nekog autozoma. uloge u formiranju normalnih primarnih . Androgeni deluju tako sto dovode do poremecaja razvica spoljasnjih ·polnih organa i formiranja ambivalentnih genitalijao Kada govorimo. XO muskaraca zavisi od lokalizacije translokacije.re. pa je fenotip zenski.~~6. Testisi nisu spusteni u skrotum i ostaju u abdorpenu.... znatno cesca pojava je da su ova dva tkiva pomesana .G?.m?}u .' 11tpospadija O •(disioeiran otvor uretre). polnih .jedan za drugimo Sto je starija jedinka. i obr_~z~ju o~~to~stiso Pravi hermafroditi se u okq_J.i~v. .Qgajaju ok. ciji fenotipski pol nije uskladen sa genetickim polom. pa se recimo us led tra~slokacije na 5p.i~uciju 46. Protoonkogeni i mehanjzm.i nji~9ye _ akt_ivacij~ . Smatra se da svi tumori peticu od jedne maligno transformirane celije (hipoteza inonoklonskog porekla tumora)o Maligni tum·ori najcesce se pojavljuju kasno u zivotu : jedinke. postoje testisi u kojima se ne vrsi spermatogeneza. . XX muskaraca (slika 103)0 Ked ovih muskaraca. ·sto sugerise da su uzrokovani serijom .0 Razvoj tumera.muski genotip (slika ·104)0 S obziom da se zenski fenotip javlja usled poremecaja ali diferencijacije testisa kod muskaraca.1sled spajanja dva zigota ili embrona. tako·da unutrasnji polni odvodi:postoje.<?.karc~J<. stoji pod · genskom ·kontrolom: protoohkogena '(gena koji aklivacijom izazivaju turner ili preteinske produkte koji izazivaju . koji se debijaju u krajnjoj liniji. . spofjasnje genitalije su ambivalentne (nedefinisane). koja obuhvata SRY lokus. koja uslovljava nastanak tkiva specificnog -za suprotan pol.XY. .prisul'!'? spermatozoide i oocite uovotestisuo Takode postoji i uterus. . pejednostavljeno ·receno. pane dolazi do pravilnog razvijanja muskog fenotipao 37. XY iena postoji izrazen zenski fenotip (zenski spoljasnji polni organi i odriani Milerovi kanali). koji se desavaju simultano ili._ pravpm: hermafroditizmu.o]U. pa ovi muskarci imaji muske i zenske polne odvodeo Jedan od.. .nivou su: akumulacija genskih mutacija i razvoj genetske nestabilnosti. a na drugoj ovarijalno tkivooMedutim.tko. Pseudohermafroditizam i pravi hermafroditizam · Pseudohermafroditizam je pojava da je geneticki pal (gonozomna konstitucija) i fenotipski pol (primarne i sekundarne polne karakteristike) u neskladuo Postoje muski i zenski pseudohermafroditizamo Muskarac koji je pseudohermafrodit poseduje Y hromozom u genotipu.. onda se to odnosi na pojavu da kod o individue.koji indukuje pojacano lucenje ACTH (adenokortiketropnog hormona hipofize).tkivo.__ _ . 38. Drugi nacin nastanka· pravog -hermafroditfzma je' polni ·himerizam. zbog nedovoljnog lucenja glikoproteinskog hormona (anti Milerov faktor) keji vrsi regresiju Milerovih kanala. pri cemu ce se na jednoj strani tela nalaziti testikularno. dok·ne postoje spoljasnji. dok je takode moguc slucaj translokacije dela Y hromozoma 0na neki neakrocentricni hromozomo Fenotip i fertilitet 45.Repetitorijum hromozomao Ova pojava zabelezena je u 80% slucajeva 46.Human a genetika . bez obzira na pol. .~o-mus.

.o . ..:'=:/.~ Slika 110 .Neviralna aktivaeija protoonkogena ·:.) / oo§. >:· !.l'o#Y...-B: serin . NEVIRALNA AKTIV ACIJ A PROTOONKOGENA . tt!E:~~~= ._:-. .I: faktori rosta .•• II: recepfcri :o faktorc rcste sa' tirozin~kinaznom ID-Al: tiro2in-klna2e asoc..FJ~tm !l&nom . point· mutacija tu mor Slika 108 .t <J Ji'h l -="'' r~ tro viru.. raf mos mil _ _.j 0 •• Ph' qJ-1 .· .-.. _·... 1romkriptuo ~ • n.iranc sa membra nom oktivnoSC. IV: GTP-vezujuci proteini .\11 " ' "' · 11 integracija viralnog genoma u DNK damaiina himericni gen A. :-~~."!: R.~ 09 . sis(PDGF) fms e-rb·B : kit .Nastanak Filadelfija 'hromozoma .· myc fos .~ ce ...~::oo9 . Slika ... .treonin niAZ : citopla:zmatske protein kina:ze tircxin-kinazc -v ab/ . .sa (be: onkog&n.u m ...JK Rcvcr71'1111 . ·~·~?}~. . ~~- jun myb Slika 107... ' ~~. .A.Qist~bucija proizvoda protoonkogena u celiji . . normclna Ce. ..: •."" ·_-:.Viralna aktivacija protoonkogena .lij a -~~-+ amplifikacija ' .

point-niutacija. ' .. -pri cemu ~e 'njego~o . · tako ·sto ce vrsiti stimulaciju celije na proliferaciju.. · . · za koji se vezuje faktor rasta. :take f kod ·-amplifikacije dolazi do ·kvantitativnog ..vaJi. itd. erb-B (receptor za koji se vezuje EFG). .koja menja glici11 . Da bi signalni faktor rasta uspostavio kaskadu koja obezbeduje stimulaciju celijske proliferacije neophodni su receptori za faktore rasta. PDGF (trombocitni faktor rasta)... mybr 'jun i fos (slika 107).f~sija pracelia 'kvantitativriim·_ef~ktom (pojac~nom transkripcijom).~k. · ·. mnogih hemijskih modifikacija ciljnog proteina..:" · . met. • ·_ · · •· . :: ·~~ · .receptore za faktore rasta su fms (receptor za koji se vezuje M-CSG). translokacije 9q34:22q11 nastaje Ph' ·(Philadelphia) 'l1romozom· (slika ··110) . Receptori se sastoje od tri regiona: ekstracelulamog. Segmenti genoma koji nose protoonkogerie se amplifikuju· (u. Da bi -neki Ra~-proteif1 bio .:_.·. .procese:reprodukcije i diferenclia~ije·. _· ·"· · · transformise protoonkogen u onkogen. sto znaCi da enzim tirozin•kinaza vr5i fosforilaciju tirozinskih grupa proteina i na taj nacin ih aktivira.-. lnteresantno je da su protoonkogeni uglavnom_ sing/e (sekvence) geni.protobnkogena . fes.._:' "fl_ _ prenosio do jedra neophodni su produkti protoonkogena koji -kodiraju . Protoonkogeni in:taju razlicite uloge.SP. 28 . Oa bi se signal. sto znaci da mutacija samo jednog alela moze da vodi ka aktivaciji maligniteta.aberacije) .koji . aktivna forma. zone genskih . Skoro svi receptori iz ove grupe imaju tirozin-kinaznu aktivnost. Neviralna aktivacija obuhvata point-mutaciju. fuzionise se sa sekvenc~m bcr-gena i nastaje bcr!abl himericni . U tom slucaju protoonkogen prelazi u onkogen (tumorski gen)i razvijase tuinorsko tkivo. Ukoliko se · protoonkogen aktivira.nivou·:molekula DNK modulisu ekspresiju ·grupe gena '" . Protoonkogeni koji su najpodloiniji mutacijama su.. segment koji nosi protoonkogen insertuje u· neku ·transknpcijski hiperaktivnu zomi (kakve su npr. Nasuprot njima stoje tumor-supresorski geni ciji produkti sprecavaju povecanu proliferaciju celija.· ·· . . je pojava da pri odredenim struktumim hromotoniskim aberacijama (najcesce translokacije) moze da usledi razvoj . celijskog sign ala. 'neu.ni · efekat (struktume hromozomske. Navedeni faktori izazivaju proliferaciju -~ svih celija ukljucujuci i maligno trimsformisane eelije. ret. . .· · : · ·~ .promotorsklm:~sekvehcama :-protoonkogena usled mutacije ili delecije.: neophodno . Kod neuroblastoma uoeena je amplifikacija' mycN protoonkogena.zbog ~pro. Takvi proteini su kodirani od strane Ras-familije ·protoonkogena ·(N"Ras.da se translocirani .protoonkogena koji kodira faktor rasta je sis protoonkogen koji je odgovoran za kodiranje beta-lanca PDGF.:-. Najpoznatiji faktori rasta su M-CSF (faktor stimulacije kolonija 'makrofaga).itd.·..proteine sa -GTP-aznorn aktivnoscu. U ovom slucaju translocirani protoonkogen moze da prede u bliski odnos sa nekim drugim genom i da nagradi himericni gen. tlnozavaju) i dovode dopovecanja kolicine . Prema vrsti proteinskog proizvoda koji kodiraju podeljenisu na vise grupa (slika 107). Blokadom nekih od faktora rasta moie da se bitno umanji razvoj tumorske bolesti (npr. Medutim uoeena " .. Ukoliko dode do _ .: Cesto se navodi primer. . Najpoznatiji protoonkogeni koli kodiraju . transmembranskog i intracelularhog regiona koji vrsi uvodenje biohemijskog signala u celiju (slika 107). . · Najpoznatiji · protoonkogeni· koji · kodir~ju ·jedame· recepfore ·su myc.Repetitorijum protoonkogena. dolazi . kit rostali. Jedan od najpoznatijih . koji se nalaze na celijskoj membrani. _ .dejstvo modulise _·nastavlja·kaskadni proces ·u. Pojacana ekspresija ·se -desava.: tumorskog tkiva. Kako kod. .prihvataju. Protoonkogen se maze aktivirati neviralnim i viralnim{virusnim) putem (slike · 08 i 109) . .· . · Protoonkogeni koji deluju kao· faktori rast~ stvaraju sign ale koji ce . · · . .signal J:neposredno ·na·. .·. EGF (epidermalni faktor rasta).je · da · bude vezan · za GTP ·· · · (guanozintrifosfat-energetski molekul).njegova .do·: kvalitativnog·J _kvantitativnog mimjanja· produkta... lokusa za imunoglobuline i T-Celijske receptore) i' da time bude u preteranoj meri eksprimiran.·.·koja dokazuje prethodnu tvrdnju.. konstitutivne aktivacije ili hiperaktivacije gena ili nemogucnost da se ekspresija gena ugasi u pravo vreme.__ : · ·•-_ . Ova.delovati. a ukoliko su aktivirani uzrokuju: promenu proteinskog produkta usled mutacije gena..· · ·. · · ' -_ .~ ~ i _~ .::. da je u celijama ·_t~~ora_ mokraCne beSik~ dokazana ·point-m-utacij~ na_14 ~-. . lnaktivacija ovih gena omogucava aktivaciju protoonkogena.:_ '::.. protoonkogena.u =. Na poloiaju 9q43.Ras protoonkogeni. (slika·1 . · . koji ~ada se translocira na 22q11.07)?:' . . efekta.· ·· odgovomih za. · r produkata ovih gena..-. dalje · . amplifikaciju i _· 1 pozicici. :yes. .mene ·na. I najzad aktivacija gena mutatora izaziva tumorogenezu. K-Ras i H-Has) i imaju ulogu u prenosenju -. IGF 11 (insulinu slican faktor rasta) . :. nalazi se ab/-protoonkogen. Specifican primer se nayodi u slucaju p21 Ras proteina koji je aktivan samo kada je vezan za GTP. Najbolji primer nastanka himericnog gena je vezan za nastahak hron1cne ·mijeloidne leukemije. -. Ovi specificni enzimi sada vr5e fosforilaciju odredene aminokiseline ciljnog protcina'preko hidrolize-ATP-a: Na taj naCin:dolazi do .Ukoliko se desi mutacija na sekvenci . Najpoznatiji protoonkogeni koji kodiraju nereb~ptoine protein kina!e·· su src... kOdO~t(J~~S~protoon~·ogena ·_. Da bi se sad asign·al koji je uveden u celiju preneo dalje do svog ciljnog mesta neophodni su p~~dukti pr9t()onkogena koji kodiraju nereceptome protein-kinaze.pojava se objasnjava mogucnoscu . kolorektalnog karcinoma). usled pozicionog efekta protoonkogena. · .. cijom-hidrolizom se obezbeduje. Poslednji u lancu prenosenja signala ·. i pravc· ciljnog mesta.·hemijski:' aktivan. .Humana genetika .-_: .'ab/. rezult~t je pojacana:.· . u · :· : · . su jedami receptori. _ ogu da budu transmembranski proteini ili M transkripcioni faktori..

~~~~~~~~: 7~~2i~~~~~~~ff:~~4k~£¥h9tl~:t _ >....·· p53~_]. ~<~:~~ :~.. ' ~ ' ·'' '!'t' ~·" ~-l . . · ... .... ..' . RNK vin~si Retrovin~si HTLVI adultna T -C:odijska leuk£mija HIV-J Kaposi sarkom . .. -. -:. Familit~lmlenonurtous polyposis -. . j •• ··......: ... .H_~MANIM MALIGNITETIMA.·· '.3 Slika 113.• ~ ·. \\'T-1 · ·. .. · ... : .. :. A I' C. . .. .. .. -... Epsr~in-&rr virus ..J) Slika 111 . ' ~ i Wilms' Jumor : .. .. . . ..'• .. . ·....:.:... . · ... '!'!. -~ ·.. . .. ..- .- ~)£~~· : · ~ .. ._· :! ./ __.:~- .... ·t ()l.! .. . ..ITT? LIMFOM . - . •. .... ' ~ mutir:cu1i -I • • ~ pr-eiivljavcnje C:elije sa oitecenim genomom ?J:. BURY.Onkovirusi TU MOR SUPRESORSKI GENI . ._ " !' ''.... Herpesvirusi ........... ·..·yi~0:~¥~~-~~~~~~i·~-~-..Nastanak Barkitovog limfoma Slika 112..U!~a p53 gena u onkogenezi . -----· • '-. ·~......_.. .! . .. Papovavirusi Papilloma· virus H"pcdnaviru:i kar-dnom ce~ksa utenJsa hepatocdularni karcinom Bul"kitt-ov limfom nazofaringealni kal"dnom Hepatitis-8 virw .:. . . : . · ' -~ ·:: "'· . -- . . . · -· •.... .._..~ Najznacajniji tumof-supresor5ki geni kod eoveka. I..-.. -·: . · .• .~::_ .:c:. •...~-:\: ~· ...•._ - :~-::... • Slika 114 .. ' .. ·.··· ·. . ::.......·: ~ .

dok su osobe koje naslede ·· · germinativnu:mutacijirovog gena potpuno fenotipski normc. Najpoznatiji tumor-supresorski geni su: Rb1. kao i ostecenja koja se na DNK molekulama desavaju upravo na onim regionima koja su odgovorna za regulaciju celijskog ciklusa.viralni put aktivacije ·protoonkogena. kvantitativno i kvalitativno · (:elijsku proliferaciju. U preko 50. deregulaciju mehanizama koji regulisu i kontrolisu sintezu proteina i njihovih enzima. . Odredene vrste virus a sposobne su da aktiviraju protoonkogen. modulirajuci ekspresiju drugih gena . nego sto je to ovde istaknuto..genom u genom domacina dovodeci do povecane ekspresije. · nakupljanjem mutacija) u genima ili delovima DNK (naslednog materijala) :koji regulisu . tj. koji ima ulogu u kontroli celijskog ciklusa.tim. Kancer se i danas smatra sistemskom bolescu sto znaci 29 . Kancer je cesci u starijoj populaciji. i mutacije koje {·do:. Retroviridae (HIV.. tumora) se objasnjava · propadanjem (mutacijama. . DeHujedako sto njegov ·produkt .organima. onkogeneza (stvaranje . npr. · mutacija koji se procenjuje da je neophodan za izazivanje maligne transformacije je oko 8. Mutacije tumor-supresorskih gena su recesivnog karaktera. Na genetskom nivou . APG1 BRCA 1. n. dok ce himericni proizvod imati masu 210 kD i bice karakteristican po povecanoj tirozin-kinaznoj aktivnosti.stojrnaju . retinoblastom. Pored neviralnog postoji i. s. 40 .sistern .deluje kao··transkripcioni faktor. se u toku duzeg vremena u jednoj celiji akumulira (nagomila) veci.na povrsini celije ili je takav da ga celije imunog sistema ne prepoznaju ili se promene.Humana genetika . BRCA 2 itd.· uslovljava mora da bude germinativna (gametna): Kod nenasledne forme retinoblastom je unilateralan Oedno oko). autoreplikaciju i replikaciju naslednog materijala. Jsto -tako mogu da . . Maligne ili neoplasticne celije su . Najpoznatiji onkovirusi su iz porodica Hepadnaviridae (Hepatitis-B). na taj nacin sto ugraduju svoj .javlja bilateralno (na oba aka} i mutacija koja ga . p53. Gen p53 se . WT-1.aktivira· inhibiciju celijskog ciklusa (uz pomoc produkta gena WAF1) na kontrolnom punktu . pa ih aka poticu od virusa oznacavamo sa prefiksom v. . · (slika 114). i kodira fosfoprotein ~oji . hepatitis-C) itd (slika 112). zatq slo.njega dovode su ·postzigotne ::-Lobavezno somatske. Prvi otkriveni i najbolje prouceni tumor-supresorski gen je Rb1.Repetitorijum gen. k~je.% svih karcinoma utvrdene su ·ml!tacije gena p53. . Tumor-supresorski geni BRCA 1 i BRCA2 imaju znacajnu ulogu u razvoju porodicnog raka dojke. metabolizam. na kontrolnom punktu G1/S. ali se generalno smatra da je etiologija kompleksna i obuhvata fizioloske. Njegov lokus je na dugom kraku hromozoma e 13 (13q14). mutacijom inaktivirati da bi prestali da vrse svoju normalnu funkciju. Receptorski .znatno vecu verovatnocu da podlegnu malignoj transformaciji. lnace mnogi viralni onkogeni imaju svoje pandame u protoongokenima eukariota.. te ·dobijaju CSposobnost da naseljavaju i razvijaju se u drugim tkivima i.nalazi na kratkom kraku hromozoma 17 (17p). p16. . pracen multiplim malignitetima: Ukoliko je retinoblastom nasledan. 39. Ovaj defekt (germinativne mutacije p53) se naziya Li-Fraumeni sindrom. kritican broj mutacija..trans(ormisane celije organi4ma. G1/S: . u zavisnosti od celije i drugih mutagenih faktora. Tumor-supresorski geni .menjaju svoju morfologiju (dediferentuju se). pa ga celije imunog sistema ne prepoznaju kao strano tkivo ili antigen. Znacajna je slicnost datih · protoonkogena · i njhova uloga u stvaranju tu mora mnogo veca. dok je gen WT-1 povezan sa razvojem Vilmsovog tumora bubrega koji se obicno javlja kod osoba mlade zivotne dobi. Normalni produkt ab/-protoonkogena ima masu 145 kD·. g. Ukoliko se ovaj gen inaktivise razvija se karcinom nerv"nog tkiva reline. EvoluCija maligne transformacije . su oni geni ciji produkti vrse supresiju celijske proliferacije i onemogucavaju da dode do hiperproliferacije (preteranog umnozavanja) i razvitka tumora (slika 113) ~. Patogeneza nastaje usled ugradivanja myc-protoonkogena u transkripcijski hiperaktivnu sredimi u kojoj se iialaze lokusi za H (teske) i L (lake) lance imunoglobulina. onda . geneticke i faktore spoljasnje sredine. v-s rei c-src.dovedu do mutacija protoonkogena i ·njegove transformacije u onkogen (kvalitativni efekat).:~lne.se tumor:. Razni su uzroci koji dovode do maligne transformacije celija. Tumor-supresorski geni. Takode jos jedan primer indukovane maligne transformacije usled strukturnih hromozomskih aberacija predstavlja nastanak reciprocne translokacije 8:14.NF-2. Broj .a aka poticu jz ·animalnog sveta sac-. Papovaviridae (Papilloma · virusi). kvantitativnog efekta. NF-1. Ova translokacija zabelezena je kod preko 80% bolesnika sa Barkitovim (Burkitt) limfomom (ostalih 20% ima 8:22 ili 2:8) (slika 111 ). sto znaci da se oba aiel a moraju. pri tome ·. Produkt ovog gena je nuklearni fosfoprotein. Myc-protoonkogen sad a prelazi u onkogen zato sto ·je povecana njegova ekspresija u 8-limfocitima i zato sto dolazi do kvantitativnog efekta (sinteze produkta gena) strukturne hromozomske aberacije.

.... . ..ih ·. . .. _.. . ·. HOOC ·...._·..r: · < •• ~-- t ~~~~ smrt inficirane cefije . !: . .'. . Slika 111 . ~~~~f/-·..~...kod coveka ._ .. I ·r I gubitak non alttracijt -~~::~f~:~~ Slika 115 . .: .h-1r- Slika 116. ·- patogen . . Sq gubitak 12(1 aktivacija ISq gubitak 17p APC I K-r DCC: .. RAZVOJ KOLOREKTALNOG KARCINOMA . antigen-vezujuce mesto .. COOH ... .. ' .Plan grade arititela .. . .Tipovi imunog odgovora .. . celljski odgovor T celija :r: . _ _ ·-ii. -~~- liOOC laki lanae· ieski la-nae_. .• ·...·. . . .. ' ~ t~=~.· ~.:. ...-:···· '\.Evolucija maligne transformacija na modelu kolorektalnog karcinoma "' :::~ :~:. -~ ··.: ..

· . Aktivirana· plazma celija sada zapocinje stvaranje antitela. a za celijski T-limfociti ·{slika: 116). celije. kako se to danas zove metastatske bolesti. proteinskih molekula koje spadaju u klasu . 8. : .avanje. T i 8 limfociti dobili su naziv prema organima iz kojih poticu. pa cak ukoliko dode i do daljih mutacija odredenih gena.mnogo faktora da bi ·se malign a celija razvila. · ·· . T limfociti iz timusa a 8 limfociti iz.efektome. ·• ·: · _· :. · 'J 30 • • • I . . Antitelo se sastoji od dva laka i dva teska lanca koji zajedno formlraju antigen-vezuju6e mesto. celijama). Ako nakon toga dode do smanjenja intenziteta metilacije DNK. T limfociti mogu.·makrofagi. napreduje u adenom klase 11 (intermedijarni adenom). · · . T limfocitidirektno reaguju sa antigenom koji su im prethodno prezentovani (prikazani) od strane prezentujucih celija.:infidrane · celije i sprecavaju da se infekcija prosiri na veci deo organizma..:. da aktiviraju -direktno. BJimfocitLu . Ako potom dode do delecije oba alela DCC tumor-supresorskog gena (hromozom 18). T~citotoksicni limfoeiti) koje su zaduzene za imuni odgovor preko signalnih molekula (citokini).ulogu. unutarcelijski signal. razvija se adenom klase Ill (kasni adenom). opada imuni sistem i stvaraju se uslovi za razvoj metastatske bolesti. Nakon aktivacije (kontakta sa antigenom) oba tipa celija . a T limfociti u T-helper i!i T-citotoksicne limfocite. Najbolji primer evolucije maligne transformacije je razvoj kolorektalnog karcinoma (slika 115). nego da u njegovoj etiologiji mora da se poklopi .se '.makrofage. Svaka ·s celija ima oko 10s antigenih determinanti (receptora). Postoje dva tipa imunog odgovora.·celije su: dendriticne celije. nakon susreta sa antigenom i zapocinju stvaranje antitela.· : T limfociti se dele ·u ·T-helper-celije ·i T-citotoksicne ·celije-: :T~helpei ·vrse . .tako sto razaraju . adenom klase I.prezentuje drugim celijama imunog sistema (T. koji predstavlja specificni mehanizam preko koga se organizam brani od antigena (mikroorganizmi. makrofagi i 8 limfociti. imunoglobulina.vezujuca mesta na vrhovima molekula (slika 117).dugotrajne cirkulacije malignih celija kroz organizam i pokusaja istih da negde zapocnu umnoi.T i 8 Jimfociti transformisu se ~ . · aktiviraju6i u momentu vezivanja antigena za receptor. sto za posledicu ima povecan rast epitela debelog creva (hiperproliferatiyni epitelijum). · • .oSlane. Na ovaj nacin se formira kolorektalni karcinom. cak i do 2000 molekula u sekundi.T-citotoksicne ::celije deluju . Premaligne celije nekada postoje i po deset godina ~ok se konacno ne oforme kao maligne. Raznolikost varijabi. region. polisaharidi.. Drugim recima strani agens (antigen). Svaki receptor je vezan transmembranskim proteinima 'za citoplazmatske strukture.sr:Zi.)._.Human a genetika. 41. humoralni tj. Nasuprot antigenu.: 8 limfociti se transformisu u plazma limfocite (plazmocite). . Da bi maligni proces otpoceo najcesce se prvo desi mutacija (ili delecija) na hromozomu 5 i inaktivise APC tumor-supresorski gen. s tim sto dendriticne celije imaju samo ovu .. ·obraden i zatim . demdriticne celije koi. Teski lanci imaju 100 AMK za varijabilni deo i oko 300 AMK za konstantni. dolazi .e imunim odgovorom. ·o . Za oba su odgovorni limfociti i to za humoralni tzv. Oba tipa lanaca imaju varijabilne sekvence na N~terminalnim krajevima i konstantne sekvence na C-termina!nim krajevima.. odgovor antitelima i celijski. stoji novostvoreno antitelo koje moze da ima ·. plazmcicite. gde Prezentujuce. nazivaju sekundarni limfoidni organi.razlicite strukture. takode. · · • Antigen moze da bude svaki strani molekul ili ageils. gastrointestinalnog trakta itd. odnosno.e. Ovi organi se nazivaju i primarni limfoidni organi. slezina. do pojave metastaziranja (sirenja kancerogenog tkiva po celom organizmu). makromolekula i patogenih mikroorganizama.lnih regiona oba tipa lanaca odredena je sa 3 mala hipervarijabilna regiona u svakcim lanct. . nakon ulaska :u·tela bude preuzet od ·prezentujuCih celija. Genska osnova imunog odgovora Jedna od najvaznijih spobosnosti organizma je da se brani od iiwazije stranih cestica. makromolekuli itd. dok se limfni i cvorovi. Da bi doslo do maligne alteracije neophodno je da se dogode delecije oba alelap53 tumor-supresorskog gena.i!iJetalne jetre. Najjednostavnije antitelo podseca svojom strukturom na slovo Y I ima dva identicna · antig·en. Laki lanae ima varijabini region duzirie oko 110AMK i 110 za konstantan region .Repetitorijum da ne same ima posledice po ceo organizam.·veliki molekuli.aktivaciju· ostalih' celijskih populacija (8-limfociti. Tek po dobijanju odredenih signala i teske intoksikacije organizma usled tumora. Metastatska bolest je posledica . Vezivanje ·antigena omogu6uje antigen--vezujuce mesto {TCR) antigenskog receptora ili antitela i naziva se antigena determinanta. da bi ocuvao normalnu :tunkciju koja mu obeibecu]e ph:iziv1javanje> To se postii.k.limfociti. Ukoliko nakon toga dode do mutacije Ras gena (hromozom 12). razvija se benigni turner (adenom klase 1). koje vrse fagocitozu antigen a. skoro svi·proteini. kompleksovani molekuli itd. poslat na povrsinu celijske ' membrane.i: . krupne imune 6elije .

. • -~ . .' ~ r:· . ~l -·(~ PROLIFERACIJA I DIVERZIFIKACIJA PROGENITORSKIH CELIJA .. @·© memorijske .-~~~ Slika 118 ...s. ..-· . ~ ' I .::... celije . ·:::.. 0.~ ~ prvi kontakt sa antigenom · I I naivna : celija .. '~1 :·:: . •.7 ~. / . ~~ Yr) ~.-...r='· '#.S-' 1 ANTIGEN SE VEZUJEZA SPECIFICNU B CELIJU efektorske 8 celije jednog klona PROLIFERACIJA I DIFERENCIJACIJA ·~ ::.-~ . antigen .:_ .~~~: c~ ·_:~~"-. •.'·"' r. • 0 Slika 119._:.!lo~~~-~~t~::. ~ .: - drugi kontakt sa· antigenom · efektorske celije ~~.. B c':elije ...Klonalna selekcija B-limfocita :.._.. .. r~tifKY ~- <ID _@D·· ©©.'~·::._ ~--~ l ®@ memorijske celije. ·. razl1c1te.·""·~·-.:61 neaktivirane · . ~~i?: __:. ~_:Zn\> C{<.·'·. ~."":" antitela ...·~~·4t~: -~_.Reakcija posle pivog i drugog kontakta sa antigenom. . ?~Z~~-~-~~-.. \.."""". :~ .•-. ...' --~- o--. ·.·'i~: . ._tiJ:· .

_ permut'!cijoin :segm~nata · nukleotida (uz pomoc .rreakdjti::::-:Nak·om<pcver.hrlruge~:: irriune!~r~akcije . ·. . lgD i lgM se nalaze na ..ece samci·.J :{juncfionf geria {ima . ·He·· strano . . lgG arititela su glavna klasa _ imunoglobulina.ili . .)±::s::" . ali. lgA imunoglobulini se nalaze u sekretima egzokrinih zlezda kao st_o su s· zne. •. nespecificniju ulogu u imunom odgovoru organizma:: '.sretnu .~DJ ili -.celije-:. ·. .~~ve_ka.da pamte susrersa antig€mom·. pri cemu .· : . : ._ :\~:. ._ -.njega :btce :mnogo :bumJJa tbrzamego kada:. ---.~.~4 .zavisno~ti.-::_: .llroj":~ena .--. Proliferacija izabranog limfocita se desava usekundamom limfoidnom organu. · ·6::rb:J. najcesce onom koji je najblize mestu infekcije ili kontakta sa antigenom. . :.' '. ~· .):_.varijabil_ :Janac :. koja omogucava da . .koji ·. S obzirom da su imunoglobulini po hemijskoj prirodi p~ote_in_i) njitiova :sinteza . tj.. .y segmtimtima i J segmentima.:.. _ · ~-..izazvace:i-sekundarnu~: imunti..Ukoliko postop._ . kojisire kr.::koji J<odirajti'polipeptidnu :sekvencu koja · ' · povezuje V. "·¥' ·Rekombinacija zapocinje skracivanjem.kodiraju V . .prepoznatljivim:.. · Ogromnu · raznovrsnost varijabilnih·· region a · .a preziv.teskb~H}i~'iai1t:i-i~~. . .. ... .. jedinka maze _da odg~vori -na.~-· · za membrane mastocita i ·bazofila indukujuci .\i:22.. ·.moglobulina su:detemlinisani od ·strane _sopstve~e-:gene_t5~e_grupe. . se memo~jske celije n. pri cemu ce se dobiti klonovi (umnoZice·se isti tip limfocita u velikom broju da bi mogao da unisti antigen).antigen. Kada ant1gen po drug1 put ude ·u Jedan orgamzam..\'~. .ogu stvara~itokqm ce!o_g ~iv?ta je~!~~e.1 ~... ·Znaci .norri··i:traju ~ceo zivot~. memorijske C:elije . . _gena ·koji kodir~ ju.~"i}~::~·apoptozcim·nakonmbavljenog--posla:(imune-:qdbrane':organizma).: : ....~ ":·-' ·.. tela kao i onih koji dolaze ii spoljasnje sredine.cjtokina koji sustil!skfpaje. Drugim recima postoje limfociti koji mogu . sto je istaknuto. .memorijske celije. dok se razvija _u timusu· dolazi u kontakt sa svim mogucim potencijalnim antigenima svog sopstvenog. .kodifiiju:-C·.__ ____ ____________ __ ..· · . Tu nauci da raspoznaje svoje od stranog.·J..reakCIJa ·na . velika raznovrsnost. kao.u .::tzv:~primamprrrimunom.· eelije'B.~HiT. ·.:·.·: ::.{ima .bio ·kodiran. . pljuvaene i zlezde u intestinalnog i respiratomog trakta. Po nekim shvatanjima meinorijske :Celije~~e..~'~:1~il~ki~Xl} :ij"f. . i imaju mnogo .. ..Ze "·:ve1iki . __ .l na 'prezeiitujC(cOj terrtstra·ni ·'arifigen...·. ·. ·. .-:~-: . Na_~on tog~ lgG nasi.....:spajanje .~e:_odr:eagoyatf. . :'": :. od :ekspresije ·specificne -·:gru-peS9e~~:~:{?r.-prvaiazanastaje·~ad~.. Ova pojava je oznacena kao klonalne selekcije (slika ·118)._ .(qonsfanO:region. .limfociti:.-. i C· domen ·imunoglobulina.cpa:Seilrug~~_ij~:. neophodno je sirenje ki'Vnih sudova.i:f.· obezbeduje VDJ rekombinacija. · ·suda u infiamatomo mesto.. . .~.antigened(ao.da bi leukociti~dijapedezom lakse dospeli iz lumena krvnog . uz pomoc .desava. .s'usreta-sa:antigenom:·Zatim stupaju na scemi B.. To sirenje omogucavaju.~·~ ·~·:~. Jimfocita (sarazlicitim receptorimana :povl"Sinicelije).:ahtigenom•·(slika ...u_pe rfa!TliHia %'}. · .iJTiunoglo bu linfjer-najveca:Jarililij~·igena' ~~d:.Jmi. sposobnost odgovora na antigen.}. · · . Jfl.' --· _ __._ · • ~ ·· · . D segmentima.signale (alarm) :daje uorganizam stig\o..~:. Svaki limfocit prepoznaje samo jedan specifican antigen.gion -~lakih·.reakcijom . .Re-petitorijum · ·Kod sisara postoji 5 klasa antitela: lgA.·..J1:maca kodiranje DNK sekvencom koja nastaje spaj'!rijem dva tipa.2. ·': . nazvani. Kada T limfocit dode u kontakt sa svojim prepoznaje..·' · · ·· · Za razliku od 8 1Tlimfocita kojivrlci specificno· prepoznaju"antigen fjed~n··antigen-jedan limfocit koji ga prepoznaje) · postoje i imune celije koje nespecificn'o reaguju"na. .19)~ · :ZivoLovih-. .· vazodilatatore (histamin).mirujui-sve ·dok ne ·doau·:U: ·kontakt . .:. -.:_J..tl-pe :.··Kad prepozna.oni oslobadaju .medijatore citokine jfl. : limfocita:ga prepoznaju:·..svaki :! e. . koja za sebe vezuje antigen i stvara kompleks antigen-antitelo.membranama B-limfocita i oinogucavaju njegovo sazrevanje.. a svaki region teskih lanaca kodiran je sekvencom koja nastaje spajanjem tri tipa·gen~kih segmenata: V..{poqn~-:Laki :la_nci 'mogu·hiti A~laki . Hu~ana genetika. _ .telo:~ Ova·reakcija:se.da bi .~::.ce ·. biti.se:podelina·Jri.nazivaj. lgE.s·a.~.da .. -.1emelji istvaranje:vakeina.mogu dugo . . Karakteristika imunoglobulina je.._ J.. ga kao takvog i ne pocinje · prolite·racij<fcelifa·:'Meoutim.. . · Organizam· uspeva da odgovori na'...vne sudove. ..200) Ymnogo manji hrOj gena toji '. ...la~ca.-. ..: ·.-.-:sve. Ova vrsta imunog odgovora naziva·s·e sekundamiimuni odgovot:Na njemuse. . · · · . _ _.~..·..:· ·.~:~~-:\::. p~akticno svaki antigen koji postoji (1 012 varijanti) i ako pre toga nikad nije stupila ukonta~t s njim.lgE ahtitela koja se vezuju . · ' H: ~· · .aktivirani i selektivno :umnoi:eni.. Takvr:limfociti. Prviodgovorde stvar. ·..· . · .__ .je.egrtJe~_t.antigen do_ membrane fagocitirajucih leukocita i . lgG i lgM.. njihovu ·degranulaciju. sto predstavlja preimuni repertoar antitela. rekombinacija.·/_ neophodno:.· D (ima ih-27) 1-J 'Uunctipn) :s.~to st/aemdriticne ceiije i makrofazi..ane:.. ._g'~:~:2.faze~.· .nakon:syegamekoliko'sati:-od.._.tri :tip a. lgD..~«":.: ·~}. ..udje ·u~teliju.U sustini :imuni odgovor mogao~bi :da . : ..:.. .-zapocinje ··inten~vnu· proiiferadju..·proliferis. izuzetno dugotrajan.se.celijaje : ._:_ • .··''· -. . .~·-i.je genetski determinisana. <· : 31 .umreti :. indukuje destrukciju antigena. Geni za imuiioglobuli_ne.ae11a'~oo~·sadr.Ukoliko:'antigen po drugi put ude u organizam·.:::~~.imunoglobulina ...h :s). Svaki T limfocit za vreme sazrevanja. '. · _ · -· Somatska rekombinacija koja spaja Vi J segmente_ lakih larya_ca i V. ·_· .p : ~egmente teskih lanaca nazivase V (D) J ""r .. •.Danas ·je"poznato~tla ·: !i~. mlecne.K~Iaki.1 .:.. .:. :• · prvi put.ce .. · rii ': ··genskih segmenata:· V (variable).samo..oni s·limfociti koji mogu specificno da se vei:u za · antigen. ._.anje. ·· (va_ rijabilni) region '(ima ih ·oko . : .~t:_'.ili .genskih segmeriata:. 42. Familija .infekcija.kbjf.~.tako ~veljki : broj antigena zahvaljujuci i tome sto stvara ogroman ·broj razlicitih ._stvore·j~d. : imunoglobulina~tokusi ovih ·gena · •sc'~raspor~q~ni ·~na~~vise : ~roJl]cizoma:":. ~-·..-~--~'.ih' 5kVarijab11ni :· · deo polipeptidnog lanca je kodiran .

J. .· · .KOMBINOVANJE TESKIH I LAKIH LANACA ' · '---:---~"---._ _ _ _ . ..:.... ...~!:._.. · · . -------··----·--·.. ·. ···' ···...· :' ·. :· : ~··: ···-{--...CiJE Slika 120 .TA . .~~~~~~-r~t:e koja naseljava odredjeno staniste.Putevi diverzifikacije antitela Slika 121. .. -. . _·. ..... ... ·.. .· ---~ SOM~ TSt-:E HiPERMUT. .. . . : : .----------... ··.. : ' -~_:} ' . Jedinke se ukrstaju i daju p1odno p_ot~mstvo • . ..••. MHC klasa I _..· ... -...-·.. ... •• . . .. : · .. ..-..) MHC ldasa 11 . CETIRI OSNOVNA MEHANIZMA DIVERZIFIKACIJE ANTlTELA... . .J ' HLA kompleks ----:-..... ·~ -----... .·:.. -'~· .:.. - .· · .. .. ~~-· :._.~---.:. ...·· -------- SLUC::AJNE DE)-ECIJE IINSERCIJE NUKLEOTIDA NA SPOJEVIMA GENSKIJ:l'l .. i . _ _ _ _ _ _ _ _-·=-.fpop~lapij~. T {' '·· : ~: i . ... . }~1r~· ... i ... "": s1ii<·~ 123 ~ SvojstV..ioi~ . SEGMENA..· - . .o. .-~~_... '._ .. --·--··-. · .. ... --·-· . - -. . .··. . •· . •:... -.:: PoPtn~~i~~~ -s~~p~ jr-~in~~ ...HLA fokus t- ·.. .. -~------:: ' .. ------"'-T-·~ .----.____ ..::_:::.... :_~-~~\~~ .~~ .-. .TOR NO POVEZIVANJE GENSKIH SEGME~A . L· ~--~ ·... .--· . .-. . ...· '· . . .: : . ---· ·· .. .-·. ...-~-~-~. :~~ .. ._ _ _ _ __. .- . ..' . :----·--· -·---.· •· L .: ~ -·' . .... _______ .. ~·~....... I .- KOMBINA...J .. . ::: .-------...

Unutar populacije svi genski lokusi za ovo monogensko svojstvo ce imati dominantni ili recesivni alel~pA+qa~100%. cine.. Njegova duZina iznosi 3. Geni HLA lokusa stoje u kodominantnom odnosu i. ukupno sest Uocenoje da svaki B-limfocit transkribuje dve grupe od sest. pri cemu su p i q oznake za ucestalost pojedinih alela.. HLA genski lokus se nalazi na polozaju 6p21-23. Prilikom sazrevanja 8-limfocita zapaia se promena klasa·. a ked coveka on se naziva HLA (human !eukocyte antigen) lokus. ali cesto usled nepravilne reorganizacije maze doci do stvaranja nefuhkcionalnog imunoglobulina. Posebna porodica gena.i ocevih i majcinib grupa. · ·· ·· · 44.HLA-C . kada se rusi prethodno navedeno pravilo..Klasu . amitura od po tri grupe. genLfll..imunoglobulina koje · se sintetisu.proteini koji. (spermatozoidi. · HLA lokus Funkcija imunog odgovora usmerena je prema eliminisanju strane cestice (antigena).·heterodimeri (sastoje se .Repetitorijum rekombinaza koje kodiraju rag geni). MHC . a jedna za teske. · · 43. Antjgeni koji pripadaju klasi 11 se nalaze samo na membranama celija . vec varira: Homozigoti AA nastaju oplodenjem jajne celije A sa spermatozoidom ' 32 . · . monociti. uzajamne interakcije sa biotickim i.rlacije podrazumeva ·se ucestalost genskih ale la i njihovih kombinacija u odredenom trenutku vremena.. Uvek ce se prvo sintetisati lgM i lgD. Antigeni:klase . · ·.dok se npr:.nalaze na plazma membrani svake celije. ukoliko o se posmatra frekvencija alela za neko monogensko svojstvo koje se. koje zive na odredenom prostoru (a real). Taj genski lokus naziva se MHC' (major hystocompatibility complex) lokus ili glavni sistem tkivne podudarnosti. HLA-B. npr.. Geneticka struktura popuiatijE( · ·· · Populacija predstavlja skup jedinki iste vrste. · Klasa ILantigena se sastoji. Svaka popuiaeija poseduje fond gena koji podrazumeva skup · gena svih jedinki koje cine populaciju. Dve grupe su za.od produkata gena HLA-DP. dve humane populacije · potrebno 'je izvrsiti uporedivanje frekvencije genskih aiel a na velik_m sh. l.progresivan rast afiniteta antitela prema antigenu. kontrolisu sintezu.: Sv~ka populacija ima odredene karaktenstike kao sto su: polimorfnost. Gedna od najvecih) obezbec)uje sintezu proizvoda koji omogucavaju razlikovanje antigen a i normalnih celija. ··. :: :c. onda ta svojstva .SU transmembranski ' ·· . sadrii 6 genskih grupa. ·. itd. Poste se ]edinke slobodno ukrstaju odnos ho'mozigota i heterozigota ne stoji u mehdelskom odnosu 1:2:1. . kicmenjaka. Ova pojava uzrokuje ranu smrt B-limfocita u kostanoj sr:Zi. Da bi se utvrdile slicnosti i razlike izmedju npr. i obuhvata 128 gena i 96 pseudogena (slika 121 ). u suprotnom mogu nastati odredene bolesti imunskog sistema (Hodzkinova bolest. pa se zato B-limfociti oznacavaju kao· mMospecificni.lokus je. abiotickii.5 kbp i predstavlja najpolimorfniji genski lokus kicmenjaka. T-helper limfocit preusmerava sintezu na lgA. nakon prvog kontakta sa njim (slika 120).Jance . Pod pojmom geneticka ·struktura ·popi. lgG i lgE (sinteza nak'?n kontakta sa antigenom~sekundarna klasa antitela).!\:.ekstracelularni matnks i ·· · ' · . birajuci g izmedu lambdaJkapa .··• · Postoje dve ·klase· antigena': HLA. Myastenia gravis. slobodno se ukrstaju i daju plodno potomstvo (slika 123).~ sistema.·11· sudakode transmembranski proteini sa ekstracelularnim domenom i · sastoje se od alfa i beta polipeptidnog lanca.A-A. _(t i ~ 11) . Pod terminom sazrevanje afiniteta se podrazumeva .ce·.malaze'na·:" rnembranama•.. Ova sposobnost razlikovanja sopstvenih celija od antigena naziv~ :S~ imunokompetencija. neprekidno kretanje. pa se u razlicitim populacijama pored istih javljaju i specificni aleli HLA lokusa. • '. pa je vazno da se napravi razlika izmedju antigena i celija sopstvenog organizma. makrofagi.nalaze\ma. koji se pruzaju u. ··.·: klaseerr~sse·~.Human a genetika . sto znaci da svaki B-limfocit. koje reaguju sa antigeriom (slika 122). a . I .(lambda i kapa).Proteini klase. kako bi imuni sistem normal no funkcionisao.·. pri cemu od oba roditelja postoji .svih . potomstvo maze biti homozigot ili heterozigot (AA. .:Antig'e'riir. Svaki imunoglobulin koji ce proizvesti jedan B-limfocit imace isto antigen-vezujuce mesto. aa ili Aa}.aleli Aw43 i Bw42javljaju same u populacijama cmacke rase. prezentov~tiYT~Iimfocitima. .celija. javlja u dva oblika. coveka ~ .. koji. jer u toku sazrevanja ·ne uspevaju :da sintetisu regularan imunoglobulin..·spedficnim ·celijama ·. pa se ova pojava naziva alelsko iskljucivanje.' · . Sazrevi:mje ·afiniteta nastaje zbog kumulovanja point-mutacija u okviru kodirajucih sekvenci V regiona L i H lanaca. za)sebe·vezuju antigen · koji .lake.HEA~DGP i:i HLA-DRJ-. s obzironi·da je diploid ne gamiture. od :dva razlicifa polipeptidna lanca~alf(! i beta~2). Ova pojav'! se objasnjava time sto svaki B-limfocit stvara jedan V laki region i jedan V teski region. jer ga svi imaju.).n faktorima i geneticku strukturu koja je vremenski specificna .determinisu dominanti i recesivni aleli A i a. Primera radi.icajnom uzorku. Sve humane populacije ·sadrie A2 alel.· B-limfociti i epitelne celije).. transmembranski·. cime se postize reorganizacija kodirajuce sekvence. sposobnost osecanja ·PTC i neosecanja PTC kao gorke substance. tkivnih antigen a. Posto se gen·etski fond n_asleduje od roditelja.i njihovi produkti su · :se: . se . uopsten naziv kod svih.

::'i.Hardi-Vajnbergov zakon '·.. : ·:.~:r~. Slika 125.. . ... .I~ . ~..o. : ~ · VREDNOS:J:~-(:..... .~. .. · ·: .JEDINKE. . ~- . .· .'.. .. . ">'1 - . VJJABILITETH ~ .·-../ '... ~ . .. __ .... .·:-- : J. ·_ . .. ·-... . . .~ . ~ ..· I .ITET· I... "' . . .IMAJU PODJEDNAKU 'ADAPTIVNU~t:~·:-... ·· .. .<" • ' . ''... • .JEDNAiq=:ERTII... .·· ucestalost dominantnih homozigota ..! _- ... ...... : A a ucestalost heterozigota ucestalost recesivnih homozigota aa Slika 124. ·- ·-· ._. : . v ~ · ~: ...PopulaCija u ra~hotezi {idealn~ populacija) .q ..

Kada se izvrsi ?inteza svih nav~denih formula.povecati frekvencija homozigotnosti. Prirodna selekcija je put u toku koga se pomocu faktora eliminacije odredeni genotipovi odstranjuju iz populacije.1 00%. Svi ovi faktori deluju na skoro sve humane populacije i znatno menjaju geneticku strukturu populacije. · · · · 45. pa i svake druge vrste. lnbriding predstavlja ukrstanje dve jedinke suprotnog pola koje · su u bliskoin srodnickom· odnosu.la budu izvor :novih gena. Selekcija predstavlja povecanje ili smanjenje ucestalosti odredenog gena ili genotipa. Medutim posto postoji mogucnost da spermatozoid A oplodi jajnu celiju a.MfN. dobice se da je u populaciji odnos genotipova p2 + 2pq + q = 100% dobijen iz obrasca (p+q)b100% i ovaj obrazac se naziva Hardi-Vajnbergov zakon (slika 124).1 (100%). migracije. krave koje daju vise mleka. Ova pojavase objasnjava seobama Mongola koji su se ukr5tali sa lokalnim evropskim stanovnistvom i time vrsili introdukciju (uvodenje) ·8 krvne grupe :na _evropsko tie. Mutacije deluju na taj nacin sto evolutivno dovode do zamene jednih gena drugim. odnosno ·zbir frekvenca svih gena (alela) u homozigotima i heterozigotima iznosi p+q:. a smanjuje u svoju korist (medicina). Ukoliko se prate tri alela. selekcija. dovodeci do evolucije ljudske. a ad istocne ka zapadnoj Evropi se postepeno smanjuje do manje ad 10%. a faktori koji remete populaciju na nju ne deluju. zbog razlicite prednosti u oplodenju i prei:ivljavanju nosioca odredenog gena. Sto je veci stepen srodstva to je veca sans a. sve jedinke imaju ujednacen vijabilitet i fertilitet.ulacijama. M broj mutantnih fenotipova. . Migracija je f 'pojava kada jedna populacija menja i:ivotni area! i kombinuje geneticki:materijal sa drugom populacijom uzrokujuci protok gena. pa krajnja formula glasi p2+q2+r2+ 2pq+2pr+ 2qr-fOO%. Selekcija maze biti prirodna ili vestacka. kao npr. Najbolji primer efekta migracija na geneticku strukturu populacije je zastupljenost 8 krvne grupe u Aziji i Evropi.q:. Ukoliko se na nekom genu dogode mutacije koje uvek rezultuju promenom .2pq. sparivanje jedinki se odvija po principu slucajnosti (panmiksija). Ovakva populacija naziva se idealnom mendelskom populacijom i naravno ne postoji. ako zbir njenih alela odgovara 100% datih alela. Geneticki drift (geneticka slucajnost) je znatna promena postojece geneticke strukture populacije koja dovodi do remecenja njene ravnoteze. ili svinje sa vecim procentom masnog tkiva itd. Geneticka ravnoteza populacije i faktori koji je remete Geneticka ravnoteza u populaciji je idealizovan prikaz populacije koja n. Najveci broj lndijanaca Severne Anierike ima 0-krvnu grupu. Ako odredenf organiiam zaobide selekcioni pritisak onda se kaze da se on adaptirao. za A80-sistem krvnih grupa onda obrazac glasi (p+q+r)2:. . · lnbriding se u veterini koristi za dobijanje odreoenih rasa zivotinja i isticanja ·njihovih osobina: npr. i javlja se u svim ·stadijumima zivota. kada su deca rodena iz braka srodnika imala prednost. Faktori koji remete geneticku strukturu populacije su: mutacije. Populacija je u ravnotezi. ali s~ . • • : • ~ f ~ 33 . Vestacka selekcija (ili antropogena) je poseban vid ·selekcije koju covek vrsi. sto je znacajno za ekspresiju stetnih retkih gena. najbolje tiocava ._ : • . Pokazano je da je ucestalost 8 krvne grupe u Aziji 25%. koja pretpostavlja se. Adaptivna vrednost genotipova zapravo predstavlja sposobnost jedinki . Ukoliko adaptivnu vrednost predstavimo.Human a genetika . insekti. Efekat inbridinga je skoro uvek negativan. p2. dok je uocena jedna ·populacija lndija~aca koja ima A krvnu grupu u vecoj frekvenciji nego bilo koja druga humana populacija. onda se one nazivaju rekurentne mutacije i mogu znatno da uticu na frekvenciju alela u populaciji putem mutacionog pritiska.poP. zbog sve vece mocl narusavanja odnosa u prirodi.Repetitorijum A~p x p :. Ona se izrai:ava obrascem U:. geneticki drift i inbriding. Ukoliko dode do braka dva bliska srodnika {konsangviniteta).rekvencija hromozomske ili genomske mutacije. kao npr.da svoje gene prenesu na potomstvo i organizmi koji su favorizovani selekcijom (prirodnom ili vestackom) imaj0 veliku adaptivnu vrednost. lsto vazi i za recesivne aa hom'ozigote. naime nasledili su gene koji su predstavljali isticanje osobina njihovih roditelja. .gena u isti alelni oblik. vec se teoretski koristi kao model u populacionoj genetici. ali postoje· slucajevi. Kako migracife i ·mutacije. Geneticki drift se desava u svim populacijama. One mogu biti spontane i indu~ovane (izazvan·e nekim agensom) i uglavnom predstavljaju stetnu pojavu.u malim . usled delovanja genetickog drifta. Populacija koja je u ravnotezi je e dovoljno velika.da ce se eksprimirati stetni recesivni geni.postoji. Ucestalost mutacija u populaciji se odreduje preko broja mutanata (nosilaca I"((Utacija) u populaciji.. nije ni postojala na evropskom tlu. :w. Bitno je napomenuti da selekcija obezbeduje i eliminaciju stetnih dominantnih i stetnih recesivnih gena. Ova definicija vazi samo za populaciju u ravnotezi (slika 125). ali u· retkim slucajevima mogu <. ·· · . u genotipu potomstva ce se . ili spermatozoid a oplodi jajnu celiju A onda ·sledi~pq+fq:. koji ·nastaju oplodenjem jajne celije a i spermatozoida a~q x. q2. tako i selekcija utice na geneticku strukturu populacije. sa a selekcioni koeficijen( (selekcioni pritisak) koji predstavlja stepen smanjenja adaptivne vrednosti genotipa sa Sonda sledi da je W+S=1 (slika 126). a N broj ispitanih jedinki. gde je U. On povecava selekcioni pritisak na racun drugih organizama..osobina.

.

.

.s Slika 126. .. · · J ~~------------ = J ·..• . . : KADA SU PLODNOST I PREZIVLJAVANJE SVIH GENOTIPOVA U POPULACIJI JEDNAKI- .··.:D'CHC3JENT SELEgr.-: w = 1. I ~... ..Adaptivna vrednost genotipova i ~ -~.. · ~-~-~-_. • . ·· -. ·._·~--_i_____ · · .. ' ~ . :. . . I • ! ______A_·_D_A_F_T_i_V_N_"A ~_ __1 R_E_D_· _N_o_s_T_·_(_ .:CiJE S .vrednosti genotipa · .. .r ·• •.predstavlja stepen smanjenja adaptivne .· : : . KADA SU PLODNOST I PREZIVLJAVANJE GENOTIPOVA U POPULACIJI RAZLICITI~>.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful