Antipsihotici Doc. dr Zorica Bulat Akutna trovanja lekovima s analitikom, 2011.

Katedra za toksikologiju Akademik Danilo Soldatovic Antipsihotici Doc. dr Zorica Bulat Akutna trovanja lekovima s analitikom, 2011. Katedra za toksikologiju Akademik Danilo Soldatovic

Toksikolo ki znacaj 1954. hlorpromazin primenjen kod psihijatrijskih bolesnika samoubilacka, medicinska, slucajna pratioci svih vrsta suicida multimedikamentozna trovanja (zbog same terapije) mnogo akutnih trovanja, retko smrtni ishod povezanost sa iznenadnom smrcu deca!!!

Primena antipsihotika Psihoze ( izofrenija, manicno-depresivna psihoza), stanja agitacije, te ki oblici depresije (npr. sa iluzijama i/ili halucinacijama) antiemetici -prohlorperazin, prometazin, droperidol Psihoze i slicna oboljenja znacajan procenat od svih prepisanih lekova zdravstveni problem koji traje ceo ivot znacajna onesposobljenost za normalan ivot

Nenamerna/namerna trovanja Doziranje, ponovljeno uzimanje leka (bez osobe koja brine o njima), deca Halucinacije, poremecen odnos prema realnosti, poremecene misli (npr. iracionalni zakljucci), periodi izra ene depresije6 . vode u suicid ~ petina bolesnika poku a samoubistvo, ~ 50% u i uspe. Samoubistvo znacajan uzrok smrti izofrenih bolesnika

Suicidalna trovanja

Sama, kombinovana sa samopovredivanjem ili pratioci drugih nacina suicida ~ 25% samoubistava su posledica trovanja (Velika Britanija) Lekovi najce ci uzrocnici NSAIL i lekovi u terapiji psihijatrijskih oboljenja, antipsihotici, antidepresivi, antiepileptici, anksiolitici... Promene kroz vreme nekada CO, danas lekovi, pesticidi

Dugogodi nja terapija psihijatrijskih oboljenja, iznenadna smrt, lezije na srcu Letalni ishod kompletna analiza da ili ne?

Znacaj dobijenih podataka!

Podela antipsihotika antipsihotici -klasicni, tipicni, konvencionalni antipsihotici, veliki trankilizeri, neuroleptici (brojni ne eljeni efekti) antipsihotici druge generacije -novi, atipicni antipsihotici (imaju ne eljene efekte, ali ipak slabije izra ene i prihvatljivije za pacijente) prednosti/mane

Podela antipsihotika Prema hemijskoj strukturi alifaticni fenotiazini (hlorpromazin, promazin, levomepromazin) piperazinski fenotiazini (flufenazin, perazin) piperidinski fenotiazini (tioridazin, periciazin) tioksanteni (hlorprotiksen) derivati dibenzometerotepina (klozapin) butirofenoni (haloperidol) derivati difenil-butil-piperidina derivati dihidroindolona indola (moloindon) dibenzoksazepina (loksapin) benzamida (pimozid, sulpirid)

Podela antipsihotika Prema mehanizmu delovanja dopaminske antagoniste -klasicni antipsihotici: naj ecce inhibiraju D2 receptore dopaminsko-serotoninske antagoniste -antipsihotici novije generacije antagoniste dopaminskih i drugih receptora, histaminskih H1 i H2 receptora, alfa1 i alfa 2 adrenergickih, muskarinskih, serotoninskih... antipsihotici novije generacije

Antipsihotici registrovani u Srbiji

hlorpromazin flufenazin tioridazin haloperidol sulpirid

Largactil (Galenika) Metoten (Hemofarm), Moditen (Krka) Trixifen (Hemofarm), Melleril Haloperidol (Hemofarm)

Eglonyl (Alkaloid) Litijum karbonat (Srbolek)

litijum karbonat ziprazidon klozapin olanzapin kvetiapin

Zeldox (Pfizer) Clozapine (Remedica), Leponex (Novartis) Treana (Hemofarm), Zalasta (Krka) Seroquel (AstraZeneca)

risperidon Risperidon (Hemofarm), Rispolept (Janssen-Cilag), Rissar (Alkaloid), Torendo (Krka)

Toksicne doz e Hronicna terapija razvijena tolerancija prema sedaciji tolerancija vi ih doza Toksicna doza: te ko trovanje ozbiljna depresija CNS-a i hipotenzija Deca 0,2-1g Odrasli 3-5g

Toksikokinetika Veliki volumen distribucije (Vd = 10 30 L/kg) Dugacko poluvreme eliminacije (hlorpromazin = 18 30h) Eliminacija najznacajniji deo je metabolizam u jetri

Mehanizam dejstva Blokada svih dopaminskih receptora u mozgu Efekat na CNS: centralna sedacija i antiholinergicki efekti depresija CNS alfa-adrenergicka blokada -mioza (prevladava nad antiholinergickim efektom) ekstrapiramidalni sindrom vec pri terapeutskim konc. izazvan centralnom blokadom dopaminskih receptora sni avanje praga za konvulzije je nepoznatog porekla Periferne aktivnosti: blokada alfa-adrenergickih receptora antiholinergicki i antihistaminski efekti Efekat na KVS: antiholinergicki efekti: tahikardija alfa-adrenegricka blokada: ortostatska hipotenzija visoke doze fenotiazina: hinidinu slican efekat na miokard maligni neurolepticki sindrom

Klinicka slika trovanja antipsihoticima o Depresivni efekat na CNS (letargija, dizartrija i ataksija, sedacija), mioza, izrazit ekstrapiramidalni sindrom, poremecaj svesti o Depresija disanja o Tahikardija, hipotenzija, fibrilacije6 o 1-2h nakon ingestije

Litijum karbonat

Prvi put upotrebljen u medicini u XIX veku Od 5. decenije XX veka prepisuje se u psihijatriji za manicno-depresivne psihoze (bipolarne psihoze) Izra eno antimanicno dejstvo: smanjuje ucestalost i jacinu manicnih faza bolesti Mehanizam dejstva: litijumovi joni interferiraju sa intercelularnim Na+. Tokom depolarizacije membrane joni litijuma ulaze umesto jona natrijuma u celiju.

Litijum karbonat

Uzak terapijski indeks

visoka toksicnost

Preko 70% pacijenata ima neke simptome i znake toksicnosti Kombinovana upotreba sa drugim antipsihoticima, NSAIL, diureticima mo e da poveca toksicnost litijuma Toksikokinetika: resorbuje se veoma brzo, oko 90% doze, pik u krvi od 0,5h do 4h, ne vezuje se za proteine plazme, Vd=0,5-1,2 L/kg, ne podle e metabolizmu, elimini e se u jonskom stanju, poluvreme eliminacije varira od doze, stanja organizma, starosti6

Litijum karbonat

Akutno trovanje: dejstvo na GIT-metali (povracanje), srce (produ en QT interval pogre no navodi na infarkt miokarda), NS (depresija CNS, tremor, konvulzije) i bubrege (poremecaj u tubularnoj reapsorpciji, ukoncentrisavanje urina) Akutno/hronicno i hronicno trovanje: dejstvo na srce (miokarditis), NS (depresija CNS, tremor, konvulzije), bubrege (hronicni intersticijalni nefritis6) i neuromuskularni poremecaji (miopatija, periferna neuropatija) Lecenje trovane osobe: Gastricna lava a, laksativi, ispiranje celokupnog digestivnog trakta polietilen glikolom Hemodijaliza Aktivni ugalj ne ne vezuje jone litijuma

Olanzapin

Atipicni antipsihotik Zalasta, Zyprexa, Zydis, Symbyax (sa fluoksetinom) AAPCC oko 10 smrtnih slucajeva/godina Terapijska doza: 10-20 mg/dan Simptomi trovanja: depresija CNS, depresija disanja, tahikardija, srcane aritmije, hipertermija, ortostatska hipotenzija, mioza6 Uzrok smrti: ireverzibilna o tecenja mozga, prekid disanja Neophodna asistirana plucna ventilacija kod te ih slucajeva trovanja Terapijske koncentracije 20-50 Sg/L Toksicne koncentracije preko 100 Sg/L

Dijagnoza trovanja antipsihoticima Obicno samo fenotiazini ukljuceni u protokole skrining analize Bojene reakcije FPN reagens (paleta boja) Fenotiazini tablete vidljive na rendgenskom snimku u GIT-a Za terapiju trovanja kvantitativna analiza nije od presudnog znacaja

Terapija trovanja lava a eluca, aktivni ugalj, laksativi

korekcija hipotenzije: noradrenalin deluje samo na alfa-adrenergicne receptore (dopamin-ne, jer deluje i na alfa i na betaadrenergicne receptore) korekcija aritmije: lidokain ili fenitoin tretman antiholinergickog efekta privremeni pejsmejker fizostigmin!!

Antiepileptici Antiepileptici

Toksikolo ki znacaj Slucajna, samoubilacka, medicinska trovanja Veliki broj pacijenata na terapiji antiepilepticima Brojna patolo ka stanja Interakcije sa drugim lekovima (uglavnom induktori P450 sistema) Te ko doziranje, zahteva pracenje koncentracije u krvi

Primena antiepileptika

Terapija epilepsije i konvulzija razlicitog porekla epilepsija 0,5-1% populacije; antiepileptici kontroli u epilepticne napade kod ~ 70% pacijenata Razliciti neurolo ki bolovi Epileticni napadi posledica hiperekscitabilnosti neurona ekscitacija prevladava nad inhibicijom (od kratkotrajnog prekida pa nje do potpuno razvijenog napada sa sna nim konvulzijama i do nekoliko minuta)

Primena antiepileptika Tretman podrazumeva potenciranje inhibitornih puteva ili suprimiranje ekscitatornih procesa. Inhibitorni procesi cine membranski potencijal negativnijim, dovode do hiperpolarizacije (jonski ucinak: ulazak Cl-i izlazak K+; inhibitorni neurotransmiter je GABA) Ekscitatorni procesi umanjuju negativni pootencijal (tj. cine ga pozitivnijim), dovode do depolarizacije (jonski ucinak: ulazak Na+ i/ili Ca2+; eksicitatorni neurotransmiter je glutamat)

Antiepileptici fenobarbiton Phenobarbiton (Hemofarm) klonazepam Rivotril (Galenika) karbamazepin Galepsin (Galenika), Tegretol okskarbazepin Trileptal (Novartis) valproinska kiselina Eftil (Hemofarm) lamotrigin Lamotral (Galenika) levetiracetam Keppra (UCB Pharma) pregabalin Lyrica (Pfizer) gabapentin Gabalept (Pliva) topiramat Convol (Actavis)

Mehanizam dejstva antiepileptika Zavisi od hemijske strukture odredene grupe antiepileptika 1. pojacavanje delovanja GABA fenobarbiton, benzodiazepini, vigabatrin, tiagabin; 2. inhibicija funkcije Na+ kanala fenitoin, karbamazepin, valproat, lamotrigin 3. inhibicija funkcije Ca2+ kanala etosuksimid. 4. inhibicija oslobadanja glutamata ili blokiranje glutamatnih receptora

Dejstvo na GABA sistem Barbiturati povecavaju du inu otvorenosti Cl-kanala. Benzodiazepini povecavaju ucestalost otvaranja Cl-kanala. Tiagabin inhibira preuzimanje GABA iz sinapsi. Vigabatrin povecava nivo GABA inhibirajuci njen katabolizam posredstvom GABA-transaminaze. Gabapentin je lipofilni GABA analog, ali nije agonist (na nivou receptora) i nepoznat mu je mehanizam dejstva.

Fenobarbito n Veoma mnogo kori cen antiepileptik (zemlje u razvoju/nerazvijene zemlje) Jeftin Jedan od retkih barbiturata koji se odr ao na tr i tu Izdavanje na dupli recept Nezamenljiv u mnogim stanjima (neurolo ki poremecaji novorodencadi) Izraziti induktor P450 (model supstanca-eksperimentalni induktor ovih enzima)

Fenobarbiton Dugo delujuci barbiturat do 24h Dugo delujuci . manje toksicni: manje lipofilni, sporije se distribuiraju, manje se vezuju za proteine (20 %) i br e se ekskretuju preko bubrega (u nepromenjemom obliku: fenobarbiton 20-30 %). t1/2 > 40 h Preko 70% se metaboli e posredstvom P450 sistema u jetri (uglavnom putem oksidacije i konjugacije).

Mehanizam delovanja

vezuju se za specificna mesta na jonskim kanalima GABA A receptor-jonoforni kompleks, dr e ih otvorenim, cime omogucavaju ulazak Cli posledicnu hiperpolarizaciju membrane postsinaptickih neurona blokiraju glutamatne receptore u CNS (ekscitatorni neurotransmiter) i inhibiraju glutamatindukovanu depolarizaciju (potenciraju i produ uju delovanje GABA).

Mehanizam toksicnosti progresivna depresija CNS (posledica depresije polisinaptickih sinapsi) efekat na pluca efekat na kardiovaskularni sistem Mehanizam toksicnosti progresivna depresija CNS (posledica depresije polisinaptickih sinapsi) efekat na pluca efekat na kardiovaskularni sistem

Kinicka slika trovanja

Simptomi se javljaju brzo nakon ingestije (15 do 30 min), a potpuna klinicka slika se razvija tokom 2 do 4 sata. Prvo se javljaju neurolo ki simpotmi: ataksija, poremecaj govora, nistagmus i konfuznost, a zatim poremecaj svesti (od somnolencije do duboke kome) Depresija centra za disanje zavr ava apnejom. sporo i povr no disanje koje se

Posledice centralne depresije na kardiovaskularni sistem su slab i ubrzan puls, hipotenzija, cijanoza i na kraju ok. Depresija disanja uzrok brze smrti.

Pneumonija, cirkulatorni kolaps, zastoj bubre ne funkcije, edem mozga i pluca uzroci odlo enog letalnog ishoda

Lek/Otrov

terapijska doza (hipnoticka) za fenobarbiton 100-320 mg (Srbija tablete 100 mg, ampule 220 mg) toksicna doza = 3-5-10 hipnotickih doza za fenobarbiton > 8 mg/kg ~ 560mg letalna doza: fenobarbiton: 6-10 g kod osoba koje nisu zavisnici

Tretman trovane osobe Ne postoji specifican antidot Alkalinizacija urina sa natrijum bikarbonatom je veoma efikasan tretman jer se urinarna eliminacija povecava i do 10 puta hemodijaliza samo kod najte ih slucajeva

Analitika Test trake!!! Odredivanje fenobarbitona u krvi: pracenje efikasnosti hronicne terapije (antiepileptik, antikonvulziv) potvrda trovanja barbituratima, odluka o forsiranoj diurezi, kontrola efikasnosti terapije trovanja nivo u krvi nije pouzdan podatak za pretpostavku o te ini i ishodu trovanja fenobarbitonom (npr. razvijena tolerancija)

Koncentracije u biolo kom materijalu terapijske koncentracije 2-30 mg/L toksicne koncentracije -krv fenobarbiton > 30 mg/ L >60-80 mg/L koma; >150-200 mg/L izrazita hipotenzija le ni materijal (fenobarbiton) jetra 24-1450 g/g mozak 0-833 g/g...

Karbamazepin

primena pocela 1974. u Americi upotreba: antiepileptik, parcijalni napadi, pojedini primarno GTK napadi, trigeminusna neuralgija, bipolarna psihoza, herpesne neuralgije, fantomski bolovi antiepileptik iz grupe karboksamida (dibenzazepina) iminostilbenske strukture strukturno slican TCA

Farmako(toksiko)kinetika

spora apsorbcija nakon per os unosa -Cmax 6 24h 75 -80% se vezuje za albumine u cerebro-spinalnoj tecnosti se nalazi doze prisutne u plazmi aktivni metabolit karbamazepin-10,11-epoksid (3050 % doze), posredstvom citohrom P450 sistema t kod hronicne terapije 8-17h (zdrave osobe 2065h)

Mehanizam dejstva blokira Na+ kanale tako to produ ava fazu inaktivacije Na+ kanala i smanjuje ulazak Na+ u celiju. antiepileptici efekat -smanjuje oslobadanje glutamata i stabili e neuronske membrane (smanjuje sinapticko irenje ekscitatornih impulsa) antimanicni efekat -smanjuje delovanje dopamina i noradrenalina

Mehanizam toksicnosti depresija CNS antiholinergicki efekti poremecaj ravnote e na nivou vestibularnog aparata i malog mozga slicnost sa TCA (imipraminom): konvulzije promene u srcanoj provodljivosti

Simptomi akutnog trovanja Pocetak klinickih znakova trovanja mo e biti blag. CNS: midrijaza, divergentni strabizam, nistagmus, laki poremecaji svesti (somnolencija, vrtoglavica), ozbiljna respiratorna depresija i koma KVS: bradikardija, hipotenzija, aritmija i AV blokovi RS: poremecaj disanja, apnea Toksicne doze: oko 20g -moguc letalni ishod

Terapija trovanja ispiranje eluca (i posle 12 h ima smisla zbog spore apsorpcije) uz primenu aktivnog uglja i laksativa korekcija depresije disanja (retko): respiratorna reanimacija korekcija hipotenzije: nadoknada tecnosti i vazopresorni amini (dopamin) korekcija antiholinergickog efekta: fizostigmin (??? hemoperfuzija kod najte ih slucajeva

Prikaz slucaja

Pacijent je bio na terapiji karbamazepinom 400 mg, 3 puta dnevno i levetiracetamom (antiepileptik) 500 mg, 2 puta dnevno. Zbog tegoba sa varenjem preporucen mu je simetikon (Gasvan , Espumisan) koji nema zapa ene interakcije sa karbamazepinom. Pacijent je stigao u bolnicu u lo em op tem stanju, ali pri svesti suicid, primenu psihoaktivnih supstanci... Razvilo se te ko trovanje karbamazepinom. Potvredeno laboratorijskim nalazima: KBZ u serumu 8 sati nakon poslednje doze 34,2 g/ml, 17,6 g/ml posle 24h i 11,4 g/ml posle 36h. Sa prestankom upotrebe simetikona, standardnim dozama KBZ dobijene su terapijske koncentracije u krvi. Mehanizam ove interakcije nije obja njen interakcija na nivou resorpcije. negirao

Zakljucak: ako se uzmu zajedno simetikon i karbamazepin mo e doci do trovanja karbamazepinom. terapijske koncentracije-plazma 4-12 mg/L toksicne koncentracije-plazma bla a trovanja > 10 mg/L, te a > 40 mg/L

Valproinska kiselina

Monokarboksilna kiselina (2propilvalericna kiselina) Po hemijskom sastavu razlicita od svih antiepileptika Kod mnogih vrsta epilepsije, za parcijalne i generalizovane napade, kao drugi antiepileptik kod te kih oblika status epilepticus U terapiji bipolarnih psihoza (manicne faze), retko za terapiju depresije U terapiji migrene i hronicnih glavobolja nepoznatog porekla Mehanizam dejstva Povecava nivo GABA i produ ava oporavak inaktiviranih natrijumovih kanala Op ti depresor CNS-a Remeti metabolizam amino kiselina i masnih kiselina (izaziva deficit karnitina) i posledicno ciklus mokracne kiseline Hepatotoksicnost, edem mozga, depresija kostne sr i Teratogenost (spina bifida itd)

Benzodiazepini Benzodiazepini

Antipsihotici + antiepileptici

Brojna patolo ka stanja . uporedo davanje ove dve grupe lekova Visoka prevalenca psihijatrijskih oboljenja medu obolelima od epilepsije Antiepileptice se koriste u terapiji psihijatrijskih oboljenja u kombinaciji sa drugim antipsihoticima Potreba za primenom antiepileptika kod psihijatrijskih bolesnika i za druge indikacije (npr. neurolo ki bolovi) Antiepileptici mogu da uzrokuju pojavu psihijatrijskih bolesti, a antipsihotici konvulzije . promeniti terapiju, ALI TO NIJE UVEK MOGUCE6 Kombinacija koja mo e da smanji efikasnost terapije ili dovede do razvoja toksicnosti Cilj . izbeci tetne efekte ili ih tretirati brzo i efikasno

Prikaz slucaja

Trovanje litijumom usled akutne bubre ne insuficijencije do koje je dovela primena karbamazepina 33 godine, belac, manicno-depresivna psihoza Hospitalizovan sa tipicnim znacima trovanja litijumom Osamnaest meseci lecen litijumom, a tri nedelje pre prijema ukljucen karbamazepin 600 mg zbog pogor anja stanja osnovne bolesti Poznato je da Li i karbamazepin dovode do neurotoksicnosti Nova interakcija toksicne koncentracije litijuma odredene u krvi rezultat akutne renalne insuficijencije Pa ljivo uvodenje karbamazepina kod pacijenata na terapiji litijumom moguca indirektna interakcija